Comment je traite un patient infecté par le VIH aux

Infection par le VIH
Quel traitement aux différents stades ?
Pr. Tristan Ferry
[email protected]
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon
Université Claude Bernard Lyon1, Lyon
Centre International de Recherche en Infectiologie, CIRI, Inserm U1111, CNRS
UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1, Lyon, France
15 pages
475 pages
VIH
Lymphocytes CD4
Monocytes/macrophages
Cellules dendritiques
Cellules microglie cérébrale
Baisse des lymphocytes CD4
Immunosuppression
Inflammation chronique
Complications liées au VIH
Pourquoi et quand traiter ?
10e4
500
Charge
Virale
CD4
circulants
VIH
(copies/mL)
(éléments/mm3)
200
SIDA
Contamination
2
4
6
Temps (année)
8
10
Évolution de l’infection à HIV non traitée
Pourquoi et quand traiter ?
CD4<500
10e4
Traitement
Charge
Virale
500
Objectifs du traitement :
1. Charge virale indétectable à M+6
2. Faire remonter les CD4>500/mm3
VIH
(copies/mL)
CD4
circulants
(éléments/mm3)
Pour éviter l’évolution
vers le SIDA
200
Remontée des CD4
SIDA
d’autant plus
facile que le
traitement est précoce
Contamination
2
4
6
Temps (année)
8
10
10
10
Notion de quasi-espèce virale
Les ARV depuis 1987…
3ème REVOLUTION
Treat them all
2ème REVOLUTION
1 cp/j
25
1ère REVOLUTION
Inhibiteurs protéase
ATV
DRV
FPV
TPV
ENF
FTC
20
LPV/
ème
4 RTV
15
NFV
RTV
DLV
IDV
NVP
10
RPV
DTG
MRV
RTG
TDF
REVOLUTION
Dolutégravie
EFV
APV
ABC
SQV
3TC
5
d4T
AZT
ddI
ddC
0
1987
2010
1996
Efficacité partielle
HAART
Résistance
HIGHLY ACTIVE ART
Les IP = la révolution de 1996….
Amélioration de la survie: réduction de 80%
- du nombre de décès
- du nombre de cas de SIDA
- de l’incidence des infections opportunistes
Maladie Fatale
Maladie chronique
La révolution de HAART :
Mortalité due au VIH/sida
Mortalité
relative
1992
- 84%
1998
Référence: Swiss HIV Cohort, JAMA 1999; 282:2220
Sepsis à S. pneumoniae
Avant et après pénicilline
Mortalité
relative
1930
- 72%
1965
Reference: Ann. Intern. Med. 1964
1ère révolution
Mourir
Survivre
2ème révolution
Vivre
ou
SANS GUERIR MAIS POUVANT
VIVRE NORMALEMENT
•VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA
DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE,
•SANS GUERIR POUR AUTANT
1980-90
1996
2015
Comment inhiber la réplication virale ?
Entrée
Association
de 3 molécules
=
Transcriptase
Inverse
Intégrase
Trithérapie antirétrovirale
Protéase
Comment inhiber la réplication virale ?
Fusion Inhibitors (FIs)
NRTIs
Inhibiteur du CCR5
NNRTIs
Entrée
Association
de 3 molécules
=
Transcriptase
Inverse
Inhibiteur d’intégrase
Intégrase
Trithérapie antirétrovirale
Inhibiteurs de Protéase
Protéase
Molécules utilisables en 2015
NRTIs
Inhibiteurs Nucléosidiques de la
transcriptase inverse
Abacavir (ABC)
Lamivudine (3TC)
Emtricitabine (FTC)
Tenofovir (TDF)
3TC/ABC/AZT
3TC/ABC
3TC/AZT
FTC/TDF
NNRTIs
Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la
transcriptase inverse
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
Pis
Inhibiteurs de Protéase
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV)
Darunavir (DRV) + Ritonacvir (RTV)
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir (RTG)*
Elvitégravir (ETG) boosté avec le cobicistat
Dolutégravir (DTG)
Fusion Inhibitors (FIs)
Enfuvirtide (ENF)
Inhibiteur du CCR5
Maraviroc (MRV)*
La trithérapie ou HAART basée sur un
“backbone” : association de 2 NRTI
HAART Backbone = 2 NRTI
NRTI
Inhib. Integ.
NRTI
NRTI
I P boosté
NRTI
NRTI
NRTI
NNRTI
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
NRTIs
Abacavir (ABC)
Lamivudine (3TC)
Emtricitabine (FTC)
Tenofovir (TDF)
3TC/ABC/AZT
3TC/ABC
3TC/AZT
FTC/TDF
Activité antirétrovirale
Inhibe la transcriptase inverse du VIH
Arrêt de l’élongation de l’ADN
Avantages
Peu d’interaction médicamenteuses
Peu de prise par jour
Formes combinées
Mais…
Toxicité « familiale » par inhibition de l’ADN pol mitochondriale
Toxicité spécifique de chacune des molécules
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
NRTIs
Didanosine (ddI)
Stavudine (D4T)
Zidovudine (AZT)
Kivexa ®
HLA B5701-
Abacavir (ABC)
Lamivudine (3TC)
Emtricitabine (FTC)
Tenofovir (TDF)
3TC/ABC/AZT
3TC/ABC
3TC/AZT
FTC/TDF
Truvada ®
Rein ok
Lipoatrophie - lipodystrophie
Lipo-atrophie: NRTI (d4T > ddI > AZT, 3TC,
abacavir), pas d’anomalies métaboliques.
Toxicité mitochondriale
Lipodystrophie:
antiprotéases (IP) et
anomalies métaboliques
Courtesy Bernard Hirschel et Alexandra Calmy, HCUGE
AZT/3TC/NELFI
AZT/DDI/NELFI
AZT/DDI/EFZ
AZT/DDI/LOPIr
Inhibiteurs NON nucléosidiques de la RT
Activité antirétrovirale
NNRTIs
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
Inhibe la transcriptase inverse du VIH
Altère sa capacité à synthétiser l’ADN
Avantages
Mais…
½ longue (EFV)
Peu de toxicité au long terme
Toxicité immédiate « familiale »
Rash
Hypersensibilité
Toxicité immédiate spécifique (EFV)
Inducteur enzymatique
Vertiges
Cauchemars
Sd dépressif
Faible barrière génétique
1 seule mutation suffit à conférer une résistance « à toute la famille »
Prévalence de la résistance chez le sujet naïf : 15%
Molécules disponibles en 2015
NRTIs
Didanosine (ddI)
Stavudine (D4T)
Zidovudine (AZT)
Kivexa ®
Abacavir (ABC)
Lamivudine (3TC)
Emtricitabine (FTC)
Tenofovir (TDF)
3TC/ABC/AZT
3TC/ABC
3TC/ZDV
FTC/TDF
Truvada ®
NNRTIs
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)
Atripla ®
Eviplera ® si CV<10 5 copies/mL
e
Cas clinique n°1
Mr B. 47 ans, dépisté séropositif pour le VIH, CD4 390/mm3, vient
vous voir en « urgence » 3 semaines après l’introduction de la
trithérapie en 1 comprimé unique efavirenz-emtricitabine-ténofovir
Rash
Hypersensibilité
Classe des NNRTI
Lyell
Cas clinique n°2
Patient de 27 ans
Traité depuis 2 ans par atripla® (1ère ligne de traitement)
Vient régulièrement aux consultations mais ne prend pas le
traitement régulièrement le week-end…
Indétectable la dernière fois
Deux charges virales consécutives à 10e3 copies/mL
Suspicion de résistance ?
Pensez vous pouvoir continuer le même traitement ?
Le VIH en 2015 (en France…)
Découverte
Tardive
(Infection opportuniste)
Découverte
Précoce (dépistage)
Mauvaise
Observance
Bonne
Observance
Espérance de vie ≈ population générale
Adherence Inversely Related to
Number of Doses per Day
P < .001
P = .008
Mean Dose-Taking
Adherence (%)
100
P = .001
80
60
71
79
69
65
51
40
20
0
Overall
QD
BID
TID
QID
Studies of Electronic Monitoring of Adherence
Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.
Mean Relative Impact of Regimen
Features on Adherence
Extremely Helpful 100
80
60
40
20
Not Helpful at All
0
Pills/Day
Dosing
Frequency
Food Rules
Biggest Pill
 HIV-positive patients on ART including ≥ 3 antiretrovirals (N = 299)
 6 US cities
 Self-report questionnaire with aid of facilitator
Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:808-816.
Les médicaments non pris ne
marchent pas
La mauvaise observance thérapeutique augmente le
risque d'echec virologique ET de résistance
Risque
maximal de
résistance
% indétectable
0%
Observance
Traitements en 1x/j
Formes combinées
Inhibiteurs de protéase
PIs
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV)
Darunavir (DRV) + Ritonavir (RTV)
Activité antirétrovirale
Inhibe la protéase
Avantages
Barrière génétique élevée
Mais…
Nécessite d’être boosté (1/2 vie courte)
Toxicité « familiale » :
troubles digestifs
dyslipidémie
hyperglycémie
lipodystrophie
Inhibiteur enzymatique
Utilisation du ritonavir comme booster
• Le ritonavir est le plus puissant inhibiteur du CYP3A4
• Augmente la concentration des autres IP lorsqu’il est utilisé à petites doses
(100 mg/prise) en diminuant leur métabolisme par le CYP3A
Prise / 4h
Prise / 12h ou 24h
NNRTI versus IP : La barrière génétique
Cas clinique 3
Patient de 35 ans
Traité depuis 3 ans par Darunavir® (boosté) et truvada®
(ténofovir-emtricitabine) (1ère ligne de traitement)
Bonne observance
Perte de suivi en juin 2013 (CD4 563/mm3)
Revient en juillet 2014
Asymptomatique (CD4 204/mm3)
Vous dit qu’il avait complètement interrompu le traitement
Charge virale10e5 copies/mL
Suspicion de résistance ?
Pensez vous pouvoir reprendre le même traitement ?
NNRTI versus IP : La barrière génétique
La barrière génétique des inhibiteurs
de protéase est « élevée »
Les inhibiteurs protègent également
l’acquisition des résistance aux
« backbone »
IP boostés versus INNRTI
NNRTI
IP boosté
M184V
35,3%
21%
p< 0,001
K65R
5,3%
0%
P= 0,01
≥ 1 TAM
1,5%
0,6%
P= 0,62
Résistance
53%
0,9%
p< 0,001
IP ou NNRTI
R. GUPTA et al ; CID 2008 , 47, 712-22
Inhibiteurs de protéase
PIs
Ritonavir (RTV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Saquinavir (SQV hgc)
Tipranavir (TPV)
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Inhibiteurs de protéase
PIs
Ritonavir (RTV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Saquinavir (SQV hgc)
Tipranavir (TPV)
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Inhibiteurs de protéase
PIs
Ritonavir (RTV)
Fosamprenavir (FPV)
Indinavir (IDV)
Saquinavir (SQV hgc)
Tipranavir (TPV)
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
Atazanavir (ATV)
Darunavir (DRV)
Darunavir (Prézista®)
Une affinité très forte pour la protéase par rapport aux autres IP
- jusqu’à 100 fois supérieure pour les virus sauvages !!!
- 1.5 fois supérieure pour les virus multirésistants
Sélection de mutations plus difficile
Une puissance élevée, Grande flexibilité, 2 énantiomères = 2 cibles
Dierynck et al J. Virol 2007
LES DEUX ENANTIOMERES DU DARUNAVIR SE FIXENT
A DES SITES DIFFERENTS DE LA PROTEASE
D’après A.Y. Kovalevsky et al ; J. Mol. Biol. ; 2006 ; 363(1) ; 161-73
Cas clinique n°4
Patient de 35 ans
Marié 3 enfants
Syphilis il y a 1 an traité par son médecin généraliste
Depuis 2 semaines, céphalées, photophobie
Raideur de nuque à l‘examen clinique
Pas de signe clinique de gravité
Ponction lombaire
Globules blancs 160/mm3 (95% de lymphocytes)
Glycorrachie 3 mmol/L (glycémie 5 mmol/L)
Protéinorrachie 1,5 g/L
PCR HSV négative
Primo-infection VIH
Western-Blot incomplet, charge virale élevée
Primoinfection et réservoir
Primoinfection et réservoir
• Le réservoir s’établie pendant la phase de
primoinfection
• Présence du génome viral dans les tissus
– Tube digestif
– Tissu lymphoïde (plaque de payer)
– Tissu cérébral
Trithérapie vs. trithérapie + raltegravir + maraviroc
Lancet Infect Dis 2015
Inhibiteurs de l’intégrase
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir (RTG)
Elvitégravir (ETG)
(boosté avec le cobicistat)
Dolutégravir (DTG)
Activité antirétrovirale
Inhibe l’intégrase du VIH
Blocage de l’intégration de l’ADN proviral
dans l’ADN chromosomique de la cellule
infectée
Avantages
Charge virale rapidement indétectable
Peu d’interaction médicamenteuses
Peu d’effet indésirables
1 prise par jour pour elvitégravir et dolutégravir
Barrière génétique élevée pour dolutégravir
Inhibiteurs de l’intégrase
Inhibiteur d’intégrase
1 cp 2x/j
Backbone
à rajouter
Raltegravir (RTG)
Elvitégravir (ETG)
(boosté avec le cobicistat)
Dolutégravir (DTG)
Stribild ®
Booster
Truvada ®
Trithérapie
1 cp 1x/j
2015
Une REVOLUTION
Dolutégravir
Kivexa ®
Triumeq ®
Cas clinique 5
Patiente de 27 ans camerounaise
En France depuis 3 ans
Hospitalisée pour une tuberculose pulmonaire
Découverte séropositivité pour le VIH
CD4 250/mm3
Génotypage : résistance aux non nucléosidiques
Quelle séquence thérapeutique ?
Quelle trithérapie ?
Les différentes infections
opportunistes
Toxoplasmose
cérébrale
Pneumocystose
1. Traiter l’IO
2. Contrôler l’IO
3. Traiter le VIH
Tuberculose
Axial CT scan (panel A) with coronal reconstructions (panels B and C) showing large
liquefaction of cervical lymph nodes close to cervical vessels (arrow, panel B) with mass
effect and cavum deformation (arrow, panel A).
©2012 by BMJ Publishing Group Ltd
Offner M et al. BMJ Case Reports 2012;2012:bcr-2012006652
(2 weeks)
(8 weeks)
Lancet Infect Dis 2014;14: 459–67
5 weeks
1-2 weeks
N Engl J Med 2014;370:2487-98
Cas clinique 6
Patient de 62 ans, infecté par le VIH depuis 1997. A toujours
été indétectable. Nadir de CD4 à 150/mm3. Actuellement
toujours sous kaletra® (lopinavir/ritonavir; 4 cp/j) et truvada®
(1 cp/j). Les CD4 sont à 750/mm3. Il a une dyslipidémie. Il
existe un tabagisme actif modéré.
Risque cardiovasculaire ?
Allègement ?
Simplification ?
Risques cardiovasculaire
Cause fréquente de décès des patients infectés par le VIH
• Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac)
• Effets propres de l’infection par le VIH (inflammation chronique)
• Surtout si le patient est détectable
• Surtout si nadir <200 CD4/mm3
• Surtout exposition prolongée aux « vieux » IP
Infarctus, AOMI, AVC ischémique, etc.
Stratégies de switch
• Changement de classe pour limiter une toxicité
- Exemple : IP pour anti-intégrase
• Bithérapie en fonction de l’état du « réservoir » ?
- Bithérapie de nucléosidiques ?
- Bithérapie avec dolutégravir ?
• Monothérapie avec une molécule à barrière
génétique élevée ?
- Démontré avec une monothérapie d’IP
- Place du dolutégravir ?
Les objectifs du traitement ARV

Charge virale indétectable (<50 copies/mL):
◦ Facilité la restauration immunitaire
◦ Minimise le risque de transmission
◦ Minimise la pression de sélection
 CD4+ > 500/mm3 (secondaire):
◦ Pendant plus de 3 ans, mortalité identique à
celles des personnes VIH séronégatives.
 Amélioration de la tolérance du traitement et de la
qualité de vie
Les objectifs du traitement ARV
M1
: charge virale doit diminuer d’au moins 2 log10,
M3 : charge virale doit être < 400 copies/mL,
M6 : charge virale doit être indétectable (<50 copies/mL)

Bilan initial préthérapeutique

Généraux
 Hémogramme (thrombopénie?)
 Ionogramme (insuf. rénale?)
 Protéinurie (néphropathie sous jacente?)
 Bilan hépatique (cytolyse?)
 Glycémie et bilan lipidique (tr. métabolique?)
Paramètres liés au VIH :
 CD4
 Charge virale plasmatique
 Test génotypique de résistance (résistance aux INNRTI ?)
 Recherche HLA-B5701 (contre-indication à l’abacavir ?)
Dépistage
 Syphilis, HBV, HCV, VHA, CMV, toxo, test IGRA
 Radiographie pulmonaire si CD4<200 ou zone endémie
 Cs gynéco/cs procto


Quand débuter le traitement ARV en 2013 ?

Stade C



Stade B (candidose oropharyngé, zona, etc.)


Si IO, après le début du traitement de l’IO (J15-1mois)
Si pas d’IO, dès que possible
Dès que possible
Stade A (asymptomatique) :
◦ < 350 CD4+/mm3 (ou 15%),
◦ < 500 CD4+/mm3, nouveauté 2010
◦ > 500 CD4+/mm3, nouveauté 2013 +++ France et USA
◦ Primo-infection (nouveauté 2013) :
◦ IP boosté + truvada® sans attendre le génotypage
Treat them all = 3ème REVOLUTION
Balance bénéfice - risque
2013
Traitement
Pas de traitement
Blocage du virus
Remontée des CD4
Diminution de la transmission
Pas la contrainte de la prise du TTT
Pas de toxicité (court ou long terme)
Pas de résistance
Cas clinique 7
Patient de 53 ans, se connaissant VIH+ depuis 3 ans. Pas de
suivi. Il revient vous voir car serait prêt pour débuter un
traitement. Charge virale 4log10. CD4+ à 325/mm3.
Génotypage sans aucune mutation.
Traitement de première intention?
1ère intention
Inhibiteurs non nucléosidiques
RPV+TDF+FTC (eviplera®)
Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
1ère intention
Inhibiteurs non nucléosidiques
RPV+TDF+FTC (eviplera®)
Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
Inhibiteurs de protéase
RTV/DRV
+
ABC+3TC
Si HLA B5701-
TDF+FTC
Si rein OK
1ère intention
Inhibiteurs non nucléosidiques
RPV+TDF+FTC (eviplera®)
Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
Inhibiteurs de protéase
RTV/DRV
+
ABC+3TC
Si HLA B5701-
TDF+FTC
Si rein OK
Inhibiteur d’intégrase
DTG+ABC+3TC (Triumeq®)
Si HLA B5701-
ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®)
Si rein OK
1ère intention
Inhibiteurs non nucléosidiques
RPV+TDF+FTC (eviplera®)
Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
Inhibiteurs de protéase
RTV/DRV
ABC+3TC
Si HLA B5701-
+
TDF+FTC
Si rein OK
Inhibiteur d’intégrase
DTG+ABC+3TC (Triumeq®)
DTG
Si HLA B5701-
ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®)
Si rein OK
+
RTG
TDF+FTC
1ère intention
Inhibiteurs non nucléosidiques
RPV+TDF+FTC (eviplera®)
Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK
Inhibiteurs de protéase
RTV/DRV
ABC+3TC
Si HLA B5701-
+
TDF+FTC
Si rein OK
En primo-infection en attente du génotypage
Inhibiteur d’intégrase
DTG+ABC+3TC (Triumeq®)
DTG
Si HLA B5701-
ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®)
Si rein OK
+
RTG
TDF+FTC
Stratégies à l’initiation
• Trithérapie puis switch rapide pour une
bithérapie ?
• Bithérapie d’emblée avec le dolutégravir ?
Et à l’avenir ?
?
?
Cas clinique 8 (virtuel)
Patient de 18 ans, infecté par le VIH depuis 4 ans. Il avait été
traité en primoinfection par darunavir® ritonavir® et
truvada®. Il est indétectable avec 850 CD4/mm3. Dans le
cadre de l’éradication du VIH, il reçoit du XXXXXX®. Toute
trithérapie est arrêtée. Il est guéri du VIH….
Cas clinique 8 (virtuel)
Patient de 18 ans, infecté par le VIH depuis 4 ans. Il avait été
traité en primoinfection par darunavir® ritonavir® et
truvada®. Il est indétectable avec 850 CD4/mm3. Dans le
cadre de l’éradication du VIH, il reçoit du XXXXXX®. Toute
trithérapie est arrêtée. Il est guéri du VIH….
Ou
Patient de 18 ans, consulte pour une angine
pseudomembraneuse. Le MNI test est négatif. Le patient
vous rapporte des rapports sexuels à risque. Vous
diagnostiquez une primoinfection VIH. Vous débutez un
traitement antirétroviral par XXXXX® associée à une
trithérapie. Après 3 mois de traitement, il n’y a plus d’ADN
proviral de détectable. tout est arrêté. Il est guéri du VIH….
Conclusion

Des révolutions dans la prise en charge du VIH





Des révolutions à venir




Les IP en 1996
Les formes combinées (1 cp 1x/j)
Le traitement pour tout le monde (2013 ++)
Les anti-intégrases notamment le dolutégravir
Dolutégravir en bithérapie
Vaccin thérapeutique ou préventif ?
Eradication du réservoir ?
Des objectifs clairs en 2015



Charge virale indétectable (<50 copies/mL, objectif majeur)
Remontée des CD4
Thérapeutique la plus adaptée possible