IPDE3 et LEVOSIMENDAN Dr N TAFER SAR2 Pr OUATTARA DESAR 15/03/2012 Mécanismes d’action des inotropes Toller WG. et al. Anesthesiology 2006 n°3 1 b1 Ca2+ P PKA ATP AC Ca2+ cAMP PDE III TnTn M Ca2+ Ca2+ Réticulum Sarcoplasmique ATP Ca2+ b1 Ca2+ Catécholamines P PKA ATP AC Inhibiteurs de la PDE III Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn M cAMP Ca2+ PDE III Ca2+ Ca2+ Réticulum Sarcoplasmique Ca2+ ATP 2 Ca2+ P PKA ATP AC cAMP Ca2+ PDE III Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn M Levosimendan Ca2+ 2+ Ca Réticulum Sarcoplasmique Ca2+ ATP Mécanismes d’action 3 Effet inotrope + lusitrope Sensibilise le myofilament au calcium ● Se fixe sur la troponine C ● Pas d’augmentation de l’AMPc ● Pas d’augmentation du Ca++ cellulaire Inotrope qui n’augmente pas la consommation d’énergie du myocarde Effet vasodilatateur Ouverture des canaux potassiques [KATP] des sarcolemmes au niveau des cellules musculaire lisse des vaisseaux ● Vasodilatation coronaire ● Vasodilatation circulation pulmonaire et systémique 4 Effet anti ischémique Ouverture des canaux potassiques des mitochondries Effet anti ischémique (antistunning) Effet pré conditionnant Au total 5 Levosimendan et stunning Levosimendan et stunning 6 Levosimendan et stunning Levosimendan et Préconditionnement 7 Levosimendan et VD 40 patients en décompensation cardiaque Inclusion : LVEF < 35% RVFAC ≤ 24% TAPSE < 15 mm Dobutamine (13) vs levosimendan (27) pendant 24h 8 Levosimendan et AHF/mortalité 9 Levosimendan et choc septique Etudes expérimentales/Levosepsis 10 Etudes cliniques/Levo-sepsis Chirurgie cardiaque pédiatrique Levosimendan for low cardiac output: a pediatric experience. Egan JR et al. J Intensive Care Med. 2006 May-Juin rétrospectif : 19 enfants en défaillance cardiaque amélioration nette par Levosimendan : lactates, PAM, echo bonne tolérance - pas d’effets secondaires Early experience with Levosimendan in children with ventricular dysfunction. Namachivayam P et al. Pediatr Crit Care Med. 2006 Sep 14 enfants (7 j à 18 ans) : insuffisance cardiaque aigue inotrope dépendante. Levosimendan (B et/ou 24 h). Arrêt des inotropes (10 pts), diminution (4 pts). FE augmente de 29 à 40,5% Use of levosimendan, a new inodilator, for postoperative myocardial stunning in a premature neonate. Lechner E et al. Pediatr Crit Care Med. 2007 Jan TGV, 32 S, 1525 g, Switch, bas débit post CEC, lactates 14.8, SvO2 56%, POG 24, Fr 10% coronaires ok, adrénaline, milrinone, dobutamine = pas d’amélioration Levosimendan 0,1 mcg/kg/min (24h) lactates 1.7, SvO2 81%, POG 7, Fr 25%… trop fort !! 11 Just for fun Pharmacocinétique Kivikko Int J Clin Pharmacol Ther 2002 12 Levosimendan en pratique ● Autorisation d’Utilisation Temporaire (ATU) ● – – – Formulaire faxé à l’AFSSAPS par le pharmacien Discussion cas par cas Presentation et posologie: – – – – – Nominale, responsabilité du prescripteur + expert Flacon de 5ml à 2,5mg/ml. Dilution: 25mg dans 250 ml de G5% 0,2µg/kg/min pendant 24H Pas de bolus Precautions: – – – Troubles du rythme Association aux autres catécholamines Insuffisance rénale IPDE III Agent inodilatateur => Augmentation du stock d’AMPc Effet inotrope Effet lusitrope Vasodilatation systémique et pulmonaire Amrinone - Enoximone - Milrinone Milrinone: corotrope® : 0.5 à 1µg/kg/min 13 b1 Ca2+ P PKA ATP AC Ca2+ cAMP PDE III TnTn M Ca2+ Ca2+ Réticulum Sarcoplasmique ATP Ca2+ b1 Ca2+ Catécholamines P PKA ATP AC Inhibiteurs de la PDE III Tn Tn Tn Tn Tn Tn Tn M cAMP Ca2+ PDE III Ca2+ Ca2+ Réticulum Sarcoplasmique Ca2+ ATP 14 15 Association IPDE III + Epinéphrine Baisse des SVR et RVP avec A, A+E, mais pas avec E Fraction d’éjection du VD augmente avec A, A+ E, mais pas avec E Royster RL, Anesth Analg 1993 un effet sur l’aggrégabilité plaquettaire effet sur le vasospasme des HSA 16 Que retenir? 17