Concepts généraux de la réponse immunitaire. Ses implications
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Concepts généraux de la réponse immunitaire. Ses implications dans l’immunosénescence L’immunité innée (non spécifique) Ab Complément Cellules NK Monocyte Basophile Eosinophile Neutrophile Pr.Jean-Louis COUSIN Ecole Polytech’Nice-Sophia La réponse humorale Immunité adaptative : Spécifique 1000 Diversité (108 spécificités) Mémoire Tittre d'anticorps (unités arbitraires) Spécificité p Réponse primaire Réponse secondaire 100 IgM 10 IgG 1 0,1 0 Première exposition 14 28 42 56 Jours Deuxième exposition 1 Les cellules hématopoïétiques Eosinophiles Neutrophiles Basophiles Erythrocytes L’origine de la diversité : les réarrangements Gènes desdesgènes Gènes des régions variables régions C 5' V1 V2 // Vn // D1 D2 // Dn // J1 J2 // J6 // μ δ γ3 γ1 α1 γ2 γ4 ε α2 3' n=100 Plaquettes Précurseur myéloïde Monocytes (sang) Cellules dendritiques n=30 Réarrangement T auxiliaire 5' V2 D4 J5 J6 // μ δ γ3 γ1 α1 γ2 γ4 ε α2 3' T cytotoxique Thymus Cellule souche pluripotente Cellule T mature T régulateurs Précurseurs lymphoïdes Transcription 5' V2 D4 J5 J6 μ δ 3' ADN réarrangé Transcrit Epissage Cellule B mature Rate Ganglions Plaques de Peyer V2 D4 J5 μ Recombinaison V2 D4 J5 δ ARN messager Translation V Cμ V2 ADN germinal n=6 Macrophages (tissus) V Cδ Chaîne lourde Pré-Récepteur D4 2 Réarrangements des Chaînes Vκ J1 J2 // J5 // Cκ 3' 5' V1 V2 // Vn // n=100 κ Acquisition des récepteurs spécifiques Lignage T (thymus) ADN germinal n=5 βΨα CD4-CD8c-kit+ CD25+ CD44lo β-α- CD4-CD8c-kitCD25CD44lo β+α- TCR CD4+CD8+ β+α+ CD4+CD8+ β+α+ Réarrangement 5' V1 V2 J4 J5 // Cκ 3' Transcription 5' V2 J4 J5 5 Réarrangement de β ADN réarrangé Cκ 3 3' Transcrit Epissage V2 J4 Cκ ARN messager Translation Vκ Cκ Chaîne kappa Réarrangement de α RAG RAG Lignage B (moelle) ProB/PreB-I CD45R+ c-kit+ CD25CD43+ μ-L- Réarrangement de μ Grand PreB-II CD45R+ c-kitCD25+ CD43+/μ+L- Petit PreB-II B mature μΨL IgM CD45R+ μ+L- CD45R+ μ+L+ Réarrangement de κ Récepteur (BCR) Le scénario de la réponse immune 3 Capture de l’antigène par les cellules dendritiques Activation des cellules dendritiques Activation Anatomie d’un ganglion La Zone T et le follicule 4 Les chémokines Les interactions cellules dendritiques / lymphocytes T Les interactions cellules dendritiques / lymphocytes T Migration des cellules dendritiques vers les zones T 5 Activation des cellules dendritiques Les interactions cellules dendritiques / lymphocytes T Activation des cellules dendritiques Le ménage à trois dans la zone T 6 Réaction dans les centres germinatifs FDC Sélection positive T B Recirculation apoptose Φ B La réaction dans les centres t germinatifs Zone claire apicale d Zone claire basale d Mémoire Zone sombre B diversification B B B B B B B B B B B B B B B B B B B expansion Recrutement La commutation de classe La commutation de classe S 5' V2 D4 J5 J6 μ δ S S γ3 S γ1 // α2 3' ADN germinal Commutation de classe sous l'influence des cellules T 5' V2 D4 J5 J6 γ1 // 5' V2 D4 J5 J6 S α2 3' Transcription γ1 3' ADN réarrangé Transcrit Epissage V2 D4 J5 γ1 ARN messager Translation V Cγ Chaîne lourde 7 Les chémokines L'IMMUNOSENESCENCE Vieille femme du Bhoutan Old man man, Dennis Kuchar Fontaine à Rome (détail) Viel homme, Picasso L’immunosénescence (1) Immunité innée p peu affectée Défaut dans la lymphopoïése B?? Eosinophiles Neutrophiles Basophiles Erythrocytes Involution du thymus Nombre de lymphocytes Plaquettes Précurseur myéloïde Réponses antigène-spécifiques Autoimmunité Macrophages (tissus) T auxiliaire T cytotoxique Mais changement g dans les populations p p Inflammation Monocytes (sang) Cellules dendritiques Thymus Cellule souche pluripotente Cellule T mature T régulateurs Précurseurs lymphoïdes Cellule B mature Rate Ganglions Plaques de Peyer 8 Défaut dans l’expression de RAG-1 et 2 L’immunosénescence (2) Agé % lymphocytes B Jeune Modification du répertoire - Défaut de RAG et hélicase ku 70/80 - Défaut de mutations somatiques - Défaut de commutation de classe - Anticorps autoréactifs (sans pathologie) Populations clonales Rôle des RAG Défaut dans l’a lymphopoïése T?? Eosinophiles Neutrophiles Basophiles Erythrocytes Plaquettes Lignage B (moelle) Précurseur myéloïde RAG RAG Monocytes (sang) Cellules dendritiques Macrophages (tissus) T auxiliaire T cytotoxique ProB/PreB-I Grand PreB-II CD45R+ c-kit+ CD25CD43+ μ-L- CD45R+ c-kitCD25+ CD43+/μ+L- Réarrangement de μ Petit PreB-II Thymus B mature μΨL IgM CD45R+ μ+L- CD45R+ μ+L+ Cellule souche pluripotente Cellule T mature Cellule B mature Réarrangement de κ T régulateurs Précurseurs lymphoïdes Rate Ganglions Plaques de Peyer 9 Involution du thymus chez la souris Signaux régulateurs du développement thymique L’immunosénescence (3) Immunodétection de l’hormone de croissance dans le thymus de souris jeune et âgée %T naïves %T mémoires CD3+ CD28Induction CD40L Apoptose (Fas, TNF-α) Populations clonales 10 Rôle des RAG Lignage T (thymus) βΨα CD4-CD8c-kit+ CD25+ CD44lo β-α- CD4-CD8c-kitCD25CD44lo β+α- Réarrangement de β RAG TCR CD4+CD8+ β+α+ L’IL-16 restaure l’expression de RAG-1 et 2 CD4+CD8+ β+α+ Réarrangement de α RAG (Moins de cellules T Naïves)) L’immunosénescence est-elle le résultat d’infections chroniques? 11 Sénescence réplicative Sénescent CD3+ CD28CD40L- Antigène IL-2 Antigène IL-2 Antigène IL-2 Antigène IL-2 CD40L n’est plus inductible Jeune CD3+ CD28+ CD40L+ Rôle de CD28 et CD40L 12 Défaut d’apoptose? Incidence de l'autoimmunité Volume de l'épithélium thymique (cm3) Incidence de la PR (/105 personnes) 13 Défaut dans la signalisation? Théorie du remodelage 14 Athérosclérose Conséquences de l’inflammation chronique Athérosclérose Nécessité de considérer le vieillissement de façon intégrée 15
