Thérapies ciblées

Pharmacologie des
anticancéreux
Vendredi 3 Octobre 2014
Dr. Fabien DESPAS
[email protected]
Pharmacologie
Médicale
Toulouse
1
• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2
1. Physiologie
• Division cellulaire (Larousse) :
– « Processus au cours duquel une cellule mère
se divise pour donner naissance à deux
cellules filles »
– Cycle cellulaire :
•
•
•
•
c
Phase G1 : Préparation synthèse ADN
Phase S : Duplication ADN
Phase G2 : Préparation mitose
Phase M : Mitose
• Phase G0 : cellule quiescente
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2. Physiopathologie
• Cancérisation (Larousse) :
– « Ensemble de cellules indifférenciées qui, échappant au
contrôle de l'organisme, se multiplient indéfiniment,
envahissent les tissus voisins en les détruisant »
• Objectif de la chimiothérapie anticancéreuse
– Inhibition croissance tumorale
• Interaction synthèse protéique : effet cytotoxique
(accélération apoptose)
• Blocage division cellulaire : effet antimitotique
(inhibition division cellulaire)
– Diminution nombres de cellules tumorales
(combinaison effets cytotoxiques et
antimitotiques)
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• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2. On m’a parlé de chimiothérapie ???...
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3. Pharmacologie
• Chimiothérapie anticancéreuse
– Classification
• Médicaments anticancéreux (cytotoxiques et thérapies ciblées)
• Hormones et antihormones (cytostatiques)
• Immunomodulateurs
• Traitements associées
–
–
–
–
Antiémétique, corticoïdes
Chimioprotecteurs
Facteurs de croissance hématopoietique
Anti-infectieux
– Administration par cure
• Cytotoxiques : absence de spécificité
- Action sur cellules normales et cancéreuses
• Combinaison des principes actifs entre eux :
- Lymphome B diffus à Grandes Cellules : R-CHOP 21
- Rituximab, Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicine,
Oncovin® (vincristine), Prednisone
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• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2. On m’a parlé de chimiothérapie ???...
3. Le médecin m’a dit que l’on débutera pas des cytotoxiques, j’ai noté les noms des
médicaments, la Dacarbazine (deticene®)
A vos IPhones !!!!
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• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2. On m’a parlé de chimiothérapie ???...
3. Le médecin m’a dit que l’on débutera pas des cytotoxiques, j’ai noté les noms des
médicaments, la Dacarbazine (deticene®)
• Dacarbazine : Antinéoplasique cytostatique, analogue structural de l'amino-5
imidazole-4 carboxamide. Arès N-déméthylation au niveau hépatique, elle
donne naissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agent
alkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC (amino-5 imidazole-4
carboxamide).
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II. Médicaments utilisés dans chimiothérapie anticancéreuse
1. ACTION CENTREE SUR L’ADN
A. Action en amont
1. Antimétabolites (5-FU)
B. Interaction directe ADN
2. Alkylants et apparentés
(cyclophosphamide)
3. Agents Intercalants (dauxorubicine)
4. Inhibiteur de la réplication (irinotecan)
5. Agents scindants
C. Action pendant la mitose
6. Poison du fuseau/antimitotique
Vincristine, paclitaxel
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2. Alkylants et apparentés
a. Mécanisme d’action
• Mécanisme d’action :
– Formation de liaisons covalentes avec l’ADN (groupement électrophile)
– Libération de radicaux libres  cassures des brins d’ADN
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2. Alkylants et apparentés
b. Alkylants bifonctionnels
• Moutardes azotées
o cyclophosphamide (CPM)
Endoxan®
1960
• Métabolisation hépatique en hydroxy-CPM , 2de métabolisation en
acroléine métabolite inactif éliminé rénale mais toxique pour urothélium
o ifosfamide
o Melphalan
Holoxan®
Alkéran®
1975
1966
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Attaque port de Bari 2 décembre 1943
• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2. On m’a parlé de chimiothérapie et de thérapie ciblée ???...
3. Le médecin m’a dit que l’on débutera pas des cytotoxiques, j’ai noté les noms des
médicaments, la Dacarbazine (deticene®)
• Si métastase cérébrale, indication de Fotemustine (Muphoran®)
• POURQUOI ?
- C’est aussi un alkylant………
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5. Barrière hémato-encéphalique
•
Barrière anatomique filtrant le passage des
substances contenus dans le secteur vasculaire vers
le liquide extracellulaire de la substance grise
•
Principalement assurée par des cellules de la
névroglie, notamment les astrocytes, par des
expansions entourant les différents vaisseaux
sanguins.
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2. Alkylants et apparentés
b. Alkylants bifonctionnels
• Moutardes azotées :
o cyclophosphamide (CPM)
Endoxan®
1960
• Métabolisation hépatique en hydroxy-CPM , 2de métabolisation en
acroléine métabolite inactif éliminé rénale mais toxique pour urothélium
o ifosfamide
o Melphalan
Holoxan®
Alkéran®
1975
1966
• Nitroso-urées
– Liposolubles  passent la BHE  ttt tumeurs cérébrales
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• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose des questions
1. Qu’est-ce que la division cellulaire et le cancer ?
2. On m’a parlé de chimiothérapie et de thérapie ciblée ???...
3. Le médecin m’a dit que l’on débutera pas des cytotoxiques, j’ai noté les noms des
médicaments, la Dacarbazine (deticene®)
• Après les 6 mois de traitement, le bilan d’extension met en évidence la
persistance de métastase, le médecin propose une thérapie ciblée : le
Vemurafenib (Zelboraf®)
– Quel est la différence entre une chimiothérapie et une thérapie ciblée ?
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Classes Pharmacologiques des anticancéreux
• Cytotoxiques
- Action sur cellules normales et cancéreuses
- Médicaments « anciens »
• Thérapies ciblées
– Action « ciblée » sur protéine ou voie
métabolique +/- spécifique de la pathologie
tumorale
– Médicaments « récents »
• Profils d’effets indésirables mal connus et se
révélant lors des essais cliniques ou Phase IV
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II. Médicaments utilisés dans chimiothérapie anticancéreuse
2. ACTION NON CENTREE SUR L’ADN
D. Inhibiteur du protéasome
7. Les inhibiteurs du protéasome
E. Modificateurs réponse
immunitaire
8. Les cytokines
9. Les immunomodulateurs
F. Hormonothérapies
10. Anti-oestrogènes
11. Anti-androgènes
G. Inhibiteurs tyrosine
kinase
12. Inhibiteurs tyrosine kinase
H. Anticorps monoclonaux
13. –mab
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12. Inhibiteurs des tyrosines kinases
• Mécanisme d’action
- Antagoniste des récepteurs transmembranaires ou protéines intracellulaires
à activité tyrosine kinase
• Suffixe : -tinib
– Imatinib (Glivec®) : Leucémie Myéloïde Chronique
– …
• Vemurafenib (Zelboraf®)
– inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF.
– Des mutations dans le gène BRAF impliquant la substitution de la
valine par un autre acide aminé en position 600 induisent une
activation constitutive des protéines BRAF, capable d'entraîner la
prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance
normalement requis pour la prolifération.
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II. Rappels de génétique
2. SNP : Single Nucleotide Polymorphism
• Variations (ou polymorphismes) d’une seule
paire de base du génome entre individus d’une
même espèce
• Représentent 90% de l’ensemble des variations
génétiques humaines
• Variation d’un individu à l’autre de 3 à 8 millions
de bases sur un total de 3 milliards
• SNP sur : promoteur, TATAbox, intron, exon… Becquemont L. MT 2005;11(6)
• Augmentation ou diminution expression
• Production protéine plus/moins active ou
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inactive…
II. Rappels de génétique
2. SNP : Single Nucleotide Polymorphism
C
G
Valine
•
Différents types de mutation par substitution :
– Mutation faux-sens (possibilité modification séquence protéique)
– Mutation non-sens (apparition codon stop : protéine tronquée)
– Mutation silencieuses : mutation synonyme (redondance du code génétique),
mutation sur séquence non codante ou intronique
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Vemurafenib
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• Mme G. 65 ans, adepte de l’exposition solaire, constate le
24/08/2014, une tache de couleur et de forme irrégulière
localisée à la face postérieure du bras gauche.
– Le 15/09/2014, le dermatologue effectue un prélèvement
pour analyse histologique
– Le 19/09/2014, le diagnostic de mélanome malin, le bilan
d’extension montre la présence de nombreuses métastases
– Des soins infirmiers ont été prescrits pour retirer les fils de
suture de l’exérèse
• Mme G, vous pose de nouvelles questions
1.
Lors des cures de chimiothérapies cytotoxiques, j’ai perdu mes cheveux, j’ai vomi,
j’ai eu une infections pulmonaire. Le médecin m’a dit qu’avec ce Vemurafenib, je
n’aurai aucun effets indésirables car c’est une thérapie ciblée
Est-ce vrai ?
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1. Médicaments cytotoxiques
•
•
•
•
Index thérapeutique étroit
Gradation OMS de la toxicité (http://www.oncoprof.net)
Profils d’effets indésirables parfois mortels !!!
Action non spécifique sur cellules cancéreuses
– Atteintes des cellules à prolifération rapide dont :
• Moelle osseuse
• Epithélium intestinal
• Follicule pileux
• Gonades
• …
• Profil d’effets indésirables communs et spécifiques
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2. Effets indésirables médicaments ciblés
• Apparition nouveaux profils d’effets indésirables
–
–
–
–
Réaction de lyse cellulaire+++ (-mab)
Réactions de sensibilité « imprévues »
« spécificité » à interpréter avec prudence
Selon cible :
• Insuffisance cardiaque+++ (récepteur HER cœur)
• Risque hémorragique (anti-VEGF)
• HTA : médicaments anti-angiogéniques (anti-VEGF, inhibiteurs tyrosine
kinase)
– LEMP (leuco-encephalite multifocale progressive) : maladie progressive
avec démyélinisation du système nerveux central
• Identifiée chez patients traités par Rituximab (oncologie et maladies
inflammatoires)
• Autres anticorps monoclonaux
• Effet rare (rapport bénéfice –risque ?)
• Gravité de cet effet : décès ou invalidité importante
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Pour récap chimiothérapie anticancéreuse
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II. Médicaments utilisés dans chimiothérapie anticancéreuse
1. ACTION CENTREE SUR L’ADN
A. Action en amont
1. Antimétabolites (5-FU)
B. Interaction directe ADN
2. Alkylants et apparentés
(cyclophosphamide)
3. Agents Intercalants (dauxorubicine)
4. Inhibiteur de la réplication (irinotecan)
5. Agents scindants
C. Action pendant la mitose
6. Poison du fuseau/antimitotique
Vincristine, paclitaxel
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II. Médicaments utilisés dans chimiothérapie anticancéreuse
2. ACTION NON CENTREE SUR L’ADN
D. Inhibiteur du protéasome
7. Les inhibiteurs du protéasome
E. Modificateurs réponse
immunitaire
8. Les cytokines
9. Les immunomodulateurs
F. Hormonothérapies
10. Anti-oestrogènes
11. Anti-androgènes
G. Inhibiteurs tyrosine
kinase
12. Inhibiteurs tyrosine kinase
H. Anticorps monoclonaux
13. –mab
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CONCLUSION
• Modes d’action multiples
– Historique important des anticancéreux
– Combinaison des principes actifs entre eux administrés par cure
– Apparition récente des thérapies ciblées
• Bénéfice…
• Apparition nouveaux profils d’effets indésirables
• Objectif: élimination des cellules cancéreuses
– Cytotoxiques : toxiques pour les cellules à fort pouvoir de division
= Effets indésirables communs
– Thérapies ciblés :
= Nouveaux profils d’effets indésirables
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