Stratégie dans le cancer du sein métastatique Nouveaux référentiels de prise en charge •Dr Cristian Villanueva •Centre Hospitalier Universitaire, Hôpital Jean Minjoz, Besançon, France CONSIDÉRATIONS GÉNÉRALES OUI BIOPSIE de la récidive métastatique IB 98 % Longues survivantes OUI ABC durablement stable, une imagerie mammaire devrait continuer Avis 53% à être réalisé de manière régulière. d’experts L’ablation de la tumeur primitive chez les patientes ayant un cancer 1B du sein stade IV de novo n’a pas montré un prolongement de la survie, à l’exception des patientes ayant des métastases osseuses exclusives 70% Une partie non négligeable des patientes ayant un ABC, comme par Avis 91% exemple celles ayant une maladie oligo-métastatique ou une masse d’experts tumorale faible très sensibles aux traitements systémiques, peut être mise en rémission complète et avoir une survie longue. Une approche pluridisciplinaire, comprenant des traitements locorégionaux à visée curative, devraient être envisagés pour ces patientes. Les patientes ayant un ABC et une maladie stable traitées dans le Avis 82% cadre d’une ‘maladie chronique”, devraient pouvoir bénéficier d’une d’experts reconstruction mammaire. MALADIE OLIGOMETASTATIQUE La maladie oligométastatique est définie comme une maladie avec un faible volume et un nombre limité de lésions métastatiques (jusqu’à 5 et pas nécessairement dans le même organe), potentiellement éligible pour un traitement local destiné à obtenir une rémission complète. OUI Avis d’experts 78 % • L’hormonothérapie est l’option préférentielle pour les tumeurs RH+, même en présence de maladie viscérale, à moins qu’il n’y ait une flambée viscérale ou une preuve d’hormonorésistance (LoE: IA Expert opinion). • ESO-ESMO 3ndinternational consensus guidelines for ABC 3 2015 Visceral crisis • VISCERAL CRISIS is defined as severe organ dysfunction as assessed by signs and symptoms, laboratory studies, and rapid progression of disease. Visceral crisis is not the mere presence of visceral metastases but implies important visceral compromise leading to a clinical indication for a more rapidly efficacious therapy, particularly since another treatment option at progression will probably not be possible. (LoE: Expert opinion). • ESO-ESMO 2ndinternational consensus guidelines for ABC 2 Cardoso et a Annals Oncology Aromatase inhibitor > Tamoxifene Lorna Gibson et al: Cochrane Breast Cancer Group 2009 Letrozole > Tam Mouridsen JCO 2001 Anastrozole > Tam Bonneterre Cancer 2001 Exemestane > Tam Parideans JCO 2008 Riemsma Breast Cancer Res Treat (2010) 123:9–24 Patientes préménopausées OUI Chez les patientes préménopausées, l’hormonothérapie ajoutée 1B peut être IA ou tamoxifène en fonction de la durée et du type d’hormonothérapie adjuvante. Un IA nécessite absolument une suppression ovarienne. Le fulvestrant est également une option valable, mais exige également une suppression ovarienne. 93% CASTRATION CHIRURGICALE OUI La suppression ovarienne chirurgicale assure une suppression Avis oestrogénique adéquate et une contraception, évite une d’experts rebond tumoral initial comme avec les agonistes de la LHRH, et accroît, l’éligibilité dans les essais cliniques 90,7 % Fulvestrant versus anastrozole Etude FIRST Clinical benefit rate Fulvestrant 500 mg % (total with CB/n) Anastrozole 1 mg % (total with CB/n) Odds ratio (95% CI) 72,5% (74/102) 67,0% 1,30 (69/103) (0,72-2,38) • SSP – 13,1 versus 23,4 mois – HR = 0,68 (0,47 – 0,92) p = 0,01 • SG 48,4 versus 54,1 mois HR = 0,70 (0,50 – 0,98)p = 0,041 JFR. Robertson et al., SABCS 2014, S6-04 P-value 0,386 Absolute difference (95% CI) 5,6% (-7,8% ; 15,8%) Key Eligibility • Post-menopausal women with HR+/HER2- mBC • No prior (neo)adjuvant endocrine therapy • 1 prior line of chemotherapy allowed • Pts with prior hormonal therapy are excluded • Stratify by LA or mBC, prior chemotherapy, and measurable or non-measurable disease Randomization 1:1 • FALCON: Phase III Study of Fulvestrant vs Anastrozole in HR+ BC Patients with no Prior Hormonal Therapy Fulvestrant (500 mg IM) + Placebo N=450 Anastrozole 1mg QD PO + Placebo Milestones: • Enrollment Status: Completed Aug 2014 • Primary endpoint: PFS analysis @ 306 events (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01602380) • 1o endpt PFS • • • • • • • 2o endpts OS ORR DoR DCR CBR HRQoL Safety ER+/HER2- metastatic breast cancer • The preferred 1st line ET for postmenopausal patients is an aromatase inhibitor or tamoxifen, depending on type and duration of adjuvant ET. (LoE: 1 A) Fulvestrant HD is also an alternative option. (LoE: 1 B) AI + everolimus is also an option after progression on a non-steroidal AI. (LoE: 1 B) PALBOCICLIB OUI L’addition du palbociclib, inhibiteur CDK 4/6, à un IA en 1ère ligne chez les patientes ménopausées apporte un bénéfice important en PFS dans une étude randomisée de phase II. Les résultats de l’étude de phase III sont attendus avant qu’il puisse être considéré comme une option thérapeutique recommandée. 51,2 % PALOMA 3- Progression-free Survival. ATU c PALBOCICLIB est indiqué en association à FULVESTRANT CSM RH+ HER 21-Ménopausée 2-Ayant reçu préalablement un IA et everolimus 3-Absence de propagation viscérale symptomatique 4-Pas d’inclusion possible dans un essai clinique 5-Absence d’alternative thérapeutique appropiée IB Turner NC et al. N Engl J Med 2015;373:209-219. Current Ongoing Trials in HR+ Breast Cancer post Menopausal Adjuvant • PENELOPE-B First line Second line (or adj <12m) Third line NSAI based • PALOMA-2 • MONALEESA-2 • MONALEESA-7 (premenopausal) • MONARCH-3 Fulvestrant based • MONALEESA-3 • MONARCH-2 Fulvestrant based • SOLAR-1 Fulvestrant based • BELLE-2 • PALOMA-3 Other • PEARL (with exemestane vs chemo) • MONARCH-1 (single agent) Recommendation 2: sequential chemotherapy is preferable to combination chemotherapy A Partridge et al JCO 2014 Bevacizumab • Bevacizumab combined with a chemotherapy as 1st or 2nd line therapy for MBC provides only a moderate benefit in PFS and no benefit in OS. The absence of known predictive factors for bevacizumab efficacy renders recommendations on its use difficult. Bevacizumab can only therefore be considered as an option in selected cases in these settings and is not recommended after 1st/2nd line. (LoE: 1 A). IMELDA: Open-label randomised phase III trial Bevacizumab 15 mg/kg q3w 3‒6 cycles Previously untreated HER2-negative LR/mBC Bevacizumab 15 mg/kg q3w + docetaxel N=287 Treat to PD, unacceptable toxicity or withdrawal of consent Ra 1:1 Bevacizumab 15 mg/kg q3w + capecitabine Stratification factors • ER status (positive vs negative) • Visceral metastasis (present vs absent) • Stable disease/response/non-measurable disease • LDH concentration (≤1.5 vs >1.5 × ULN) J Gligorov et al , Lancet Oncology, 2014 aPatients without progression OS from time of randomisation J Gligorov et al , Lancet Oncology, 2014 1.0 Estimated probability 0.8 0.6 BEV (N=94) BEV–CAP (N=91) 53 (56) 32 (35) 1-year OS rate (%) 71 90 Median OS, months 23.2 39.0 0.4 Events, n (%) 0.2 Stratified hazard ratio (95% CI) 0.42 (0.26–0.67) Stratified log-rank test p<0.001 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time from randomisation (months) 36 39 42 No. at risk BEV–CAP 91 86 82 75 69 67 61 57 51 44 33 19 10 4 0 BEV 94 88 82 68 62 57 50 46 39 32 19 11 4 3 1 Stratification factors: ER status, visceral metastasis, stable disease/response/non-measurable disease, LDH concentration 45 0 0 HER2- metastatic breast cancer • In patients pre-treated (in the adjuvant or metastatic setting) with anthracycline and taxanes and who do not need combination CT, capecitabine, vinorelbine or eribulin single agent are the preferred choices. Additional choices include gemcitabine, platinum, a taxane, liposomal anthracyclines. Decision should be individualized and take into account different toxicity profile, previous exposure, patient preferences. (LoE: 1 B) TANIA trial design Bevacizumabpretreated HER2-negative LR/mBC (n=488) Second-line bevacizumab 10 mg/kg q2w or 15 mg/kg q3w + chemotherapy Second-line standard single-agent chemotherapy Treat to PD Third-line bevacizumab 10 mg/kg q2w or 15 mg/kg q3w + chemotherapy Treat to PD Treat to PD Third-line standard chemotherapy Treat to PD R 1:1 Stratification factors: • Hormone receptor status • Time to first progression (<6 vs ≥6 months) • Choice of chemotherapy (taxane vs non-taxane vs vinorelbine) • Lactate dehydrogenase level (≤1.5 vs >1.5 × UNL) G Von Minckwitz et al , Lancet Oncology, 2014 24 2nd-line chemotherapy delivered (2nd-line safety population) 2nd-line chemotherapy, n (%) CT (N=238) CT + BEV (N=245) 25 (10.5) 24 (9.8) Paclitaxel 11 (4.6) 16 (6.5) Nab-paclitaxel 8 (3.4) 4 (1.6) Docetaxel 6 (2.5) 4 (1.6) Anthracycline 34 (14.3) 36 (14.7) Non-pegylated liposomal doxorubicin 20 (8.4) 17 (6.9) Pegylated lipsomal doxorubicin 8 (3.4) 7 (2.9) Doxorubicin 2 (0.8) 7 (2.9) Epirubicin 4 (1.7) 5 (2.0) 179 (75.2) 184 (75.1) Capecitabine 142 (59.7) 148 (60.4) Vinorelbine* 26 (10.9) 29 (11.8) Gemcitabine 10 (4.2) 5 (2.0) Cyclophosphamide 1 (0.4) 2 (0.8) Taxane* Other *Stratification factors: taxane, vinorelbine, the rest (non-taxane) 3rd-line chemotherapy delivered (3rd-line safety population) 3rd-line chemotherapy, n (%) CT (N=110) CT + BEV (N=100) 16 (14.5) 10 (9.6) Nab-paclitaxel 8 (7.3) 4 (3.8) Docetaxel 5 (4.5) 3 (2.9) Paclitaxel 3 (2.7) 3 (2.9) 34 (30.9) 32 (30.8) 17 (15.5) 14 (13.5) Epirubicin 5 (4.5) 10 (9.6) Pegylated lipsomal doxorubicin 7 (6.4) 3 (2.9) Doxorubicin 5 (4.5) 5 (4.8) Vinorelbine 36 (32.7) 32 (30.8) Capecitabine 12 (10.0) 16 (15.4) Gemcitabine 7 (6.4) 8 (7.7) Cyclophosphamide 4 (3.6) 1 (1.0) Eribulin 2 (1.8) 0 0 1 (1.0) Taxane Anthracycline Non-pegylated liposomal doxorubicin Other Ixabepilone CHIMIOTHERAPIE METRONOMIQUE La chimiothérapie métronomique est une option thérapeutique raisonnable chez les patientes ne nécessitant pas une réponse tumorale rapide. OUI 1B 88 % Essai TNT : Carboplatine vs Docetaxel dans les CSM TPN ou BRCAmut • Survie sans progression % patients progression free 100 PFS Median time (mo) 80 Carboplatin 3,1 2,5 to 4,2 Docetaxel 4,5 4,1 to 5,2 (95% CI) Restricted mean 4,8 5,2 survival to 15 months Absolute difference: -0,4 (95% CI -1,1 to 0,3) p=0,29 60 40 Carboplatin = 181/188 Docetaxel = 182/188 20 0 0 No events/at risk: C 0/188 D 0/188 A. Tutt et al., SABCS 2014, S3-01 3 90/98 57/130 6 9 12 Months from randomisation 40/56 60/69 32/22 48/20 Pas de différence 9/13 7/13 15 18 5/8 6/5 0/7 2/3 CARBOPLATINE et TNG Chez les patientes TN (quel que soit le statut BRCA) préalablement traitées par anthracyclines et taxanes en situation (néo)adjuvante, le carboplatine montre une efficacité comparable et un meilleur profil de tolérance que le docétaxel, et représente une option thérapeutique. OUI 1A 90% PLATINE et BRCA OUI Chez les patientes ayant un cancer du sein muté BRCA triple- 1A négatif ou hormonorésistant préalablement traité par une anthracycline et un taxane (en adjuvant ou en métastatique), un schéma avec un sel de platine est l’option préférentielle si la patiente n’en a jamais reçu et qu’aucun essai clinique adapté n’est disponible. 86% Bord Régional de Franche-Comté La prise en charge de cancer du sein HER2 surexprimé 10/09/2015 CONSENSUS CSM HER 2+ HER2+ RH - Trastuzumab+ Pertuzumab+ Docetaxel TrastuzumabDM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastuzumab+ Capecitabine Lapatinib + Trastuzumab Trastuzumab+ Lapatinib C Villanueva et al. Nouvelles approches thérapeutiques HER2 +. Oncologie Sept 2015 HER2+ RH + Trastuzumab+ Pertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab+ Pertuzumab+ IA* (Maintenance) Trastuzumab DM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastuzumab+ Capecitabine Lapatinib ou Trastuzumab + IA* Trastuzumab+ Pertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab DM1 (T-DM1) Lapatinib+Capecitabine C Villanueva et al. Nouvelles approches thérapeutiques HER2 +. Oncologie Sept 2015 Trastuzumab+Capecitabine