Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses Jérôme ALLARDET-SERVENT DESC Réanimation Médicale Saint- ETIENNE - Juin 2005 Agents anticancéreux Cytostatique • Action sur la biosynthèse de molécules • Bloque la prolifération : antimitotique • Mort cellulaire Classification des anticancéreux • Antimétabolites • Alkylants • Modificateurs de l’ADN • Modificateurs du fuseau Antimétabolites Anti-folique Methotrexate Raltitrexed (Tomudex) Pemetrexed (Alimta) Inhibe synthèse ac nucleïques Anti-pyridimique Anti-purique 5 Fluoro-Uracile Cytosine Arabinoside Gemcitabine Capécitabine Tégafur 6 Mercapto-purine Cladribine Fludarabine Pentostatine Alkylants Moutardes azotées Cyclophophasmide (Endoxan) Ifosfamide (Holoxan) Melphalan (Alkéran) Procarbazine (Natulan) Busulfan (Misulban) Triphosphoramide (Thiotépa) Dacarbazine (Déticene) Chlormétine (Caryolysine) Hexaméthylmélamine (Hexastat) Liaison forte avec ac nucleïques Sels de platine Nitrosourées Cisplatine (Cisplatyl) Paraplatine (Carboplatine) Oxaliplatine (Eloxatine) Carmustine (Bicnu) Lomustine (Bélustine) Fotémustine (Muphoran) Modificateurs de ADN Antitopoisomérase 1 Antitopoisomérase 2 Irinitécan (Campto) Topotécan (Hycamtin) Etoposide (Vepeside) Téniposide (Vehem) Modificateurs de ADN Agents intercalants Doxorubicine (Adriamycine) Daunorubicine (Cerubidine) Epirubicine (Farmorubicine) Mitoxantrone (Novantrone) Piparubicine (Théprubicine) Idarubicine (Zavedos) Actinomycine (Dactinomycine) Amsacrien (Amsidine) Agents divers Bléomycine (Bléomycine) Hydroxycarbamide (Hydréa) L-asparagianse (Kidrolase) Modificateurs du fuseau Poison du fuseau Vincaleucoblastine (Velbé) Vincristine (Oncovin) Vindésine (Eldésine) Vinorelbine (Navelbine) Taxanes Paclitaxel (Taxol) Docétaxel (Taxotère) Limites de la chimiothérapie • Effet : - non spécifique - non sélectif - phase dépendants • Efficacité : réplication cellulaire • Vascularisation cellulaire • Sensibilité des cellules variables Capacité de récupération des cellules est différente Toxicité de la chimiothérapie Effet antiprolifératif – – – – Effet spécifique Moelle osseuse Tube digestif Peau et phanères Gonades Effet retardé - Cancer induit – – – – – Cardiaque Pulmonaire Rénale Neurologique Hépatique Toxicité de la chimiothérapie Toxicité aiguë Toxicité chronique -Cutané -Hypersensibilité – – – – – – – – Hématologique Vomissements Mucites Choc anaphylactique Alopécie Insuffisance rénale Détresse respiratoire Asthénie -Rénales -Vésicales -Cardiaques -Pulmonaire -Digestive -Neurologique -Gonadiques -Oncogène Moelle osseuse Dose dépendant Réversible • Neutropénie : – Nadir : j7 - j15 – Récupération : j21 - j28 • Thrombopénie • Anémie normocytaire G-CSF EPO Neutropénie fébrile = Hospitalisation Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? 255 adultes : Leucémie aiguë myeloïde Groupe < 10000 (n =135) Groupe < 20000 (n=120) RR = 1,1 [0,7 – 2] Rebulla et al.NEJM.1997 Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? Transfusion de plaquettes : - 21 % Rebulla et al.NEJM.1997 Vomissements Heron et al. Cancer T 2004. Cardiotoxicité Anthracyclines : 35 % Doxorubicine • Aiguë : -Trouble de la repolarisation - Microvoltage - Allongement QT • Subaiguë : Péricardite heures jours • Chronique : Insuffisance cardiaque congestive semaines • Début retardée : TDR, TDC, ICC années Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Horenstein. Mol Gen Met. 2000. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Fogli et al. FASEB. 2004. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Facteurs de risque 50 Probabilité d'ICC, % 40 30 20 10 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 mg/m² Grenier. Semin Oncol. 2000. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Facteurs de risque • • • • • • • Dose totale > 500 mg/m² Effet bolus (pic) Irradiation médiastin HTA, baisse FEVG Age < 15 ans et > 65 ans Diabète, dénutrition Autre chimiothérapie cardiotoxique Schemmel. Cancer T. 2004. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine HR = 2,63 [1,61-4,27] P < 0,001 Dexrazoxane Evènements cardiaques % 40 30 20 10 0 Derazoxane Placebo Swain. J Clin Oncol. 1997. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Dexrazoxane Congestive heart failure RR = 2,5 100 80 22/24 60 40 2/24 20 0 Derazoxane Placebo Horenstein. Mol Gen Met. 2000. Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Dexrazoxane p = 0,011 30 Baisse FEVG > 20 % 25 20 15 10 5 0 Derazoxane (n = 67) Placebo (n = 63) Bu’LocK. B Heart J. 1993. Cardiotoxicité 5 Fluoro-Uracile Cyclophosphamide Taxanes • Taxanes : -Tachy / bradycardie - TDC (Bloc de branche) - Ischémie Crémofor • 5 - FU : - Arythmies - Ischémie • Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë • Cisplatine : Ischémie Plaquettes ROS Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis j 7 j 14 j 14 + antiFas Kuwano. J Clin Invest. 1997. Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis h 6 h 4 Huang . AJPLCMP. 2002. Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis Huang . JAJPLCMP. 2002. Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis Facteurs de risque • • • • • • • Durée injection Dose cumulée > 400 mg Age avancé Tabagisme Clairance créatine < 35 Radiothérapie FiO2 élevé Corticoïdes ml/min/m² Sleijfer. Chest. 2001. Toxicité rénale Cisplatin nephrotoxicity • Rétention tubulaire distale du platine • Baisse du DFG dose – dépendante 3à5j • Atteinte tubule distal (réabsorption eau) • Hypomagnésémie Hyperhydratation SSI Arani et al. Semin Nephrol. 2003. Toxicité rénale Cisplatin nephrotoxicity Baisse DFG à 5 ans, % 50 40 30 20 10 0 Cisplatin < 850 mg Cisplatin > 850 mg Aass et al. Br J Cancer. 1990. Cancer du sein : Tamoxifène n = 8793 n = 8824 Wood et al.NEJM.2001 Conclusion • • • • • Effets secondaires attendus Anticipation +++ Information du patient Surveillance attentive Suivi évolutif