HPV et cancer

Pathologie cervicale et HPV
Prévention, dépistage, diagnostic et suivi
Pr Cécile Badoual
Service d’ anatomo-pathologie
Hôpital Européen G Pompidou
Données épidémiologiques
• Le cancer invasif du col est le 2ème cancer féminin à l'échelle
mondiale.
• Human Papillomavirus (HPV)
• Incidence :
– 4/100.000 en Finlande à 48/100.000 en Colombie
– en France, 9,5 /100.000, chez les femmes avant 40 ans et
mortalité de 3,5/100 000.
– 500 000 nouveaux cas /an : 270 000 décès/an (tiers monde)
• Saignement en dehors des règles, rapports vaginaux, écoulements
vaginaux, douleur tardive
• Dépistage : diminution de mortalité (50%)
• Examen clinique
– examen au spéculum et toucher vaginal (extension vagin, parois
latérales, paramètres) : tumeur évidente
– ou colposcopie pour biopsie
• Radiologie pour apprécier le volume
– Échographie, IRM, Pet scan, scanner
HPV et clinique
• Un des virus les plus transmis par voie sexuelle à
travers le monde.
• Peut être transmis par simple contact cutané ou
muqueux
• Très forte incidence de l’infection à HPV dans le
monde (660 millions de personnes infectées dans le
monde).
• Impliqué dans la survenue de lésion bénignes
(verrues…) ou de cancers
• Environ 550.000 nx cas / an de cancer HPV
dépendant dans le monde
HPV et cancer
• Prévalence augmentée dans les pays en voie de
développement et à niveau socio-économique bas
• HPV est responsable de 5% des cancers :
cancers du col de l’utérus (++), cancer de la vulve et du
vagin, cancer de l’anus (en augmentation chez les sujets
immunodéprimés)
mais aussi dans d’autres localisations : pénis, ORL,
poumon, vessie…
Structure générale des HPV
• Génome constitué d’une molécule circulaire d’ADN double
brin
• De 7200 à 8000 paires de bases
• Organisation génomique commune:
• Trois cadres de lecture utilisés
• Une dizaine de phases ouvertes de lecture
• Groupées en :
– une région E (early) codant pour des protéines non
structurales
– Une région L (late) codant pour les protéines de
capside
ROLE DU PAPILLOMAVIRUS
L1 : Protéine d’enveloppe
qui permet
l’internalisation du virus.
Cible des vaccins
prophylactiques
contre HPV
E6 et E7 impliquées dans la
carcinogénèse.
Indispensable à
l’immortalisation de la
cellule
Cible des vaccins
thérapeutiques lorsque le
virus a déjà infecté la
personne
Virus à ADN comportant plus de 120 sous types dont certaines à haut risque
oncogénique : 16++, 18+, 45, 31, 33, 52, 58, 35
Histoire naturelle de l’infection à HPV
Le virus infecte les kératinocytes de la couche basale de l’épiderme. Les
particules virales s’assemblent au niveau des couches superficielles de
l’épiderme. Pas ou peu de cytolyse et d’effet cytopathogène
N Egawa, Viruses 2015, 7(7),
3863-3890
Crow, Nature 2012
Crow, Nature 2012
HPV et cancer aux USA 2004-2007
Aspect histologique général
Coupe sagittale
Versant endocervical glandulaire
Lèvre postérieure
Lèvre antérieure
Versant
exocervical
Jonction squamo-cylindrique
malpighien
Rappel histologique
a) L'endocol : bordé de cellules cylindriques hautes
mucosécrétantes
b) L'exocol : Tapissé par un épithélium malpighien non
kératinisé.
c) La zone d'affrontement/ transition
- C'est à ce niveau que vont se dérouler le plus souvent
les processus: de métaplasie
de dysplasie
de transformation carcinome.
Jonction pavimento-cylindrique
exocol
endocol
Glande
endocervicale
Le trépied cyto-colpo-histologique
• Le diagnostic des lésions précancéreuses du col revient
encore au trépied cyto-colpo-histologique.
• Pour les femmes à risque, ces techniques permettent :
– d'ébaucher le pronostic,
– de préciser le diagnostic,
– d'affiner nos conduites thérapeutiques.
Frottis cervico-utérin
Technique
conventionnelle
Coloration de
Papanicolaou
Coloration de Papanicolaou
Technique
en
milieu liquide
Cellules malpighiennes des différentes couches :
au centre, quelques cellules de type basal et parabasal ; autour, cellules
intermédiaires et superficielles ; polynucléaires sur le fond
Koïlocytes (CIN1)
Effet cytopathogène de l’HPV 
koïlocyte
• noyau augmenté de volume
très foncé en « tache
d’encre »
• halo clair périnucléaire à
bord ourlé en coquille
d’huître
• binucléation possible
Lésions précancéreuses épidermoïdes ou
malpighiennes
• Développement du cancer en différentes étapes : lésion précancéreuse
vers cancer in situ.
• Pour chaque grade de lésion cervicale précancéreuse (CIN1, CIN2 ou
CIN3) : probabilité de régression, probabilité de persistance ou de
progression vers un stade plus avancé.
• Dysplasie légère: entre 10 et 20 ans avant cancer invasif
• 60 % ou + des dysplasies légères régressent spontanément
• 10 % évoluent vers une dysplasie modérée ou sévère dans les 2 -4 ans
• Dysplasies modérées ou sévères peuvent apparaître sans passer stade
décelable de dysplasie légère.
• Dysplasies sévères ont forte probabilité d’évolution vers un cancer invasif
mais moins de 50 % des cas évoluent vers cancer invasif (encore - chez
les jeunes femmes)
• Lésions précancéreuse glandulaires : L’histoire naturelle de
l’adénocarcinome peu connue.. Lésions précancéreuses glandulaires
rares et plus difficiles à dépister par la cytologie.
Classification de Bethesda
-Des frottis " ASC-US " correspondant à des
atypies mineures ou mal définies ;
- des frottis " ASC-H " où les atypies n'excluent
pas une lésion de haut grade ;
- des lésions intra-épithéliales LSIL ou de " bas
grade ", ou dysplasies légères ;
- des lésions de " haut grade " HSIL, ou dysplasies
moyennes à sévères ;
- des frottis " AGC " suspectant une lésion
glandulaire.
OMS
2014
Conduite à tenir devant un FCU
anormal
Recommandations ANAES 2002
Dr Beatrix Cochand-Priollet
Conduite diagnostique en cas de frottis avec lésion
malpighienne intra-épithéliale de bas grade (LSIL)
LSIL
Option 2
Option 1
Cytologie de contrôle
à 6 mois
Positive
ColposcopieBiopsie
Négative
Colposcopie après
traitement oestrogénique
Négative
Cytologie de contrôle
à 12 mois
Conduite en cas de frottis avec lésion malpighienne
intra-épithéliale de haut grade (HSIL)
HSIL
ColposcopieBiopsie
N
Cytologie de contrôle
à 12 mois
P
Laser, cryo.
(exocervicale,
petite,
compliance,
désir de g)
P
Conisation
Prise en charge des atypies des cellules malpighiennes
(ASC)
ASC-US
Recherche HPV
oncogènes
Cytologie x2
à 6 mois et 1 an
Positive
ASC-H
Colposcopie
Biopsie
FP
Surtraitement
•
Recommandations
INCa 2016
Littérature actualisée
Avis « d’experts »
Dr Beatrix Cochand-Priollet
Sept points clefs sur l'utilisation du test HPV
- Comprendre l'histoire naturelle de l'infection à HPV et être
en mesure de conseiller clairement les patientes avant
l'utilisation du test.
- Rassurer les sujets HPV positifs pour lesquels il n'est pas
possible de dire précisément quand ils ont été infectés.
- La présence d'HPV à risque ne signifie pas lésion de CIN
ou cancer.
- Ne rechercher que les HPV à risque.
- Le génotypage permettra d'évaluer la persistance virale
au-delà de 12 à 18 mois.
- Ne pas utiliser le test HPV en dépistage primaire avant 30
ans, après frottis HSIL, AGC, ASC-H ou cancer.
- Aucun traitement ne doit être entrepris sur le seul critère
de la présence des HPVHR.
ANAES / Service des recommandations professionnelles et service évaluation
économique / Septembre 2002
Pièce opératoire : conisation
Pièce orientée
Fil à midi
Lèvre
antérieure
Lèvre postérieure
Pièce opératoire de
conisation - macroscopie
Les carcinomes in situ (CIN3)
.
1) Les critères cytologiques.
2) Les critères architecturaux.
3) Rapport de l'épithélium avec le conjonctif.
4) Les glandes endocervicales
Binucléation
Koïlocyte
Carcinome épidermoïde invasif
80% des cancers du col
Age moyen 55 ans mais dans 30% des cas: < 35 ans
Adénocarcinome de l’endocol
• Fréquence en augmentation
4-5% à 9-17% en 20 ans
• 40 ans pour le cancer intra épithélial
• 57-65 ans pour le cancer invasif
• 18 à 23 ans : passage du cancer in situ
au cancer invasif
• Dans 33 à 50% des cas, il est associé à
un CIN (SIL)
• Conisation large, exérèse passant au
moins à 5 mm du cancer in situ
Prévention
• La pratique généralisée des frottis cervico-vaginaux : dépistage
précoce et efficace des lésions pré-cancéreuses.
• Un frottis préconisé une fois tous les trois ans pour les femmes
âgées de 25 à 65 ans.
• Depuis 2004, le test de papillomavirus, à l'origine de la plupart de
ces cancers, est remboursé en cas de frottis incertain.
• Vaccin contre ces papillomavirus humains (HPV). Stratégie de
prévention en place depuis 2013 en France via une vaccination antiHPV.
• La vaccination contre certains HPV responsables de 70% des
cancers du col de l’utérus doit être complétée à partir de 25 ans par
le frottis.
• Le dépistage par frottis reste ensuite indispensable pour toutes,
vaccinées ou non.
Vaccination prophylactique anti-HPV pourrait réduire à terme la
fréquence de ces cancers
Vaccin VLP-L1 (pseudoparticules virales :
assemblage de protéines de capside du
virus)
Vaccin Gardasil (VLP-L1 HPV16, 18, 6 et 11)
Vaccin Cervarix (VLP-L1 HPV16 et 18)
Nonavalent
Le comité technique de vaccination n’a recommandé cette
vaccination que pour les filles à l’âge de 14 ans.
En raison de ces cancers des VADS associés à HPV, ils ont été
également étendus à la vaccination des garçons (USA, Canada).
Vers un vaccin thérapeutique anti-HPV ?
Rationnel de développement d’un vaccin thérapeutique anti-HPV :
- Le vaccin prophylactique coûte cher et la couverture vaccinale est faible
- 600 millions de personnes sont déjà infectées contre HPV dans le monde
et les vaccins prophylactiques ne sont pas efficaces en cas d’infections
pré-existantes contre HPV.
L1
Ab
Les vaccins préventifs
cherchent à induire des Ac
ontre la protéine de
capside L1 pour empêcher
l’entrée du virus dans la
T cell
Les vaccins thérapeutiques
cherchent à induire des LT
cytotoxiques contre les
proteines virales E6 et E7
exprimées par les cellules
transformées.
Similarités et differences entre les données
épidemiologiques des cancers du col et de
l’oropharynx
Cervical cancer
Oropharyngeal cancer
Etiology
Oncogenic HPV infection only with
or without contravening factors
Multifactorial: tobacco, alcohol, HPV
(among others)
Cases worldwide
(2008)
530,000
85,000
Evidence for HPV
role
Large, robust, diverse
Less strong and consistent
Etiological HPV
fraction
100%
26%
Trends
Decreasing in most, but not all,
countries
Sharp increase in US and some NorthEuropean countries
Geographical
variability in HPV
DNA detection
None
Substantial (4-fold):
(North America: 56%; Japan: 52%;
Australia: 45%; Northern & Western
Europe: 39%; Eastern Europe: 38%;
Southern Europe: 17%; rest of world: 13%)
Evidence for typespecific
carcinogenicity
For all high-risk types (16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)
Only for HPV 16
Gillison ML, et al. Int J Cancer 2014;134:497–507
Chaturvedi,
JCO, 2011