Diaporama - FMC-HGE
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Chimioprévention du cancer colorectal De l’aspirine pour exemple Robert Benamouzig Service de Gastroentérologie Hôpital Avicenne Bobigny, France FMC HGE 18/03/2012 Comment éviter de développer un cancer colo-rectal ? • Prévention primaire – Exercice physique – Facteurs nutritionnels • Dépistage • Prévention secondaire – Risque augmenté – Surveillance endoscopique • Chimioprévention Concept de chimioprévention • Utilisation d’une substance chimique • Lutter contre le processus de carcinogenèse – Prévenir son apparition – Imposer une marche arrière – Inhiber sa progression : stade « pré-invasif » • Manipulations nutritionnelles Développement • Etudes précliniques – Toxicologie aigüe et chronique (rongeur, mammifère) • Développement clinique – Phase I (volontaire sains, sécurité, pharmacologie) – Phase II (patients, biomarqueurs intermédiaires) – Phase III • Standards de cancérologie non adaptés • Absence de référentiel réglementaire • Exigence de sécurité accrue Critères d’efficacité • Biomarqueurs « mécanistiques » – Prolifération/apoptose – Foyers de cryptes aberrantes • Biomarqueurs intermédiaires : adénomes – croissance / récurrence – effet vrai vs effet cosmétique ? • Mortalité spécifique / Incidence • Survie / Amélioration symptomatique Principaux produits potentiellement actifs • • • • • • • • Aspirine, AINS et inhibiteurs de la cox-2 Calcium Vitamine D β-carotène, Vitamine C et E Acide folique Curcumine Statines THS Aspirine et carcinogenèse • Inhibition COX – Prolifération (G1) – Apoptose – – – – – COX-2/COX-1 PGE2 Switch LXA4 Ceramide NFKB • Non COX – Prolifération – Apoptose – Polyamines – Stabilité ADN Aspirine et cancer colique: Modèles expérimentaux • Diminution du développement tumoral colique chimioinduit ou génétiquement contrôlé chez le rongeur • Effet même lorsque leur administration est effectuée plusieurs semaines après celle du carcinogène chimique (rôle suppresseur). • Effet précoce dès le stade de la formation des cryptes aberrantes. • Effet dose-dépendant • Effet suspensif uh ,1 G ar cia z, i, 94 00 3 20 00 19 a, 2 rig ue ng re od Ta -R uc c 1 nn 93 Polypes : cas-contrôles 2 va 19 Sc hr G G ac he r, 19 94 19 91 19 91 s, 20 03 Ja co bs ,2 00 7 Fr ii io va nu cc i, 19 95 io va nu cc i, 19 94 ei ne m Th un , -H ill, 2 G io rg , 2 en be 1 Pa ga ni ni Cancer : cas-contrôles G re Ku ne ,1 98 me 8 rm an n1 Ro se 98 nb 9 erg ,1 99 1 Su h, 19 Mu 93 sca t, 1 99 4 Mu lle r, 1 99 4 Pe leg ,1 99 Re 4 ev es ,1 99 6 Ev an s, 19 96 Pe leg ,1 La 99 Ve 6 cch ia, Ro 19 se 97 nb erg 19 Sm 98 all ey ,1 99 9 Co lle t, 1 99 Bu 9 ch er, 19 Co 99 og an , 20 La 00 ng ma n, 20 Ju 00 arr an tz, 20 Sla 02 tte ry, 20 04 Ste m 3 99 Lo 3 ga n, 19 M 93 ac ra e, Jo 19 ha 94 ns on ,1 To 99 st es 5 on ,1 M 99 ar t in 5 ez ,1 99 5 P el eg ,1 B S 99 re a ue nd 6 r-k le r, at 19 sc 98 hi ns ki ,2 M 00 ar 0 t in ez ,2 00 3 S Une littérature homogène Cancer : cohortes 2 1 0 0 Polypes : cohortes 1 0 0 Essais interventionnels Cole, JNCI 2009 Aspirine et mortalité par cancer « littérature vasculaire » Rothwell, Lancet 2011 Aspirine, maladies vasculaires et cancer en prévention primaire Kondapally, Arch Intern Med 2012 Durée du traitement par aspirine et cancer Tous cancers Cancer colorectal Rothwell, Lancet 2010 et 2011 Durée du traitement par aspirine et cancer 2 RR 1 • 0 Giovanucci, NEJM 1995 • 1-4 • 5-9 • 10-19 • > 20 Années d’usage régulier Durée Effet dual ? Benamouzig, Gastroenterology 2003 Cole, JNCI 2009 Benamouzig, Gut 2012 Dose Aspirine et mortalité par cancer « littérature vasculaire » Rothwell, Lancet 2010 Dose : Récidive des adénomes Cole, JNCI 2009 PAF et aspirine : CAPP1 Burn, Cancer Prev Res 2011 Syndrome de Lynch & aspirine : CAPP2 600 mg par jour pendant 29 mois Burn, NEJM 2008 & Lancet 2011 COX-2 dans les adénomes coliques • épithéliale: 0 à 3 • stromale superficielle • stromale profonde SCORE 1 SCORE 2 SCORE 3 Effet protecteur de l’aspirine si COX-2 initiale est basse Benamouzig, Gut 2010 Aspirine et endoscopie Benamouzig et al, Gut 2012 Faut-il conseiller une prise régulière d ’aspirine ? Efficacité ? Oui Durée du traitement ? Oui Dose ? Oui Population ? Risque vasculaire et néoplasique Endoscopie difficile ? « Risque standard » ? • • • • • • • Age Sexe IMC Exercice physique Facteurs nutritionnels Tabac Pathologie vasculaire Chimioprévention Concept d’avenir ou impasse ? • Potentiel important • Cibles définies • Etudes longues
