Myalgies d’effort F. Zagnoli: service de neurologie Hôpital d’Instruction des Armées Brest F. Rannou: Explorations Fonctionnelles Respiratoires-CHU Brest EA 4326-Laboratoire de Physiologie P. Marcorelles: service d’anatomopathologie CHU Morvan Brest Centre de Compétence Breton des Maladies Neuro Musculaires Rares Définition Douleurs des masses musculaires survenant durant ou après un effort habituel et disparaissant après un repos …… suffisant Distinguer des douleurs ostéoarticulaires des douleurs vasculaires (artérite, artère piégée..) des douleurs neurologiques (CLE) Pourquoi la douleur? Mécanique Métabolique Vasculaire? Douleur mécanique Membrane des fibres Étirement, contusion Microtraumatismes répétés: douleurs post effort: Excentrique > concentrique Compression Syndrome des loges Fragilité/rupture Pathologies constitutionnelles de la membrane dystrophies Douleur Métabolique Acide lactique isométrique et concentrique > execentrique Inflammation: Douleurs post effort (réparation microlésions) Coudreuse et al: Annales de réadaptation et de médecine physique 47 (2004) 290–298 Substrats énergétiques Toutes les cellules nécessitent de l’ATP pour assurer leurs fonctions Substrats énergétiques : Glucose Tissus glycolytiques (glycolyse anaérobie) Glycogène Néoglucogénèse (que dans le foie, à partir lactate, AA, glycérol) Acides gras (TG) Au repos : muscles et coeur Situations de demande énergétique accrue Effort prolongé, jeûne, fièvre, infections, hypoglycémie Néoglucogénèse Extraction de l’O2 Glucose Glycogène Acides Gras Carnitine Acides Gras CPT 1; 2 Acyl carnitine Lactate Pyruvate Acyl CoA BETA OXYDATION KREBS Acétyl CoA Acétyl CoA NADH FAD Corps cétoniques Corps cétoniques CHAINE RESPIRATOIRE ATP Ammonium Au départ: la clinique Eliminer les autres causes de douleurs à l’effort : canal lombaire étroit artérite, PPR, endofibrose iliaque, muscles surnuméraires, artère poplité piégée Etc… Clinique Préciser : Antécédents familiaux et personnels: Musculaires Cardio/pneumo/mort subite Diabète/surdité Endocriniens AG Niveau de sport: Scolaire, club, … Clinique Age de début pour quel type d’effort ? Long ou bref ? Second souffle* ? Interrompt l’effort ou survient en post effort? Circonstances favorisantes (jeûne, stress, froid, fièvre, …) contexte psychologique Niveau d’entrainement Localisations des douleurs Associé à des signes de rhabdomyolyse (myoglobinurie, complications rénales) Prises médicamenteuses Médicaments myotoxiques: Hypolipémiants Colchicine Bétamimétiques Bétabloquants Terbutaline Danazole Amiodarone Lithium Hypokaliémiants Examen clinique Trophicité générale hypertrophie des mollets Biceps en boule Ptosis, diplopie déficits musculaires: Membres, axe, face Fatigabilité (Barré 2’15’’, Mingazzini 1’30’’) ROT et idiomusculaires myotonie ère intention Examens de 1ère CPK: Variantes normales Race, entrainement NFS VS/CRP Sérologies: Influenza, coxsackie EBV, Herpès, AdénoV TSH ECG EMG Scanner /IRM Coupe EIAS/Trochanter/cuisse sup et inf et mi-jambe ème intention Examens de 2ème EFR ETT Grip test Epreuve d’effort Spectro IRM GRIP TEST Evaluation de la force musculaire 35 consigne force (daN) 30 • Mesure de la force par système électronique 25 20 • Feedback en temps réel sur écran d'ordinateur 15 • Contrôle précis de la force générée 10 5 0 0 5 10 15 20 temps (s) 25 30 • Paramètres biochimiques analysés: - Lactate - Ammoniémie - CPK - Potassium } } sur tous les tubes sur le premier et le dernier tube GRIP TEST Résultats: sujets contrôles • Pas d'effet de l'âge ou du sexe Lactate Ammoniémie 300 6 Ammoniémie (µmol.l-1) Lactate (mmol.l-1) 7 5 4 3 2 1 0 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 Temps (min) 8 10 0 2 4 6 Temps (min) 8 10 Sensibilité et sélectivité du Grip Test maladie + test - + VP (15) FP (3) - FN (7) VN (34) Sensibilité =68% Spécificité =92% VPP=83% Test de diagnostic discriminant sans risque peu contraignant l’épreuve d’effort Pourquoi un test d’effort devant des myalgies d’effort ? SF d’effort d’où test d’effort !!: vision intégrée (et objective ?) des capacités d’effort du sujet +++ du métabolisme à l’exercice: EE pour démasquer inadaptation(s) Air Air ambiant ambiant CO CO22 O O22 Convection V’o2 = V’i.Fio2 - V’E.FEo2 V’co2 = V’E . FEco2 Poumon Diffusion V’o2 = DLo2 (PAo2 - Pv o2 ) Circulation Circulation pulmonaire pulmonaire V’co2 = DLco2 (Pv co2 -PAco2) Cœur OD/VD OD/VD OG/VG OG/VG Convection V’o2 = Q’ (Cao2 - Cvo2) V’co2 = Q’ (Cvco2 - Caco2) Circulation Circulation périphérique périphérique Diffusion Muscle Muscle CO2 O2 Mitochondrie V’o2 = Dt o2 (Pv o2- Pto2) V’co2 = Dt co2 (Ptco2- Pv co2) Sources d’énergie du muscle à effort Maladie métabolique ((«« Garrod's Garrod's hypothesis hypothesis ») ») A Enzyme 1 B Enzyme 2 C D EFFORT: A B C D Épreuve d’effort métabolique EE cardio-respiratoire « classique »: ECG 12 dérivations, TA, recueil VO2/VC02 (QR ++), avec prises de sang T0, T« S », TM, TR2/5/10/15’ avec dosages: lactate, pyruvate, ammoniémie, AGL, LDH, CPK (T0, T15’, 24h),... watts temps Sang: T0 TS TM TR2’ TR5’ TR10’ TR15’ EE = « test de provocation » QR: indicateur du métabolisme Aérobie: Oxydation glucose C6H12O6 + 6 02 6 CO2 + 6 H20 QR= 6 CO2 / 6 02 = 1 Oxydation lipide C6H32O2 + 23 02 16 CO2 + 16 H20 QR= 16 CO2 / 23 02 = 0.7 Anaérobie = acide lactique: lactate + H+ + HCO3- H2CO3 CO2 + H2O QR (> 1) Spectro IRM PCr • Pi/PCr // [ADP] 4 Tesla, 4-minute acquisition • δPi f pH • PCr/ATP f pool creatine • PDE f Plipides ATP α β γ Pi PDE PME Distance converted into pH value ème intention Examens de 3ème Etude de la Béta Oxydation Génétique moléculaire Biopsie musculaire L’Oxydation des AG AD: acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCAD) moyenne (MCAD) longue (LCAD) ou très longue (VLCAD) 2: enoyl-CoA hydratase 3: 3-hydroxy acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCHAD) ou longue (LCHAD) 4: thiolase 2+3+4: protéine trifonctionnelle Diagnostic Prélèvement en période de décompensation +++ o Dosages enzymatiques Acylcarnitines o D’abord CPT2 si muscle Plasma o Puis étude OAG sur Papier buvard lympho ou fibro Episode aigü, matin à jeûn CAO urinaire Acidurie dicarboxylique Carnitine totale et libre Génétique moléculaire Mc Ardle: mutation p.Arg50X sur ch 11q13 Diagnostic en biologie moléculaire de la glycogénose type 5 : recherche des mutations du gène PYGM Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire CHU de Marseille - Hôpital de la Timone 264 rue Saint-Pierre 13385 MARSEILLE CEDEX 5 FRANCE Biopsie musculaire Biopsie chirurgicale Plutôt le deltoïde Indications de la biopsie: Arguments cliniques: Second souffle (après élimination mutation p.Arg50X) Signes déficitaires, hypertrophie des mollets, ptosis signes associés: rétinopathie, cardiopathie, surdité… Examens de première ligne: CK élevées ou rhabdomyolyse sévères et/ou répétées EMG myogène, crampes silencieuses Imagerie musculaire anormale Examens de deuxième ligne: Test d’effort pathologique SpectroRMN anormale Biopsie Musculaire Techniques standards: a) Trichrome et colorations oxydatives: RRF, anomalies COX, NADH... b) HES et immunomarquages: dystrophie c) PAS: surcharge en glycogène d) Noir soudan: surcharge en lipides e) MAD f) examen ultrastructural si nécessaire Biopsie Musculaire Techniques complémentaires: Si a)+, étude biochimique de la chaîne respiratoire, recherche de mutations de l’ADN mitochondrial si b)+, Western blot et étude génétique si possible si c)+, étude biochimique de la glycolyse et glycogénolyse, puis mesure de l’activité enzymatique si d)+, chaîne respiratoire (éventuellement étude des enzymes de la beta-oxydation en fonction du résultat des acylcarnitines) si e)+, test d’effort (ammoniémie) si négatifs ou discordants, à évaluer A l’arrivée 7 profils dominants A utiliser Profil 1: Profil 2: Profil 3: Profil 4: Profil 5: Profil 6: Profil 7: comme des « pôles d’attraction » glycogénoses déficits de l’oxydation mitochondriale des AG myopathies mitochondriales situation particulières: Brody, AMP déaminase dystrophie musculaire « pseudométabolique » intolérance à l’effort du sujet déconditionné trouble « fonctionnel musculaire» 1: Glycogénose Profil évocateur: sujet jeune, Myalgies interrompant l’effort second souffle, CK modérément élevées au repos (50 à 80% des cas),avec rhabdomyolyse d’effort (autosomique récessif, sauf déficit en phosphoglycérate kinase et en sousunité α de la phosphorylase kinase (gène PHKA1) de transmission liée à l ’X: Anomalies du métabolisme du glycogène Principales pathologies neuromusculaires. AFM. Sept 2008 GRIP TEST Résultats: glycogénoses Lactate Ammoniémie 300 6 Ammoniémie (µmol.l-1) Lactate (mmol.l-1) 7 5 4 3 2 1 0 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 Temps (min) 8 10 0 2 4 6 Temps (min) • Valeurs de lactates de T1 à T4 inférieures aux normes • Hyperammoniémie chez tous les patients McArdle • Détection de 7/7 patients (100%) 8 10 Spectro RMN Diagnosis of type V, type VII glycogenosis phosphorylase defect absence of end-exercise acidosis on observe un ralentissement de la récupération de la phosphocréatine (Cr) Anomalies du métabolisme du glycogène : EE VO2 max : jusqu’à 60 % théorique Déficit de la glycolyse: peu de lactates QR ≤ 1 pH veineux reste élevé EE triangulaire: voies métaboliques glycolyse ++/voies aéro/anaérobie trichrome Phosphorylase PAS Perspectives thérapeutiques et glycogénoses prise de sucrose avant effort, réentrainement àl’effort (Maladie de McArdle), enzymothérapie substitutive (Maladie de Pompe) Glycogénose 2 et 3: prise en charge diététique : - ↑ fréquence des repas (aussi pendant la nuit) - ↑ de sucres lents (maïzena, pâtes, couscous) Régime hyper-protidique Slonim AE et al. Ann Neurol. 1982 Kiechl S et al. Neuromuscul Disord 1999 - 2: déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras (lipidoses musculaires) Profil évocateur: sujet jeune, rhabdomyolyses répétées systématiques (IE isolée rare), circonstances de déclenchement (jeûne, froid, fièvre, stress), CK normales au repos, profil des acylcarnitines anormal, Diagnostic: profil des acylcarnitines, étude biochimique de la bétaoxydation Déficit d’oxydation des lipides Déficit d’oxydation des lipides: EE VO2 max peu pas diminuée/théorique QR > 1, plus précoce ? (dépendence +++ de la glycolyse) Test à jeun ?: pour sensibiliser les résultats Myoglobinémie/urie ? Déficit d’oxydation des lipides: EE Surcharge lipidique Trichromede Gomori: état“criblé” Rouge Soudan: Myopathies par anomalie de l’oxydation des acides gras : transmission autosomique récessive déficit en CPTII : recherche de la mutation préférentielle (p.Ser113Leu), puis séquençage du gène et/ou mesure de l’activité CPTII dans les leucocytes, les fibroblastes ou le muscle. Autres déficits de la béta-oxydation: VLCAD, enzyme trifonctionnelle, déficit multiple en acyl-CoA deshydrogénases. : diagnostic d’orientation par le profil des acylcarnitines (éventuellement chromatographie acides organiques urinaires), puis étude du(des) gène(s) impliqué(s) et/ou mesure de l’activité enzymatique dans les fibroblastes en culture ou le muscle congelé. Perspectives thérapeutiques et lipidoses carnitine, riboflavine (déficit en ETF), régime enrichi en triglycérides à chaînes moyennes bézafibrate(déficit en CPTII), acide triheptanoïque(déficit en VLCAD) 3: myopathies mitochondriales Profil évocateur: antécédents familiaux (maternels en particulier), ptosis, ophtalmoplégie, signes cliniques associés (cardiopathie, rétinopathie, surdité, épilepsie, atteinte du SNC, neuropathie, diabète, entéropathie…), CK de repos élevées, Formes possibles: début tardif Intolérance à l’effort isolée, efforts brefs ou longs, rhabdomyolyses isolées Transmission maternelle ou autosomique GRIP TEST Résultats: mitochondriopathies Lactate Ammoniémie 300 6 Ammoniémie (µmol.l-1) Lactate (mmol.l-1) 7 5 4 3 2 1 0 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 Temps (min) 8 10 0 2 4 6 Temps (min) 8 10 • Valeur de lactate de repos significativement supérieure à celle des sujets sains • Courbes d'ammoniémie peu marquées • Détection de 4/14 patients (28%) Spectro RMN Evaluation of mitochondriopathies IF muscular involvement TCr increased; (Pi/PCr increased at rest) Atteinte de la chaîne respiratoire Atteinte de la chaîne respiratoire: EE Limitation ++ jusqu’à ≤ 50 % VO2max Hyperlactatémie Peu d’ d(A-V) en O2 Mitochondrie Trichrome de Gomori: fibres «Ragged Red Fibers» Réaction de cytochrome c oxydase (complexe IV) Succinatedéshydrogénase (complexe II) Myopathies mitochondriales Diagnostic: Si phénotype évocateur (MELAS, MERRF…), identification des mutations de l’ADN mitochondrial dans le sang avant biopsie diagnostic biochimique par étude de la chaîne respiratoire dans le muscle : plus souvent déficit en complexe I (NADH déshydrogénase), III (cytochrome créductase), IV (cytochrome c-oxydase) et ubiquinone (CoQ10) Recherche de mutations de l’ADN mitochondrial 4: situations particulières AMP déaminase Brody Déficit en AMP Déaminase Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Hétérozygote 1/16 Homozygote 1-2% Intolérance à l’effort Examen normal CK : N à 2à 3 N EMG: normal Cardio/respi: Normal Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Tarnopolsky et al. J Physiol 533(3). 2001 Ammoniémie (µM) déficit normal T repos 31.00 40.00 T seuil 19.00 65.00 T max 30.00 216.00 T récup 2' 14.00 279.00 T récup 5' 24.00 229.00 T récup 10' 23.00 217.00 T récup 15' 26.00 195.00 Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) MAD: alimente TCA H 2O NH3 Traitement: D Ribose myoadenylat e deaminase NH 2 O N N N HN N N N N ribose-5-P Adenosine monophosphate ribose-5-P Inosine monophosphate Asp, GTP Fumarate GDP + Pi To TCA Cycle Syndrome de Brody Rare: 1/10 000 Début enfance/adulte Membres et face Crampes qq minutes après le début de l’effort Aggravé par poursuite de l’effort, le froid Disparait au repos CK: N à 5N EMG: crampes silencieuses Biopsie: atrophie 2 Ca++ ATPase (ATP2A1) ; SERCA Chromosome 16p12; Récessive ou dominant Permet la recapture du Ca++ et la relaxation musculaire: Traitement: Dantrolène Vérapamil (faible doses) 5: dystrophie musculaire « pseudométabolique » Profil évocateur: antécédents familiaux, hypertrophie des mollets, déficit musculaire, CK élevées, scanner musculaire anormal, Transmission liée à l ’X et récessive surtout, variation phénotypique intrafamiliale Formes possibles: formes tardives ou sporadiques rhabdomyolyses itératives isolées signes associés: rétractions, cardiopathie EMG parfois myogènes ou activités spontanées (nécrose) Dystrophies Diagnostic Si phénotype évocateur de BMD, biologie moléculaire d’emblée (délétion, duplication) Immunohistochimie: Dystrophine , dysferline, sarcoglycane, calpaïne... Western blot Confirmation génétique si possible 6: intolérance à l’effort du sportif surentrainé Le surentraînement résulte d’une balance négative entre la fatigue induite par les charges d’entraînement et les capacités de récupération de l’organisme. Éliminer Adaptations induites par l’entrainement Déséquilibre énergétique iatrogénie grou pe det ra vai lsurl e sur entr aî ne me ntdel a SF MS- 2005 6: intolérance à l’effort du sportif surentrainé Recherche de signes associés Profil évocateur: sujet sportif régulier, examen clinique normal, EMG normal, CK normales à distance de l’effort (au moins 48h), Interrogatoire +++ en 4 temps : vérifier altération des performances (plus de 2 mois) préciser l’entraînement caractériser la fatigue : difficulté de récupération, douleurs musculaires sensations de jambes lourdes baisse de force. non spécifiques physiques : Troubles du sommeil, baisse de l’appétit, épisodes infectieux récidivants, blessures à répétition… Recherche de facteurs favorisants: Profil Psychologique anxieux perfectionnisme, monotonie de l’entraînement, environnement extrême: altitude, chaleur, froid… retour de blessure, conflits ou pressions de l’entourage (sportif, familial) QUESTIONNAIRES intolérance à l’effort du sportif surentrainé C’est un diagnostic d’élimination Formes possibles: Facteurs déclencheurs : Privation de sommeil (décalage horaire), changement socio familial récent, Prise médicamenteuse (dopage ?), Vaccination récente (polyvaccination), épisode infectieux, d éficit calorique (insuffisance en HC ?) CK très élevées après effort et surtout pouvant rester élevées les jours suivants Lactate de repos élevé 6: intolérance à l’effort du sportif surentrainé Bilan hormonal: Cortisol, Thyroide, axe gonadotrope Catécholamines Ferritine Cytokines IgA salivaires Pas de marqueur spécifiques: éléments de physiopathologie ou d’orientation ou d’élimination 6: intolérance à l’effort du sportif surentrainé Augmentation des radicaux libres Dépression chronique en glycogène Hyperoxydation glutamine: Limitation rn inflammatoire Perte signaux d’alarme Lésion Hyperoxydation AA ramifiés Hyperotoninergie Réduction sensibilité trauma/douleur Petitbois et al. Rev Med Int 2001 Epreuve d’effort augmentation Métabolisme de base MB et VO2 sous max FC d’effort et de récup Fqce respi Rapide des lactates diminution Temps d’ endurance au seuil Pic du VO2 max Capacité anaérobie max Lactates max Spectro RMN Exercise Intolerance altered metabolic efficacy W/Pi/PCr Sportif surentrainé: biopsie musculaire non recommandée Trichrome cox électronique intolérance à l’effort du sportif surentrainé Mise au repos complet ou relatif nécessaire puis reprise d’un programme adapté. Rôle +++ du médecin du sport 7: trouble « fonctionnel musculaire» Profil évocateur: signes associés (myalgies de repos, céphalées, troubles de mémoire, arthralgies, troubles du sommeil), contexte évocateur (stress, surmenage, traumatisme), examen normal, négativité des examens complémentaires (CK et EMG normaux, déconditionnement à l’épreuve d’effort) BM non recommandée Formes associées : Parfois après épisode infectieux précessif Fibromyalgie ou syndrome de fatigue chronique Conclusion