Introduction Effets indésirables des anticancéreux Mickaël FAMIN Interne CHU Limoges Action sur les cellules malignes mais également sur cellules saines Dépend de la vitesse de régénération cellulaire : tissus à croissance rapide (sang, peau…) Impossibilité d’être spécifique Voies orale, locale < voie IV 1 Effets indésirables : nombreux !! Généraux ou spécifiques Aigus ou chroniques Généraux : 2 Effets indésirables : nombreux !! Cœur Poumon Rein Hématologiques Phanères Foie : cheveux… Nerf Digestifs Spécifiques : Gonades Cutanés 3 4 Toxicité hématologique Toxicité hématologique 5 Commune à presque tous les cytotoxiques Destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différentiation Trois lignées atteintes, parfois isolée Réversible en 2 à 4 semaines après un nadir de survenue variable (7 à 20 jours) 6 1 Toxicité hématologique : neutropénie 1ère manifestation hématologique Sévérité – durée : patient souvent chez lui Gravité : risque infectieux (< 0,5.109/L) Prévention et traitement par facteurs de croissance leucocytaire : -grastim Facteurs de croissance leucocytaire Granocyte® : lénograstim (T° ambiante) Neupogen® : filgrastim (+2 à +8°C) Neulasta® : pegfilgrastim (+2 à +8°C) Effets indésirables : Douleurs osseuses Myalgies … : facteurs G-CSF 7 Toxicité hématologique : lymphopénie 8 Toxicité hématologique : anémie Atteinte des lymphocytes Fatigue, douleur, anxiété, tristesse, pâleur… Risque : infection Traitement par érythropoïétine (EPO), ou culot globulaire Pas de traitement EPO : Facteur de croissance naturel (protéine),de fabrication des hématies Fabriqué par le rein 9 10 Les EPO : présentation Les EPO : surveillance EPO : protéines administration orale impossible Aranesp® : darbepoetin alfa Eprex® : epoetin alfa NéoRecormon® : epoetin bêta Effets indésirables : Clinique : TA Biologique : plaquettes, Hb, kaliémie Si maux de tête intenses, troubles moteurs, confusion : risque HTA Si problèmes cutanés (rougeur, prurit…) Si bleus inexpliqués, sang dans selles Augmentation tension artérielle Thromboses… 11 Informer médecin 12 2 Toxicité hématologique : thrombopénie Thrombopénie : principales molécules Fréquente Asymptomatique Risque hémorragique important : pl < 30.109/L Administration de concentrés plaquettaires Carboplatine Alcaloïdes de la pervenche Anthracyclines … Attention à : Pétéchis, hématuries… Voir médecin 13 Toxicité hématologique : conduite à tenir 14 Toxicité hématologique à long terme Fièvre : attention au paracétamol Après plusieurs années, fortes doses Isolement Leucémies Syndrome myélodysplasique Alkéran® +++ Surveillance NFS plaquettes Facteurs de croissance si besoin, EPO 15 16 Alopécie Toxicités sur les phanères 17 Fréquente Véritable obstacle psychologique Totale ou partielle mais toujours réversible, mais texture et/ou couleur pouvant être modifiée(s) 10 jours après début du traitement; max 2 mois Repousse en plusieurs semaines à plusieurs mois 18 3 Alopécie : molécules Alopécie : molécules 19 20 Alopécie : prévention Casque réfrigérant : 5 à 10 minutes avant injection, à conserver après 2 heures Charlotte non tissée UU humidifiée à l’eau froide Vasoconstriction au niveau des bulbes pileux Efficacité limitée CI : tumeurs cérébrales, CBPC, métastases crâniennes, leucémies Compresses sur zones cutanées sensibles 21 22 Alopécie : conduite à tenir 23 Rassurer Prothèse capillaire : en partie remboursée Minoxidil : repousse plus rapide 24 4 Autres phanères Ongles cassants, striés, colorés Réversible 25 26 Toxicité digestive : mucite Ulcération de la muqueuse oropharyngée : cellules à renouvellement rapide Favorisée par la neutropénie Porte d’entrée à une infection Très douloureux, risque de dénutrition Toxicité digestive 27 28 Mucite : molécules 29 30 5 Mucite : conduite à tenir Bonne hygiène bucco-dentaire Remise en état des dents Mucite : conduite à tenir Maintien de la salivation (Sulfarlem S25®) Glaçons Képivance® (palifermin) : facteur de croissance des kératinocytes : indication limitée Soulager la douleur ! Bains de bouches répétés : antifongique + antiseptique + anesthésique 31 Nausées, vomissement : molécules Toxicité digestive : nausées, vomissement 32 La plus rencontrée : redoutée Patient jeune, sexe féminin, ATCD mal des transports Trois types : Très forte fréquence (>90%) Cisplatine Cytarabine … Très faible fréquence (<10%) Busulfan Précoces Chlorambucil Tardifs … Anticipatoires 33 Nausées, vomissement : médicaments Sétrons : antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine Anzemet®, Kytril® Navoban® Zophren® 34 Nausées, vomissement : médicaments Dexaméthasone, Neuroleptiques : antagonistes de la dopamine Motilium® Primpéran® Vogalène® Plitican® 35 Cortancyl® Solupred® Benzodiazépines Bromazépam Pas de troubles extrapyramidaux Corticoïdes : Lexomil® … Emend® : aprépitant : gélules Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P En association avec sétron ou corticoïde 125 mg à J1, puis 80 mg à J2 et J3 36 6 Nausées, vomissement : médicaments Précoces : sétrons IV puis oral +/corticoïdes Tardifs : neuroleptiques Anticipatoires : BZD la veille Protocoles anti-émétiques : prévenir 37 Image téléc hargée : http://www.onc oprof.net/Generale2000/g09_Chimiotherapie/g09_c t19.html 38 Toxicité digestive : diarrhée, constipation, ileus… ileus… Alcaloïdes de la pervenche : Constipation voire ileus paralytique (laxatifs, lavements…) Toxicité cutanée 5-FU : Diarrhée : réhydratation, prévention et correction par antidiarrhéiques et antispasmodiques 39 Syndrome mains-pieds : Xeloda® = érythrodyesthésie palmoplantaire Prurit, desquamation, éruption, troubles de la pigmentation… Éviter exposition au soleil, éviter bains chauds, port de gants, chaussettes, vêtements serrés, Boire souvent, crème émolliente ou écran total, eau fraîche, glace 41 40 Syndrome mains-pieds : Xeloda® 42 7 Syndrome mains-pieds : Xeloda® Syndrome mains-pieds : molécules 43 Acné : Erbitux® Acné : Erbitux® Du au mécanisme d’action 88% des cas 2/3 des cas : 1ère semaine Disparition dans le mois suivant la fin (50%) Augmenté si radiothérapie Corrélé à la réponse tumorale 44 Sévère Modérée Faible 45 Acné : Erbitux® 46 Acné : Erbitux® 47 Crème émolliente Dermocorticoïdes topiques Écran total 48 8 Toxicité cutanée : divers 5-FU : desquamation palmo-plantaire jusqu’à 40 jours après fin de la cure, hyperpigmentation, photosensibilisation… Bléomycine : hyperpigmentation dosedépendante, érythème (coude, épaule)… … Toxicités spécifiques 49 50 Cardiotoxicité: Cardiotoxicité: anthracyclines Toxicités spécifiques Cardiaque Pulmonaire Rénale Vésicale Neurologique Hypersensibilité Mécanisme imparfaitement inconnu (radicaux libres?) 2 types : Aiguë Chronique 51 52 Cardiotoxicité aiguë Cardiotoxicité chronique Dans les 48 heures suivant l’injection Imprévisible, indépendante de la dose, du patient Manifestations : Entre quelques jours et plusieurs mois après la dernière injection (et < 1 an) Corrélation avec la dose totale Cumulative avec les différentes anthracyclines Modifications clinique ECG sans retentissement TDR Exceptionnellement rapidement cardiopéricardite 53 54 9 Cardiotoxicité chronique Prévention Facteurs de risque : associations, sujets jeunes ou âgés, femmes, ATCD pathologie cardiovasculaire TDR, cardiomyopathie, IC grave dans 1/3 cas Surveillance cardiaque prolongée Résultats décevants pour IEC, digitaliques, bêtabloquants commencer avant la CT? 55 Prévention : cytoprotecteur Cardiotoxicité : Vépéside® Dexrazoxane : Cardioxane® Chélation libres … 56 Rare : 1 à 2 % Hypotensions ou hypertensions avec risque d’IDM ou IC Privilégier perfusions lentes de 30 à 60 minutes Traitement symptomatique ions ferriques, inhibition formation radicaux Prévention de la toxicité cumulative de la doxorubicine et de l’épirubicine Perf. IV de 15 min. environ 30 min. avant administration de l’anthracycline Dose égale à 20 fois celle de doxorubicine ou 10 fois celle de l’épirubicine 57 Cardiotoxicité : Herceptin® TDR, IDM, IC ECG et FEV avant 1ère perfusion 58 Cardiotoxicité : 5-FU Surtout si perfusion continue : angor, infarctus du myocarde ECG CI avec autres agents cardiotoxiques 59 60 10 Cardiotoxicité : conduite à tenir Toxicité pulmonaire : bléomycine Forte pénétration dans les poumons Fréquente si dose cumulée > 300 mg : incidence : 10 % (mortelle dans 1 à 3 %) Clinique peu évocatrice : ATCD de pathologies cardiovasculaires Attention aux associations médicamenteuses Surveillance de la fonction cardiaque Tachycardie, prise de poids rapide (2 kg en 1 semaine), ECG, FEV Anthracyclines : monitorage du patient pendant la perfusion. dyspnée d’effort, sèche, râles crépitants, radiologie peu spécifique fibrose interstitielle diffuse irréversible toux Suivi régulier durant le traitement puis un an après arrêt puis tous les ans pendant 5 ans 61 Toxicité pulmonaire : bléomycine Facteurs de risque : Toxicité rénale : sels de platine Dose Âge> Carboplatine : IR Dose-dépendante, Arrêt définitif Bilan respiratoire avant et après chaque cure dose maximale cumulative tubulaire, IRA cumulative +/- réversible Dose-dépendante, Surveillance - traitement : Respect Cisplatine : Nécrose 70 ans Radiothérapie pulmonaire Pneumopathie Oxygénothérapie … 62 réversible Oxaliplatine : aucune toxicité !! 63 Toxicité rénale : sels de platine : prévention 64 Toxicité vésicale : Endoxan®, Holoxan® Protocoles d’hyperhydratation Résidu toxique pour muqueuse vésicale Surveillance de la créatininémie et de la clairance de la créatinine Cystite hémorragique Adaptation de posologie Rétention hydrique Utilisation de cytoprotecteur : amifostine (Ethyol®) pour le cisplatine 65 66 11 Toxicité vésicale : Endoxan®, Holoxan® Toxicité vésicale : Endoxan®, Holoxan® Utilisation Traitements : de cytoprotecteur : : Uromitexan® Inhibition locale (vésicale) de dérivés toxiques Voie orale ou IV Quelle que soit dose d’ifosfamide, À partir de 600 mg de cyclophosphamide mesna Hydratation importante Alcalinisation Ne des urines jamais administrer le soir 67 Toxicité neurologique 68 Toxicité neurologique Spécifique de certains anticancéreux Peut être centrale (confusion, épilepsie…) ou périphérique (paresthésie, hyperesthésies…) Centrale : Aracytine®, MTX Le plus souvent transitoire, réversible à l’arrêt du traitement Surveillance clinique, Pas de traitements spécifiques 69 Toxicité neurologique 70 Hypersensibilité Périphérique : Anticorps monoclonaux Taxol® Prémédication nécessaire Alcaloïdes de la pervenche, taxanes, sels de platine (oxaliplatine) Cumulative, dose-dépendante, réversibilité lente et incomplète 71 72 12 Syndrome de lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale Urgence métabolique (hématologie) Traitements : Hyperhydratation + protocole diurétique si besoin ( hyperdiurèse) : 3 L/m2/j Alcalinisation des urines Lyse massive des cellules tumorales Dépassement des capacités d’élimination du rein Contrôle de l’hyperuricémie : Allopurinol : Zyloric® Rasburicase : Fasturtec® Hyperuricémie, hyperkaliémie,acidose… IRA 73 Syndrome de lyse tumorale 74 Hypercalcémie Due aux métastases osseuses Troubles digestifs, neurologiques, electrolytiques, IR… Traitements par biphosphonates : Zométa®, Arédia® Ostéonécrose de la mâchoire 75 76 Stérilité Altération des fonctions gonadiques Surtout avec les alkylants Homme : oligo-azoospermie souvent définitive Conservation du sperme? Consultation CECOS Stérilité Femme: Aménorrhée, ménopause chimio-induite Conservation d’ovocytes? 77 Moins de problème avant la puberté Pas de problème notable sur les grossesses ultérieures (attente de quelques années)?? 78 13 Divers Fatigue constante !! Troubles hépatiques: Extravasation Rares : hépatites cytolytiques +/- cholestatiques régressives Troubles hydro-électrolytiques Asthénie, fièvre, dépression, dysthyroïdie avec IFN Fièvre, frisson, hypotention avec IL2 Voir cours préparation protection 79 80 Conclusion Effets indésirables Obligatoires Nombreux Compromettent Altération l’efficacité du traitement qualité de vie du patient Déclaration au Centre Régional de Pharmacovigilance si EI grave ou nouveau 81 14