Exacerbations de BPCO
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Antibiothérapie des exacerbations de BPCO Florence ADER Service de Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU de Lyon Inserm 1111- Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) [email protected] Focus 1: BPCO Définition et histoire naturelle • BPCO - Limitation incomplètement réversible des débits aériens - Associée à une réponse inflammatoire anormale des bronches - À des aérocontaminants particulaires ou gazeux → - Evolution lentement progressive • Diagnostic – EFR → spirométrie en base → TVO = VEMS, Tiffeneau Stades de la BPCO d’après GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) Temps 10% pop° adulte – 15-20 000 décès/an Stade I VEMS 80% Absence de dyspnée* Stade III Stade II 30% 50% Dyspnée d’effort inconstante* * Evaluée en base (en dehors de toute exacerbation) Stade IV Dyspnée d’effort* Dyspnée au moindre effort ou dyspnée de repos* O2LD = PaO2 diurne ≤ 55 mmHg ou < 60 mmHg + HTAP ± VNI ± Corticothérapie Rôle pathogène des bactéries lors des exacerbations ? Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des exacerbations qu’en état stable Monso S et al., AJRCCM 1995 Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations visà-vis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis Yi K et al. JID 1997 Sethi S et al., AJRCCM 2004 Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations. Sethi S et al., NEJM 2002 Sethi S et al., AJRCCM 2007 Sethi S et al., AJRCCM 2008 Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours des exacerbations. Maestrelli P et al., AJRCCM 1995 • Exacerbation – Apparition ou majoration des symptômes respiratoires • Décompensation – Exacerbation sévère avec engagement du pronostic vital Rôle pathogène des bactéries dans l’exacerbation/décompensation ? Bactéries à concentration infectante et plus sont 2x plus souvent isolées lors des exacerbations qu’en état stable Monso S et al., AJRCCM 1995 Une réponse immune significative et spécifique est observée au cours d’exacerbations vis-àvis de H. influenzae++, S. pneumoniae, M. catarrhalis Yi K et al. JID 1997 Sethi S et al., AJRCCM 2004 Le risque d’exacerbation est significativement corrélé à l’acquisition de nouvelles souches infectantes des 3 principaux pathogènes responsables des exacerbations. Sethi S et al., NEJM 2002 Sethi S et al., AJRCCM 2007 Sethi S et al., AJRCCM 2008 Recrutement de PNN dans l’expectoration, les LBA et les biopsies bronchiques au cours des exacerbations. Maestrelli P et al., AJRCCM 1995 Virus respiratoires Turn-over bactérien Irritants environnementaux Colonisation microbienne chronique Diminution des défenses pulmonaires Infection aiguë «de novo» Inflammation chronique auto-entretenue Acquisition d’une nouvelle souche microbienne Modification des voies aériennes Inflammation systémique Majoration des symptômes Réponse immunitaire spécifique ± ATB Eradication de la couche infectante Exacerbations d’origine infectieuse Gradient de colonisation Stades Gold Haemophilus influenzae NT Facteur(s) entretien chronicité (?) Streptococcus pneumoniae Stade I-II Stade III-IV Opportunistes VIRUS Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Entérobactéries BGN non fermentants: Pseudomonas/Acinetobacter/ Stenotrophomonas Aspergillus Chlamydia pneumoniae Adenovirus Pneumocystis jiroveci Boucle colonisation/infection comme facteur de progression de la BPCO (cercle vicieux) Facteurs initiateurs Ex: maladies respiratoires de l’enfance, tabagisme Diminution immunité innée pulmonaire Colonisation microbienne Lésions de l’épithélium des voies respiratoires Progression de la BPCO Modification de l’équilibre protéinase/anti-protéinase Exacerbation aiguë Produits bactériens Majoration de l’activité protéolytique Réaction inflammatoire Au total Maladie inflammatoire chronique Immunocompétence «cache-misère» IMMUNODÉPRESSION Locale et systémique multifactorielle Dysimmunité pulmonaire Dysfonction clairance mucociliaire Sethi et al. NEJM 2008 Diminution des peptides antimicrobiens pulmonaires Betsuyaku et al. ERJ 2004 Dysfonction macrophagique déficit phagocytaire, perte sélection discriminative Berenson et al. AJRCCM 2006 Diminution expression de certains TLRs (TLR 2 et 4) Droemann et al. Resp res 2005 MacRedmond et al. Resp Res 2007 Chignard et al. Clin Immunol 2007 Dysfonction des PNN: hyperactivité protéolytique (perte balance protéase/antiprotéase) Chung & Adcock. ERJ 2008 Sethi et al. NEJM 2008 Cowburn et al. Chest 2008 Cushing ou hypercortisolisme iatrogène Blocage de la transcription de NF-kB et autres gènes satellites Ray & Prefontaine. Proc Natl Acad Sci USA 1994 Mukaida et al. J Biol Chem 1994 Inflexion de polarisation Th2 Almawi et al. Clin Transplant 1999 Kovalovsky et al. J Neuroimmunol 2000 Neutrophils • Impaired phagocytosis, degranulation, and oxidative burst • Reduced cytokine production • Impaired formation of nitric oxide • Defective adherence to endothelium, extravasation, chemotaxis • Inhibition of apoptosis Monocytes/macrophages •Reversible monocytopenia (> 40% ) •Impaired phagocytosis and oxidative killing •Decreased chemotaxis and migration to sites of inflammation •Impaired formation of nitric oxide •Impaired maturation of monocytes to macrophages •Inhibition of pro-inflammatory cytokine production (IL-1, IL-6, TNF-α) Lionakis & Kontoyiannis. Lancet 2003 Dysfonction immunitaire Sélection flore bactérienne colonisante* par ATBs BPC O * BGN non fermentants Dénutrition Hypercortisolisme iatrogène Focus 2: Stratégie antibiotique des exacerbations de BPCO d’origine bactérienne Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le diagnostic étiologique Exacerbations de BPCO ne sont pas toutes d’origine infectieuse: 40 à 50% étiologie NON infectieuse Connors AF Jr et al., AJRCCM 1996 Argument clinique sb et spcfq en faveur étiologie bactérienne: purulence verdâtre franche des crachats Stockley RA et al., Chest 2000 Arguments cliniques peu indicatifs: augmentation dyspnée et volume expectoration → Rx Thorax justifiée → ECBC recommandé: – d’emblée si facteur de gravité – en cas d’échec d’une ATBth de 1ère intention chez un BPCO st III ou IV à la recherche de Pseudomonas aeruginosa Eléments discriminants et examens à pratiquer pour le diagnostic étiologique Cut-off bactériologiques Pas de cut-off strict mais plutôt une stratification de bon sens ECBC – AET (CFU/mL) : • ≥ 103-105 1ère fois = acquisition • 105 > 2 à 3 fois de suite mêmes bactérie/ATBG = colonisation chronique • > 106 -107: augmentation de la purulence ± fièvre = séquence colonisation → infection Exacerbations de BPCO: combien de temps traiter ? Classiquement 7 à 10 jours Mais: •La grande majorité des essais actuels n’a pu conclure qu’à des situations de non-infériorité des différents ATB entre eux. •Les essais cliniques comparent essentiellement 1 ATB vs 1 autre ATB avec l’efficacité clinique à J15 et J30 en critère principal → l’efficacité clinique à long terme et l’intervalle temps entre 2 exacerbations ne sont peu ou pas évalués. Focus 3. Cas particulier de Pseudomonas aeruginosa et autres BGN non fermentants P. aeruginosa has several different manifestations in the setting of COPD. 2 distinct patterns of carriage in COPD by P. aeruginosa were observed: (1) short-term colonization followed by clearance = colonizer; (2) long-term persistence = chronic infection. Mucoid strains showed persistence. Acquisition of P. aeruginosa is associated with the occurrence of an exacerbation. Serum antibody responses do not mediate clearance of P. aeruginosa. Murphy TF et al., AJRCCM 2008 Murphy TF. Curr Op Pulm Med 2009 P. aeruginosa causes chronic infections in COPD, with patterns of infection and evolution that resemble those observed in cystic fibrosis. → Experience gained from treating cystic fibrosis might be useful for implementing new procedures for the prevention. Martinez-Solano L et al., CID 2008 Le cadre des recommandations s’arrête là ou commencent les BGN non fermentants : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Burkholderia, Stenotrophomonas (absence fermentation glucose et lactose) Le cadre des recommandations s’arrête là où s’est exercé la pression de sélection des 1ère lignes de combinaisons ATB = émergence de BMR, BLSE, XDR Concerne les BPCO de stade III et surtout IV Combinaisons ATB de 2ème ligne avec molécules « dédiées » Prescription ATB en 2 temps: - Avant documentation = semi-probabiliste : tenant compte du statut de colonisation antérieur - Après documentation = secondairement adaptée ciblant la flore dominante Focus 4. Aspects préventifs Mais beaucoup de données chez les patients mucoviscidose Wensel et al, NEJM 2012 Conclusion L’acquisition de nouvelles souches bactériennes serait le moteur de l’exacerbation aiguë et est associé à une réaction inflammatoire marquée. La réponse immunitaire du patient BPCO lors d’une exacerbation aiguë est adaptée au début et hautement spécifique de la souche expliquant la récurrence et la fréquence des exacerbations en cas d’acquisition de nouvelle(s) souche(s). Le caractère PURULENT de l’expectoration est en faveur d’une étiologie bactérienne de l’exacerbation. La colonisation bactérienne chronique dans la BPCO entraine un état inflammatoire chronique qui joue un rôle clé dans la physiopathologie de la progression de la maladie: un BPCO de stade III et IV est un patient IMMUNODÉPRIMÉ. Recommandations d’utilisation des ATB du stade I à IV S’en affranchir possiblement pour cibler sur flore de colonisation de colonisation chronique DOCUMENTÉE dans les stades avancés (III et IV). A part contrôle des F de R (tabac) et vaccinothérapie prophylactique anti-pneumococcique et antigrippale, autre attitude prophylactique de type macrolides sont en cours de validation.
