VHC

Prise en charge
des hépatites B, C et E
en dialyse et en greffe rénale
Professeur Lionel ROSTAING
Service de Néphrologie, Hémodialyse et Transplantation d’Organes
CHU de Toulouse-Rangueil
[email protected]
Virus hépatotropes chez l’hémodialysé
chronique (HDC) et le greffé rénal (TR)
En rapport avec :
• les transfusions sanguines (avant 1992) (VHB, VHC)
• la contamination nosocomiale (acquise en hémodialyse)
(VHC, VHB)
• Transmission oro-fécale (VHE)
Virus :
• hépatite B - VHB • hépatite C - VHC –
• hépatite E - VHE -
Hépatite C (VHC)
Virus à ARN (flaviviridae)
Mise en évidence par :
tests sérologiques (Elisa 3):
anticorps anti-VHC
PCR (qualitative et quantitative):
ARN viral
• PCR qualitative plus sensible que PCR quantitative
Génotypage ---> 1b
Prévalence dans la population générale : 0,01% à 1%
° infection aiguë : 10 à 20% de clairance virale
° infection chronique :
atteinte hépatique (cirrhose; hépatocarcinome)
manifestations extra-hépatiques
• cryoglobulinémie
• lichen plan
• syndrome sec
• thyroïdite auto-immune
• glomérulopathies (glomérulonéphrite membrano-proliférative
(GNMP); glomérulonéphrite extra-membraneuse (GNEM))
VHC :
conséquences chez
le patient dialysé
Histoire naturelle de l’hépatite C
chez le dialysé
) Souvent transaminases normales
) Charge virale très faible
)
adsorption du virus sur les membranes de dialyse
) Histologie : souvent hépatite minime à modérée mais cirrhose
parfois observée
) Survie HDC VHC(+) < HDC VHC(-) (Stehman-Breen et al)
) Survie des HDC VHC(+) en attente de greffe < celle des patients
VHC(+) bénéficiant d ’une greffe rénale (Pereira et al ; Knoll et al)
VHC :
conséquences chez
le transplanté rénal
Prévalence : fonction de celle chez HDC
70 à 95% des patients Elisa3+ sont
virémiques
niveau de virémie augmente par rapport
à la période de dialyse
facteurs de risque :
durée HD
TS avant 1992
nombre TR antérieures
Ac anti-Hbc
ATCD de toxicomanie
Conséquences hépatiques
plus de cirrhose ??
hépatite choléstatique fibrosante
pas d’influence du génotype sur la maladie hépatique
porteur sain (ALT normales; ARN+; histologie hépatique
normale)
lésions plus graves si co-infection avec le VHB
Facteurs de risque d’aggravation
des lésions hépatiques
. degré/type d’immunodépression (sérum anti-lymphocytaire;
corticoïdes; tacrolimus)
. durée de greffe rénale
. durée/sévérité de l’hépatopathie pré-TR
. Ac anti-Hbc
. acquisition de l’hépatite en période péri-opératoire
Hépatite C occulte
™ Définition: Présence de l’ARN du VHC dans le foie ou dans les
cellules mononucléées (PBMCs) chez des patients n’ayant pas d’ARN
du VHC détectable dans le sérum, en présence ou non d’Ac anti-VHC 1,2
9 patients contagieux
9 patients ayant une meilleure réponse immune que les patients ARN (+)
⇒ maladie hépatique moins sévère
9 le traitement anti-VHC est souhaitable
™ En l’absence de PBH, la recherche d’ARN du VHC dans les PBMCs permet de
porter le diagnostic 3
™ Possibilité de détecter l’ARN du VHC dans le sérum après concentration
des particules virales par ultracentrifugation 4
1
Carreno, World J Gastroenterol 2006
Pardo, Aliment Ther Pharmacol 2006
3 Careno, Rev med Virol 2008
4 Bartolomoé, J Virol 2007
2
Hépatite C occulte chez le dialysé
™ 109 HD Ac anti-VHC (-)/ARN (-) ayant une cytolyse inexpliquée depuis 23,8 ±
24,5 mois
⇒ ARN VHC dans les PBMCs: n= 49 (45%)
⇒ ARN VHC antigénomique: n=26 (24 %)
™ Patients ayant une hépatite C occulte :
⇒ Durée de dialyse plus longue
(par rapport aux autres)
⇒ Taux de transaminase plus élevé
(par rapport aux autres)
⇒ 39% décès durant le suivi de 12,9 ± 14,4 mois
⇒ Aucun décès due à une maladie hépatique
⇒ Age et VHC occulte: FDR de mortalité
⇒ 7 ont bénéficié d’une transplantation rénale: aucun n’a présenté de récidive
⇒ Transmission nosocomiale
Barill, JASN 2008
Hépatite C occulte chez le transplanté rénal ?
™ Nicot et al. : 25 TR VHC (+)/ARN (-)
9
18 négativation après ttt en dialyse et 7 clairance spontanée en dialyse
9
Suivi post-TR: 70 ± 59 mois (1 -244)
9
Aucune récidive (détection ARN VHC) après transplantation rénale
9
Recherche ARN VHC dans PBMCs stimulés (PHA et IL-2) et non stimulés par
PCR ultrasensible: Pas d’ARN viral détecté.
Pas d’hépatite C occulte après transplantation rénale
Nicot et coll., soumis
Hépatite chronique C
et
survies patient/greffon rénal
Actuarial survival of renal transplant patients according to HCV status
(Hanafusa et al, 1998)
Actuarial survival of renal transplant patients according to HCV status
(Legendre et al, 1998)
10-year actuarial survival of renal transplant patients according to HCV
status
(Mathurin et al, 1999)
VHC
et
complications infectieuses
post-TR
Rao (1996)
Nb infections/pt
Roth (1994)
Total
Pereira (1995)
Décès par sepsis
HCV (+)
HCV (-)
P
5,7 ± 0,7
3,9 ± 0,14
0,002
22%
13%
< 0,03
RR 9,9
VHC et rejet aigu
(Cosio et al., 1996)
TR de 1991 à 1995
quadruple IS séquentielle (sérum anti-lymphocytaire-AZA-CSCiclosporine A)
TR
VHC+ (R+ ; n = 32)
D VHC + / R VHC - (D+ ; n = 48)
D- / R - (n = 204)
60%
R+
D+
D-/R-
50%
40%
30%
20%
10%
0%
RVA*
GAT**
RVC***
* RVA : rejet vasculaire aigu ; ** RVC : rejet vasculaire chronique ; *** GAT : glomérulopathie aiguë du transplant
Glomérulopathie de novo
GN membrano-proliférative
• sans cryoglobulinémie (C’ normal ; facteurs rhumatoïdes
(FR) négatifs) : Roth (1995); Brunkhorst (1996)
• avec cryoglobulinémie : Cruzado (1996)
GN extra-membraneuse
• cryoglobulinémie absente; FR négatifs; C’normal
• Hammond : VHC associé à une ä de prévalence des GNMP mais pas à
des GNEM
Microangiopathie thrombotique avec Ac anti-phospholipides
GN fibrillaire
Glomérulopathie du transplant ?
Glomérulopathie de novo
GN membrano-proliférative
• sans cryoglobulinémie (C’ normal ; FR négatifs) : Roth (1995);
Brunkhorst (1996)
• avec cryoglobulinémie : Cruzado (1996)
GN extra-membraneuse
• cryoglobulinémie absente; FR négatifs; C’normal
• Hammond : VHC associé à une augmentation de prévalence des
GNMP mais pas des GNEM
Microangiopathie thrombotique avec anticorps anti-phospholipides
GN fibrillaire
Glomérulopathie du transplant ?
Hépatite C et diabète de novo postgreffe
-
VHC
¾ β-cell dysfonction
¾ insulino-résistance
¾ Anomalies du métabolisme glucidique
- En
greffe hépatique
-diabète de novo 64% si VHC(+) vs 28% si VHC (-)
- En greffe rénale
- diabète de novo 39,4% si VHC(+) vs 9,8% si VHC (-)
-¾ si VHC (+) et tacrolimus : 57,8%
-¾ si VHC(+) et ciclosporine A : 7,7%
Diabète de novo après greffe rénale :
facteurs de risques indépendants
(B. Kasiske, AJT. 2003)
Facteurs de risque
Risque relatif
Age > 60
Age 49-59
BMI > 30
Race noire
Tacrolimus
Anticorps anti-VHC
2,6
1,9
1,73
1,68
1,35
1,33
Traitements de l’hépatite
chronique C
chez les transplantés rénaux
et les dialysés chroniques
Traitement de l’infection à VHC
après TR
ALPHA-INTERFERON:
pas de réponse virale prolongée
associé à une insuffisance rénale aiguë dans 50% des cas (rejet aigu
vasculaire/C4d+; néphropathie tubulo-interstitielle…)
¾ indication : hépatite choléstatique fibrosante
RIBAVIRINE:
pas de clairance virale
efficacité sur la protéinurie
pas d ’effet sur l’histologie hépatique
¾ indication : GN de novo avec protéinurie
Nécessité de traiter les patients
VHC(+) avant greffe rénale
QUI ?
Tout patient VHC(+)/ARN(+) candidat à une greffe rénale
Après biopsie hépatique (voie jugulaire ou trans-pariétale)
Génotypage, charge virale à J0
Pendant la durée du traitement, le patient est en contre
indication de greffe
Traitement des hémodialysés chroniques VHC (+)
par interféron-α
Koenig, KI 94
Pol, KI 95
Raptopoulou, NDT 95
Casanovas, Tr Proc 95
Izopet, JID 97
Izopet, JID 97
Chan, NDT 97
Campistol, NDT 99
Huraib, AJKD 99
Degos, NDT 01
5 mois
6 mois
12 mois
0
20
40
60
80
100
% de ré ponse s virologique s soute nue s - RVS - ( > 6mois)
19 à 92 %
Quel type d’interféron alpha?
Interféron alpha standard
Efficacité
Effets secondaires connus
Interféron apha pégylé
Études en cours pour déterminer la dose optimale
Concentrations plasmatiques d’ αIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI)
chez des sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )
Rostaing et al.
Quel type d’interféron alpha ?
Interféron alpha standard
Efficacité
Effets secondaires connus
Interféron alpha pégylé
Dose 90 ou 135 μg/semaine : efficacité
similaire à celle d’IFN-α mais tolérance un
peu meilleure
Gupta SK et al., 2001
ƒ Pharmacocinétique de l’IFN-α2b pégylé chez l’insuffisant rénal chronique
1 dose de Viraferon Peg® 1 µg/kg puis pharmacocinétique
5 groupes de patients
´ Clairance créatinine > 80 ml/mn
:
groupe I
´ Clairance créatinine 50 à 74 ml/mn
:
groupe II
´ Clairance créatinine 30 à 49 ml/mn
:
groupe III
´ Clairance créatinine 10 à 29 mlmn
:
groupe IV
´ Hémodialysés
:
groupe V
Gupta et al 2O02
Gupta et al 2002
Durée du traitement
par interféron alpha
Génotype non 1
:
6 mois
Génotype 1
:
12 mois
si PCR toujours positive à M3 : possibilité
d’arrêter le traitement
ou adjoindre Ribavirine 200 mg 1 à 3
fois/semaine (mais pas d’AMM chez l’IRC)
Y-a-t-il une place
pour la Ribavirine ?
IFN-α +ribavirine
chez des HDC VHC(+)/ARN(+)
Mousa et al, Transplant Proc, 2004.
20 HDC, VHC(+)/ARN(+)
IFN-α 3 MUI x 3/semaine + Ribavirine 200 mg x 3/semaine
Durée traitement 24 semaines (n = 9) ou 48 semaines (n = 11)
Génotypes 1 et 4
Bonne tolérance clinique et biologique
10 réponses virologiques soutenues (50%)
Devenir,
après transplantation rénale,
des patients VHC (+)
ayant négativé l’ARN du VHC
sous traitement
¾ Moins de glomérulopathies associées au VHC
post-TR
1
¾ Lésions histologiques hépatiques moins sévères
post-TR2
même en l’absence d’éradication virale
¾ En cas de négativation de la virémie, il n’existe
pas de rechute après TR, et ce malgré une
immunosuppression conséquente 3
Cruzado, AJT 2003
2 Huraib, Am J Nephrol 2001
3 Kamar, JASN 2003
1
CAT
’hémodiaysé VHC
CAT chez
chez ll’hémodiaysé
VHC (+)
(+)
candidat
énale
candidat àà une
une greffe
greffe rrénale
ARN
ARN
((-)
-) sur
élèvements
sur22pr
prélèvements
cons
écutifs
consécutifs
(+)
(+)
SSéroconversion
éroconversion
rrécente
écente
Pas d’ infection
Infection
Infectionchronique
chronique
GGénotypage/Quantification
énotypage/Quantification ARN
ARN
VHC
VHC
PBF
PBF
Alpha Interféron 3 M, 3 fois/semaine,
6 ou 12 mois
Cirrhose
Attendre 3 mois; vérifier ARN
(-)
Transplantation
énale
Transplantationrrénale
(+)
Transplantation
énale
Transplantationrrénale
Non
Oui
Transplantation
ée F+R
Transplantationcombin
combinée
F+R
Quand transplanter ?
Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé
Quand traitement terminé, attendre 3 mois
Quel type d’immunosuppression ?
Si patient guéri Æ patient standard
Si patient VHC répliquant
• Éviter stéroïdes
• Éviter ATG
• Préférer ciclosporine A/tacrolimus
En cas de cirrhose histologique
Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine
Proposer une greffe combinée foie/rein
Résultats de la greffe
combinée foie/rein
Survie des patients et des greffons (données UNOS)
(LKT = F+R); KAT = R; PKT = P+R)
Greffe combinée foie-rein
Creput C et al, Am J Transplant 2003, 3, 348
Étude monocentrique, 45 patients
35 cirrhoses
10 maladies métaboliques
19 (42,9%) transplantations itératives
Survie patients : 82% à 3 ans
• 7 décès précoces de sepsis
4,2% de rejet aigu (du rein)
31,1% de rejet aigu (du foie)
8,8% de rejet chronique (du rein)
42,2% de dysfonction chronique du foie
HEPATITE B
Virus à ADN
Mutant pré-core (pré-C) fréquent chez les hémodialyés et les
transplantés rénaux cad. Ag HBs (+); Ag HBe (-); Ac anti-HBe
(+)
Prévalence faible en Europe; décroît chez les
hémodialysés chroniques (quelques pourcents)
Devenir à long terme ?
patient
greffon
RISQUES :
• cirrhose
• hépatite choléstatique fibrosante
HEPATITE B
et Hémodialyse
Peu de patients
Souvent transaminases normales
Grande proportion de patients ayant un mutant pré-C (Ag-HBe (-);
Ac
anti HBe (+); HBV DNA (+))
PCR VHB (seuil de détection : 200 copies/ml)
Risque d’évolution vers la cirrhose à bas bruit, voire l ’ hépatocarcinome :
nécessité d’une PBF et dosage αFP
Risque accru si co-infection par le VHC ou le VHD
Quel Traitement ? Qui faut-il traiter ?
HEPATITE B
et greffe rénale
Harnet JD et al. (Transplantation 1987, 44, 369-76)
31 hémodialysés Ag HBs (+), suivis pendant 55 mois
22 TR Ag HBs (+) (AZA-CS), suivis pendant 81 mois
négativation Ag HBs : 19% vs 0%
mortalité accrue chez les TR (64% vs 19%) par
hépatopathie chronique
Transplantés rénaux Ag HBs(+)
(Mathurin et al., Hepatology, 1999)
„ Survie des patients
¾ âge lors de la greffe
¾positivité pour l ’Ag HBs (à partir 6ème année TR)
„
Survie des greffons
¾ positivité pour l ’Ag HBs
„
Cause décès
Ag HBs(+)
n = 128
VHB(-)/VHC(-)
n = 490
p
34 (26,5)
56 (11,4)
< 0,001
Maladie hépatique (% )
Sepsis (% )
29
29
0%
34
< 0,01
Cardio-vasculaire (% )
18
16
0
12
Nombre (% )
Lymphome (% )
TRAITEMENT
Interféron alpha
Lamivudine (Zeffix®)
Adéfovir (Hepséra®)
Entécavir (Baraclud®)
Ténofovir (Viread®)
En hémodialyse
Peu de publications : 2 en 6 ans ( Ben-Ari et al; Fontaine et al)
Total : 11 patients
Lamivudine (Zeffix®) 10 à 50 mg/jour
Normalisation des transaminases
10 négativations HBV DNA
2 séroconversions
2 échappements : mutation au niveau YMDD de l ’ADN polymérase
Pas de données de PK/PD concernant l ’Adéfovir (Hespséra 10
mg/semaine) réservé aux patients échappant sous Lamivudine
En Transplantation
Fontaine H et al., Transplantation 2000
26 Transplantés rénaux
´ 13/26
sont Ag HBe(+)
´ Lamivudine
100 mg/j chez TR
´ Développement
d’une souche mutante chez 8 patients (30,8%) après
durée médiane de traitement de 16,5 mois
´ Pas
´ Ag
de facteur prédictif de rechute
/ Ac HBe et résistance
´6 Ag HBe (+)
´4 Ac HBe (+)
Résistance à la lamivudine chez des TR
Sous Lamivudine vérifier PCR du VHB tous les 3 mois :
si échappement rechercher résistance (mutation au niveau YMDD de
l ’ADN polymérase)
Si pas de réponse virologique,
Adéfovir (10 mg/j, à adapter à la fonction rénale)
Éfficace
Néphrotoxicité tubulaire
Entécavir (1 mg/j)
Efficace
Peu d’effets secondaires
DON D’ORGANES
et MARQUEURS (+)
pour le VHC ou le VHB
Donneurs avec sérologie VHC positive
Si ARN (-): pas de risques pour le receveur
Si ARN (+):
• Receveurs négatifs pour le VHC ou VHC+/ARN(-)
– Transmission universelle par l’organe greffé
– 50% des patients développent une hépatopahtie chronique
– pas de différence en terme de survie (pt/greffon) à court et
moyen terme
⇒ problème éthique
• Receveurs positifs pour le VHC et ARN(+)
– problème de surinfection par un autre génotype viral :
implications cliniques ? aucune
Donneurs VHC(+)
• utilisation possible en France depuis Décembre 2005 si reveceur
VHC (+)/ARN(+); commune depuis des années aux USA, en
Espagne, en Scandinavie, etc..
Marqueurs du VHB chez les
donneurs d’organes
(Challine D et al, Lancet, 2004)
„ 199 prélèvements d’organes
¾ sérologie VHB (Ag HBs, Ac anti-HBs, Ac anti HBc)
¾ PCR VHB en cas de marqueurs (+)
¾Donneur Ag HBs (+) possible en France sauf pour le rein
Ag HBs(+) AcHBc+/AcHBs+ AcHBc+
n = 20
n = 121
n = 53
PCR VHB +
Quantification VHB
(Log UI/ml)
17 (85%)
0
2 (3,8%)
3,4
2,5
2,6
Que faire quand donneur HBc (+)?
En DEHORS de la greffe hépatique pas de risque de contamination par
le VHB;
• Sur le plan sécuritaire il vaut mieux un receveur immunisé contre le VHB
• Surveillance PCB VHB à M&, M3, M6
En cas de greffe hépatique risque de réactivation du VHB: cela implique
une prophylaxie par Ig anti-HBs et lamivudine
Hépatite virale E
™ VHE : Virus à ARN de transmission oro-fécale, responsable
d’épidémie dans les pays en voie de développement et d’endémie (ou
des cas sporadiques) dans les pays industrialisés.
™Zoonose : Anti-VHE chez les porcs, chèvres, moutons, chevaux…
™ Responsable d’hépatite aiguë n’évoluant pas normalement vers
la chronicité.
™Risque d’hépatite fulminante notamment chez les femmes enceintes
Séroprévalence de l’Hépatite virale E en dialyse
Asie:
- Arabie Saoudite: 4,8%
- Iran: 7,4%
- Japon: 9,4 à 19%
- Taiwan: 31%
Europe de l’ouest:
- Espagne: 6,3%
- France: 11 à 14,5%
- Grèce: 4,8 à 8,7%
- Irlande: 0%
- Italie: 3 à 9,3%
- Suède: 6%
Afrique:
- Egypte: 39,6%
Séroprévalence entre 0 et 39,6%
Seroprevalence of IgG anti-HEV in blood donors
Broutouille et al, J Clin Microbiol 2007: 2.91 / 3.50 %
Mansuy et al, J Med Virol 2008: 16.6 %
Acute hepatitis E in south West France over a
5-year period (excluding transplant patients)
Î Acute cases confirmed by HEV genomic detection
( 62 cases identified between 2003 and 2007
(excluding organ transplant patients)
( 20 patients suffering from pre-existing diseases
Mansuy et al, J Clin Virol 2009
Acute hepatitis E in south West France over a
5-year period (excluding transplant patients)
Symptoms
Jaundice
Asthenia
Fever
Arthromylgia
Abdominal pain
Headache
Nausea
Anorexia
Weight loss
Diarrhea
Purpuric rash
No symptom
frequency (%)
67.7
40.3
27.4
21
11.3
9.7
9.7
8.1
6.5
4.8
3.2
Biological markers
ALT activities
AST activities
Bilirubinemia
4 – 150 N
1.5 – 151 N
5 – 30 N
3.2
Mansuy et al, J Clin Virol 2009
Incidence de l’hépatite aiguë E chez des
transplantés d’organes solides
™ Entre 01-01-2004 et 12-31-2006, tous les transplantés hépatiques,
rénaux (± pancréas) ayant une hépatite aiguë d’origine indeterminée
(causes classiques exclues) ont bénéficié d’une recherche du virus de
l’hépatite E par biologie moléculaire,
™ Patients ayant une hépatite B, C, ou D active ont été exclus
™ ARN VHE a été recherché dans le sérum de 217 patients, et a été
retrouvé chez 14 patients (6,45%): 9 transplantés rénaux, 3 transplantés
hépatiques, et 2 transplantés rein-pancréas
⇒ Incidence de l’hépatite aiguë E: 6,45%
Kamar et al, NEJM 2008
Clinical Presentation
¾ 17/27: asymptomatic
¾ 10/27: fatigue, diffuse arthralgias, and myalgias (only one was icteric)
¾ 0/27: Fever
¾ 2/27: contact with animals: chickens and rabbits for one patient and birds
for the second.
¾ None of the patients had traveled abroad during the year before the
hepatitis episode
¾ No abnormality was evidenced on physical examination
¾ Biliary-tract complications were ruled out by abdominal ultrasonography.
¾ Toxic- and drug-related causes were also ruled out by anamnesis.
Kamar, Submitted
Outcome
34 acute hepatitis E virus
7 pts with a FU < 6 months
27 pts with a FU > 6 months
11 cleared the virus within the 6
Months after diagnosis:
16 evolved to chronic hepatitis
(> 6 months):
Acute hepatitis E (40.7%)
Chronic hepatitis E (59.3%)
Kamar, Submitted
4 were cleared of the virus after
immunosuppressant dose reduction
(15 to 24 months after diagnosis)
Characteristics of HEV infection in
solid organ-tranplant patients
¾ Majority of patients are asymptomatic
¾ The increase of liver enzymes levels is less important
than in immunocompetent patients
¾ Seroconversion is delayed and may never occur
¾ Positive serum HEV RNA may persist for a long period
¾ HEV infection evolve to chronic hepatitis in nearly 60 % of
cases
¾ HEV infection may evolve to cirrhosis and may recur after
retransplantation
Conclusion
™ L’hépatite E est rare dans les pays industrialisés
™ Elle peut expliquer certaines hépatites observées chez les
transplantés d’organe
™ L’hépatite E peut évoluer vers la chronicité y compris la
cirrhose, au mois chez les patients immunodéprimés
™ L’évolution à long terme est inconnue