MODULE 1 : RECONNAISSANCE DE L`ANTIGÈNE

PASSE L’ASPIRONÉO MODULE 1 : RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE
IMMUNOGLOBULINES ET CELLULES DE L’IMMUNITÉ
ASPÉCIFIQUES
On a retrouvé le Saint-Graal !!!!!
Cours n°1 du 24/09/2007 par Messieurs les Professeur J.F. MOREAU et J.L. TAUPIN
et Monsieur le Docteur P. Blanco
Par vos responsables de la ronéo : VILLENEUVE Alexandre → 1° heure (06.87.57.83.98)
SEGUES Rémi
→ 2° heure (06.25.57.70.63)
Page 1 sur 19 1ère heure : Le prof a carrément donné son cours sous forme de polycop rédigé très complet que
nous vous faisons parvenir avec cette ronéo. Sur ces polys, ce qui est inscrit en italique n'est
semble-t-il pas à apprendre mais aide à comprendre. Il aimerait que ces cours soit lus avant de
venir (sachant que sa prochaine intervention sera d'ici 3 semaines à peu près) afin de faire un cours
plus interactif. A vous de voir ;) Je vous conseille néanmoins de travailler plutôt ce qu'il a donné,
vu qu'il n'a pas parlé en cours de beaucoup de détails qui peuvent avoir leur importance. Je vous
souhaite une bonne lecture et une bonne reprise!
LES IMMUNOGLOBULINES
Définition d'une Ig(=gammaglobuline) : Molécule de l'immunité spécifique fabriqués
par les lymphocytes B (LB) en réponse à une stimulation par un antigène, qu'elle est capable
de reconnaître spécifiquement.
Différence entre Ig et anticorps : Le terme d'Ig désigne la molécule proprement dite, alors
que le terme d'anticorps(AC) désigne la fonction de la molécule, c'est-à-dire la fonction de
reconnaissance de l'antigène(AG).
Deux formes d'Ig :
● soluble (par exemple dans le sang)
● membranaire : c'est le récepteur à l'AG du LB. Pour qu'un LB puisse fabriquer des
Ig en réponse à un AG, il faut d'abord qu'il ait été stimulé par celui-ci, donc qu'il
possède un récepteur. Un LB ne peut produire qu'un seul type d'Ig (donc un seul type
de chaîne légère et un seul type de chaîne lourde)
L'Ig va donc avoir un rôle de reconnaissance, dévolu à la région variable : comme il y a
une infinité d'AG, il faut une infinité d'Ig. On ne peut pas avoir autant de gènes d'Ig qu'il existe
d'AG, donc on a un petit nombre de gènes qui vont se recombiner entre eux pour donner une
multitude de régions variables différentes. Après la reconnaissance, il faut éliminer l'AG : c'est le
rôle effecteur de l'Ig au niveau de la région constante.
1.Hétérogénéité des immunoglobulines
Elle se situe à 3 niveaux : celui de l'isotype, de l'allotype et de l'idiotype.
- ISOTYPE : c'est le produit d'un gène (donc un gène par isotype), qui définit la classe en
fonction de la chaîne (chaîne α pour les IgA, μ pour les IgM, δ pour les IgD, ε pour les IgE et
γ pour les IgG) et la sous-classe (pour certaines classes il y a plusieurs gènes : pour les IgG il y a
4 sous-classes IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 car il existe 4 gènes γ1, γ2, γ3, γ4 et pour les IgA, il y
a 2 sous-classes IgA1 et IgA2 car il existe 2 gènes α1 et α2 ; il n'y a pas de sous-classe pour les
IgM, les IgD et les IgE). Il y a donc en tout 9 isotypes de chaînes lourdes.
Il existe également 2 isotypes de chaînes légères : κ et λ.
Les gènes qui produisent ces isotypes sont constants chez tous les individus d'une même
espèce.
Une Ig peut elle-même être considérée comme un AG dans le cas de l'injection d'une Ig
animale chez l'Homme car les isotypes sont différents d'une espèce à l'autre.Il y aura donc
production d'une Ig anti-Ig animale, ce qui n'est pas le cas pour une injection d'Homme à
Homme ---> intérêt thérapeutique.
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- ALLOTYPE : il s'agit d'une variation allélique d'un isotype entre un individu et un autre.
Cela implique donc qu'il peut parfois y avoir une réaction d'immunisation lors de l'injection d'Ig
entre 2 individus d'une même espèce (la notion d'isotypie n'est donc pas toujours « respectée »).
Mais les variations alléliques sont mineures, ce qui n'entraînera qu'une réaction d'immunisation
faible
- IDIOTYPE : c'est le niveau le plus important de variabilité des Ig. Cela correspond à la très
grande variabilité de reconnaissance des AG par les Ig grâce au très grand nombre de régions
variables. Comme il n'y a pas de gène précis pour la région variable, à l'apparition d'une Ig
nouvelle, cette dernière peut entraîner une réaction d'immunisation car non reconnue comme
une protéine du soi. Il y aura production d'une Ig anti-idiotype. Comme on génère des millions
d'Ig différentes régulièrement, cette variabilité idiotypique est très importante et cette
immunisation contre ses propres idiotypes est très importante aussi. Il y a création d'un réseau
idiotypique par ces immunisation anti- idiotypiques successives ; c'est une théorie ni confirmée
ni infirmée concernant la modulation de la réponse immunitaire.
2 .Structure des immunoglobulines
Structure générale : Symétrique, avec 2 chaînes lourdes identiques rattachées par un pont
disulfure, une chaîne légère rattachée à chaque chaîne lourde par un pont disulfure (les 2 chaînes
légères sont identiques). Sur chaque chaîne, il y a une région variable du côté amino-terminal et une
région constante du côté carboxy-terminal. Les quelques gènes codant pour la partie variable
peuvent muter pour améliorer leur affinité avec un AG donné (mais un LB ne va pas muter 36
fois, il produira un seul type d'Ig qui conviendra ou non, en une quantité importante sous forme
soluble).
Les Ig peuvent être monomériques, dimériques ou plus, et au maximum pentamériques (la
forme pentamérique est réservée aux IgM). Les Ig membranaires sont toutes monomériques (y
compris les IgM). Les IgM solubles sont pentamériques, les IgA solubles sont monomériques ou
oligomériques (de 2 à 4 monomères assemblés) et les IgD/E/G solubles sont monomériques. Pour
permettre la dimérisation, il y a synthèse d'une chaîne J (=join) qui est une petite protéine qui
s'accroche à la partie constante de l'IgA et provoque la dimérisation avec une autre IgA (les
pentamères d'IgM ont aussi une chaîne J). La sécrétion des IgA (voir infra) est un phénomène actif,
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et grâce à la chaîne J, le dimère va pouvoir s'ancrer à un récepteur membranaire (polyIgR)de la face
basale des cellules épithéliales. Le complexe IgA en dimère + polyIgR est internalisé et traverse la
cellule pour être exocyté du côté apical (et il reste un petit bout du récepteur sur la membrane
cellulaire, car comme nous l'a appris Jacques Desmotes en péhun, la membrane est recyclée grâce à
l'exocytose, et nous le remercions de nous avoir fourni une information aussi capitale)
Structure spatiale : Les Ig sont globulaires (structures tertaires et quaternaires) avec un bras
globulaire pour la reconnaissance et un autre pour les fonctions effectrices pour chaque chaîne.
La liaison à l'AG va se faire par l'extrêmité N-terminale en quelques zones bien délimitées
appelées CDR1, 2 et 3 (=Complementarity Determining Region) qui sont complémentaires avec la
forme de l'AG quand il y a reconnaissance. Meilleur est « l'emboîtement », plus efficace est l'Ig. Les
liaisons sont de type ionique, hydrogène, Van der Waals etc. bref tout SAUF covalentes (la
reconnaissance de l'AG est un phénomène réversible).
Quand on analyse plusieurs Ig différentes, on s'aperçoit que la variabilité est localisée dans
quelques zones avec quelques acides aminés qui diffèrent d'une Ig à l'autre (ce sont les CDR, des
« points chauds ») alors que dans d'autres zones ça sera quasiment toujours le même acide aminé à
la même position (ce sont les zones « charpente », pour le maintien de la structure de la molécule et
donc de sa fonction).
Entre les 2 bras globulaires de chaque chaîne, il y a la région charnière (de conformation
linéaire) qui permet la flexibilité de l'Ig. La longueur e cette région varie d'une classe et d'une sousclasse à une autre (ex : elle est longue pour les IgA1 donc elles sont très flexibles, mais elle est très
courte pour les IgA2 qui sont donc plus rigides). Comme cette région est linéaire, elle sera
accessible à des protéases (produites par des bactéries par exemple) qui pourront couper l'IgA1 mais
pas l'IgA2 du fait de la quasi absence de région charnière ----> résistance différente aux protéases
selon le type d'Ig. L'IgA2 est la principale Ig à être sécrétée, ce qui explique sa nécessité de
résistance aux protéases des bactéries par exemple, alors que l'IgA1 est plutôt sérique.
Exemple de protéase : la papaïne : elle clive l'Ig en 2 fragments Fab (antigen-binding) très variable
entre les Ig et un fragment Fc (qui est un fragment constant pour une même classe ou sous-classe
d'Ig).
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Lors d'une électrophorèse (migration des protéines sur une membrane selon leur charge
électrique), les Ig migrent à droite sous forme de bloc (et pas de pic comme pour l'albumine qui n'a
qu'un seul gène codant ---> toutes les molécules d'albumine sont les mêmes, avec la même charge)
car les charges sont différentes pour chaque idiotype ce qui explique qu'elles migrent en des
endroits différents et donc l'absence de pic. Quand on a une Ig monoclonale en grande quantité, on
aura cette fois un pic étroit entre les zones α2 et γ (mais si! Rappelez-vous les TP de bioch de
pédeux!)
3. Fonctions des immunoglobulines
Après la reconnaissance de l'AG, d'autres phénomènes doivent avoir lieu. La reconnaissance
seule ne sufit pas à éliminer l'AG, sauf dans un cas : c'est celui des Ig bloquantes(ou neutralisantes)
qui vont en effet neutraliser l'AG uniquement par reconnaissance et liaison avec lui.
Si l'Ig n'est pas bloquantes, il faut des fonctions effectrices pour se débarrasser de l'AG :
- activation du Complément (qui fait des trous dans les parois et les membranes)
grâce au fragment Fc des IgM (les plus efficaces), les IgG1 et 3 mais pas les autres.
- liaison à la membrane de certaines cellules via des récepteurs membranaires (pour
IgA/E/G) de haute affinité (intervient dans l'hypersensibilité immédiate = allergie
avec l'IgE qui a des mécanismes effecteurs particuliers qui interagissent avec des
cellules à histamine (mastocytes et polynucléaires basophiles))
Il y a d'autres fonctions effectrices liées au fragment Fc comme le transport trans-épithélial
grâce à la chaîne J pour les IgA.
On note également une fonction très importante qui est le transport trans-placentaire des IgG
maternels uniquement, que l'on retrouvera donc chez le foetus à partir du 7e mois de grossesse
jusqu'à la naissance, où ce transfert sera maximal, si bien qu'à ce moment le bébé a autant d'IgG que
sa mère (mais il n'a pratiquement pas d'IgM, d'IgA...)
La région constante a un rôle dans la demie-vie des Ig (3 semaines pour les IgG, quelques jours
pour les IgA/E/M). Le milieu dans lequel elles se trouvent influe également ; en effet, les IgA ont
une demie-vie beaucoup plus longue dans les tissus que dans le sérum car elles sont liées à leur
récepteurs et sont donc moins sensibles aux protéases qu'à l'état soluble dans le sérum.
Le récepteur au fragment Fc va permettre d'activer les cellules : quand l'Ig aura capté un AG,
elle se liera au récepteur Fc, activant ainsi la cellule porteuse de celui-ci (macrophages, cellules
NK...)
C'en est tout pour la 1ère heure, je vous laisse avec le prof suivant, c'est vachement plus amusant!
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Ça a surtout été très « amusant » à retranscrire ☺.
Toutes les diapos ont été reprises dans la ronéo. Le texte repris apparaît en gras. Les
parenthèses du prof sont en italique.
LES CELLULES DE L’IMMUNITÉ INNÉE
Plan du cours :
1) Introduction
2) Les polynucléaires
a. Les polynucléaires neutrophiles
b. Les polynucléaires éosinophiles
c. Les polynucléaires basophiles
3) Les plaquettes
4) Les cellules NK
5) Les monocytes et les macrophages
6) Les cellules dendritiques
1) Introduction
Le système immunitaire est là pour nous défendre et nous permettre de vivre en parfaite
harmonie avec le milieu extérieur. Il nous permet de nous défendre contre bon nombre
d’agents pathogènes qui nous entourent. Ce système immunitaire a besoin de différents
acteurs que nous allons décrire aujourd’hui.
Si on imagine un tissu (de la peau ou de la muqueuse digestive par exemple) et que pour une
raison X ou Y cette muqueuse va se retrouver érodée, des agents pathogènes vont alors se
retrouver dans une situation anormale. A partir du moment où ces agents pathogènes vont se
retrouver dans une situation anormale, ils sont susceptibles, s’ils ne sont pas détruits
rapidement, d’être responsables d’infections (virales, bactériennes …).
Néanmoins, très rapidement, ces agents pathogènes vont induire une réponse immunitaire qui
va faire intervenir différentes phases.
Il y aura tout d’abord une réponse immunitaire précoce, rapide, qui va faire intervenir des
acteurs de l’immunité innée notamment les polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles,
basophiles), les monocytes/macrophages, les cellules NK et les cellules dendritiques.
Ces cellules dendritiques, qui sont présentes un peu partout dans l’organisme, ont un rôle un
peu particulier puisqu’elles vont être capables de phagocyter le pathogène. Une fois qu’elles
auront phagocyté le pathogène, elles vont s’activer et migrer au niveau des organes
lymphoïdes secondaires (ganglions, rate). Au niveau des ganglions, les cellules dendritiques
vont se retrouver au niveau du cortex profond au niveau de la zone T dépendante et elles vont
présenter l’antigène aux lymphocytes T.
Deuxième phase : on aura une réponse immunitaire qui va faire intervenir les acteurs de
l’immunité adaptive : les lymphocytes vont s’activer et sortir pour venir en périphérie au
niveau de la zone inflammatoire et vous détruire les cellules infectées et les agents pathogènes
soit via des anticorps soit via des cellules (lymphocytes T8).
Comment cette infection est-elle traduite sur le plan clinique ?
Par exemple si quelqu’un a une infection à EBV (Epstein-Barr virus), l’effet pathogène du
virus sera le plus souvent une angine.
Page 6 sur 19 C’est un virus donc le corps humain pour se défendre va sécréter des cytokines dites
antivirales. La cytokine antivirale dont dispose le corps humain c’est l’interféron α. (on donne
de l’interféron α pour traiter une hépatite C).
Si on donne à ce patient 3 millions d’unités d’interféron α, quelques heures après il aura des
courbatures (correspond à un des symptômes du syndrome pseudo-grippal) et de la fièvre,
ceci correspond à la phase précoce de défense contre une angine virale.
Rapidement, des cellules dendritiques qui vont migrer au niveau des ganglions, lesquels
ganglions vont être palpables ; on aura alors une polyadénopathie ou éventuellement une
adénopathie jugulo-carotidienne. Ça dure de 2 à 5 jours puis il y a résolution de l’infection
médié par les lymphocytes T CD8 (dans ce cas-là puisque que l’on a pris un exemple viral).
Habituellement les choses sont réglées au bout d’une semaine sans médicaments.
Les cellules de l’immunité inné ont pour la plupart voire pour toutes une origine
hématopoïétique, c'est-à-dire qu’elles proviennent de la moelle osseuse :
Globalement, à partir d’un progéniteur hématopoïétique totipotent et sous l’influence de
différents stimuli (cytokines, cellules de la moelle par exemple), on va être capable de donner
2 grandes lignées de cellules :
• Une lignée myéloïde qui donnera les polynucléaires, les monocytes/macrophages et la
plupart des cellules dendritiques.
• Une lignée lymphoïde qui donnera les lymphocytes T, les lymphocytes B qui sont des
acteurs de l’immunité adaptative, mais cette lignée donne également les cellules NK
(natural killer) qui font partie intégrante de l’immunité innée.
Conséquence : toute chimiothérapie myéloablative va être responsable de déficit immunitaire
puisque qu’elle va influer sur cette lignée. Donc si on a une chimiothérapie pour un cancer ou
une leucémie, on est beaucoup plus susceptible aux infections. (Cas extrême lors d’une
chimiothérapie pour une leucémie où l’on est en chambre stérile car on est incapable de se
défendre contre les infections).
L’immunité innée correspond donc à la première ligne de défense face aux agressions de
l’environnement.
Page 7 sur 19 Les acteurs cellulaires du système immunitaire :
Les principaux acteurs cellulaires du système immunitaire inné sont : les polynucléaires
(granulocytes), les monocytes/macrophages, les lymphocytes NK et les cellules dendritiques.
Pour le système immunitaire adaptatif, on retrouve les lymphocytes B et les lymphocytes T.
A la frontière entre les 2 on retrouve les lymphocytes T γδ et les lymphocytes NK T.
L’immunité innée est présente dès la naissance. Le nouveau-né a encore les anticorps de sa
mère pendant les 3 ou 4 semaines suivant la naissance mais il est déjà capable de se défendre
via son propre système immunitaire. A ce moment-là, seul le système immunitaire inné
intervient car le système immunitaire adaptatif n’est pas encore mature.
Cette immunité innée est non-spécifique de l’antigène : on aura exactement le même mode
de défense chez le nourrisson quelque soit l’agent pathogène. (Lors d’une réponse adaptative,
c’est différent puisque l’on a des lymphocytes T et B spécifique de l’antigène.)
L’immunité innée n’a pas de mécanismes de mémoire et n’est pas augmentée lors d’une
seconde infection contrairement à l’immunité adaptative où l’on a des lymphocytes mémoires
circulants qui permettront lors d’une infection ultérieure une réponse B et T rapide et en
nombre spécifique de l’antigène. (On utilise cette propriété du système immunitaire adaptatif
pour la vaccination).
Les acteurs moléculaires du système immunitaire inné:
On y retrouve le système du complément (que l‘on ne détaillera pas dans ce cours) et les
récepteurs de reconnaissance de « PAMP » (Pathogen-Associated Molecular Pattern).
Ces récepteurs sont soit :
• Des récepteurs solubles qui circulent dans le plasma. On peut les doser. On retrouve
notamment la mannan-binding lectin, la SAP, la LPS-binding protein (importante
pour se défendre contre les bacilles Gram -), la CRP (C reactive protein) qui est une
protéine très importante pour se défendre contre les infections car elle a la capacité
d’opsoniser les bactéries (= se fixer sur leur paroi) pour faciliter leur phagocytose par
les macrophages ou les polynucléaires. Classiquement, lorsque l’on suspecte une
infection, on dose la CRP. Lorsqu’elle est élevée, c’est habituellement un signe
d’infection bactérienne.
Page 8 sur 19 • Des récepteurs membranaires appelés aussi toll-like receptor = TLR.
(Parenthèse du prof : L’immunologie c’est une science relativement récente et qui a fait
énormément de progrès avec le VIH et les plus grands progrès récents sont dans le cadre de
l’immunité innée. La découverte des Toll-like récepteurs date de 2000. Quand bien même
c’est récent, on commence à utiliser des molécules qui ciblent spécifiquement un type de
récepteur pour traiter certaines maladies. Pour l’instant ça se fait dans quelques rares cas à
l’hôpital mais dans quelques années ces molécules seront certainement beaucoup plus
utilisées).
Les Toll-like récepteurs sont une famille de récepteurs : on en compte une 12aine chez
l’homme. Ces récepteurs vont reconnaitre des constituants qui n’appartiennent pas au soi et
qui sont par contre présents sur des groupes de germes. Par exemple, on a un récepteur
spécifique des bactéries Gram positif (Gram+), spécifique des Gram-, spécifique des bactéries
flagellées…
• Des récepteurs intracellulaires où l’on retrouve PKR (protein kinase activated RNA),
NOD… et des toll-like récepteurs ce qui est logique car certains agents pathogènes
ont un tropisme intracellulaire (notamment les virus) alors que d’autres ont un
tropisme extracellulaire.
2) Les polynucléaires
Lorsque l’on demande une numération formule sanguine (NFS), sur la formule, on a
quasiment toutes les cellules de l’immunité innée. On a la proportion de polynucléaires et
cette proportion va nous orienter vers telle ou telle pathologie en fonction que les populations
sont normales, augmentées ou diminuées. Celle qui va nous intéresser en premier c’est la
population de polynucléaires neutrophiles.
(Le nom de basophiles, neutrophiles et éosinophile provient de l’affinité de leurs
granules cytoplasmiques pour les colorants vitaux. C’est ce qui permet de les différencier.)
a. Les polynucléaires neutrophiles
Ce sont les polynucléaires les plus représentés (60 à 70% des polynucléaires).
Ils sont très importants car ils sont capables de phagocyter des bactéries opsonisées et de
les détruire : rôle majeur dans la défense contre les bactéries extracellulaires. Les
bactéries opsonisées sont recouvertes au niveau de leur paroi par du CRP, des molécules du
complément ou des anticorps. (Les polynucléaires neutrophiles peuvent reconnaître les
anticorps grâce à leur FC receptor qui est complémentaire du fragment FC des
immunoglobulines.)
Ces cellules ne permettent pas de se défendre contre les virus donc lorsqu’on a une
neutropénie (chute du taux de polynucléaires neutrophiles), on a une sensibilité accrue à faire
Page 9 sur 19 des infections bactériennes extracellulaires mais par contre pas de sensibilité virale
augmentée.
Lorsque l’on a une infection bactérienne extracellulaire, si on dose les polynucléaires on aura
une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles.
Les polynucléaires neutrophiles ont une durée de vie relativement courte ; notre moelle
osseuse est obligée d’en produire en permanence. Ils existent sous différentes formes :
mature ou immature.
Les polynucléaires ont un noyau polylobé avec un gros cytoplasme comportant de
nombreuses granules qui contiennent des enzymes. Ces enzymes ont pour fonction de
digérer les bactéries et notamment leur paroi une fois qu’elles ont été phagocytées.
Parmi ces enzymes, il faut connaître la myélopéroxydase (MPO), les lysozymes (également
sécrétés spontanément dans la salive lui donnant son pouvoir antibactérien) et les défensines
qui sont des antibiotiques (c'est-à-dire des substances antibactériennes) fabriquées par les
polynucléaires et qui sont relarguées quand les polynucléaires sont activés. Malheureusement
certaines bactéries résistent à ce genre de produit.
Le polynucléaire neutrophile possède également des toll-like récepteurs qui vont lui
permettre de reconnaître et de s’activer directement au contact de substances glycoprotéiques
voire glycolipidiques qui constituent la paroi bactérienne (lipopolysaccharides (LPS) par
exemple).
Il possède aussi des récepteurs au complément.
L’interleukine 8 est une cytokine importante puisqu’elle va permettre l’activation des
polynucléaires et une augmentation de leur proportion.
(Rappel : Les cytokines sont des substances sécrétées qui permettent aux cellules de dialoguer
entre elles.)
Lorsque le polynucléaire neutrophile va phagocyter la bactérie, il va être capable de la tuer
(effet bactéricide) :
Au niveau du polynucléaire, il existe 3 voies pour détruire une bactérie :
• Une voie qui va faire intervenir les granules intracytoplasmiques et les enzymes
évoquées précédemment et qui vont lyser la paroi bactérienne.
• Une voie dépendante de l’oxygène qui va aboutir à la synthèse de H2O2 (eau
oxygénée). « Ce n’est pas pour rien que l’on met de l’eau oxygénée pour désinfecter
une plaie ».
• Une voie indépendante de l’oxygène qui se déroule à pH acide.
Un déficit dans une de ces voies entraînera une sensibilité accrue à faire des infections.
Il peut y avoir lyse de la bactérie mais également présentation de l’antigène, ce qui va faire le
lien entre immunité innée et immunité adaptative.
Page 10 sur 19 b. Les polynucléaires éosinophiles
Ils représentent environ 3% des polynucléaires. Ils sont très peu circulants et sont surtout
localisés au niveau des tissus. Comme tous les polynucléaires, ils contiennent des granules
avec des protéines cytotoxiques contre le soi (l’endothélium, l’épiderme, les cellules
pulmonaires trachéales, cardiaques et nerveuses.) Certaines maladies se caractérisent par
une élévation des polynucléaires éosinophiles et une toxicité endothéliale, une toxicité
nerveuse…
Ces polynucléaires ont aussi des propriétés anti-infectieuses notamment grâce à la capacité de
ses granules de détruire les parasites.
Sur une numération formule sanguine, si l’on a une hyperleucocytose à polynucléaires
éosinophiles, il y a 2 grandes étiologies à rechercher : les phénomènes allergiques (asthme
quand attaque les cellules trachéales) et les parasitoses. Dans 80% des cas c’est un des 2.
Souvent, on aura des anticorps qui vont se fixer sur les parasites et qui vont faciliter leur
phagocytose par les polynucléaires éosinophiles car ceux-ci possèdent sur leur membrane
des récepteurs aux fragments FC des immunoglobulines G1, G3, A et E. Les
polynucléaires éosinophiles interagissent avec l’interleukine 5.
Pour résumer, ils ont un rôle dans la défense contre parasite, les phénomènes allergiques
dus aux IgE et certaines vascularites. Toute hyperéosinophilie doit faire rechercher une
parasitose.
polynucléaire éosinophile
polynucléaire basophile
c. Les polynucléaires basophiles
Ils sont très peu nombreux (1% des polynucléaires).
Ils ont une localisation presque exclusivement tissulaire. Le sang est leur voie de routage et
très rapidement ils vont aller se localiser au niveau des tissus où ils prennent un autre nom :
les mastocytes. On distingue 2 types de mastocytes :
• Conjonctifs (ubiquitaire, riche en histamine et héparine).
• Muqueux (intestin, poumon, nombre élevé de FcRIIgE haute affinité)
Ces mastocytes sont importants pour se défendre contre les helminthes (définition du
dictionnaire : terme générique servant à désigner tout parasite appartenant à
l’embranchement des Vers) et dans les phénomènes allergiques.
L’activation des mastocytes est médiée par les Immunoglobulines E car ils possèdent à leur
surface des récepteurs au fragment FC des immunoglobulines E (FC ε récepteurs).
Ils interagissent avec les interleukines 3 et 4.
Ils peuvent être élevés dans les phénomènes allergiques.
Page 11 sur 19 3) Les plaquettes
Ce ne sont pas vraiment des cellules car elles n’ont pas de noyau. On dit donc que ce sont des
éléments. Ces éléments circulent en grande quantité et sont responsables de l’hémostase
primaire. Si on n’a pas de plaquettes on a tendance à saigner.
Ces plaquettes ont un rôle immunitaire, en effet, elles expriment des molécules
d’histocompatibilité de classe 1 (CMH1) et le CD32 qui est le FC γ récepteur (récepteur au
fragment FC des immunoglobulines G).
Lors d’une infection, très souvent sur la numération formule sanguine, on a une augmentation
du chiffre plaquettaire (hyperplaquettose). Ça peut être un signe d’infection. Les plaquettes
jouent un rôle dans les phénomènes précoces de l’inflammation.
Elles s’activent soit parce qu’elles reconnaissent directement les bactéries : par exemple les
plaquettes expriment le toll-like récepteur 4 qui est le récepteur pour le LPS (présent sur la
paroi des bacilles Gram-) ou alors parce qu’un immunocomplexe aura activé leur CD32.
Ces plaquettes, une fois activées, sont très importantes car elles activent les cellules
endothéliales.
Pourquoi faut-il activer les cellules endothéliales ? Si l’on reprend l’exemple de tout à l’heure
avec le tissu infecté, il faut que les lymphocytes T et B spécifiques de l’antigène (activés par
la cellule présentatrice de l’antigène) partent du ganglion pour rejoindre le tissu infecté via la
circulation sanguine. Or, il faut qu’à un moment dans la circulation il y ait quelque chose qui
leur indique où se situe l’infection ; ce sont les cellules endothéliales activées qui s’en
chargent en sécrétant certaines substances.
4) Les cellules NK
Ce sont des lymphocytes mais qui ne sont ni des lymphocytes T (car n’expriment pas de
TCR = récepteur des lymphocytes T = CD3) ni des lymphocytes B (car n’expriment pas de
BCR = récepteur des lymphocytes B ni d’immunoglobulines de surface). Ce sont des cellules
de l’immunité innée qui représentent jusqu’à 15% des lymphocytes du sang circulants.
Les cellules NK expriment des molécules qui permettent de les reconnaître lors que l’on
étudie ces lymphocytes dans le sang périphérique. Elles expriment CD16 qui est également un
FC γ récepteur (récepteur au fragment FC des immunoglobulines G), CD56, CD2, CD57,
CD58 … « ces marqueurs sont important à connaître car quand vous serez internes et que
vous devrez étudier tel ou tel population lymphocytaire que vous pensez être défectueuse, il
vous faudra demander ces marqueurs au laboratoire pour qu’ils recherchent les lymphocytes
présents et s’ils sont en quantité normale ou anormale. »
Ces cellules NK sont importantes dans l’immunité antitumorale (puisqu’elles vont être
responsables de la lyse de certaines cellules tumorales) et pour se défendre contre les
infections.
Une personne n’ayant pas de cellules NK est susceptible de faire plus d’infections mais
également plus de cancers.
Le CMH1 (complexe majeur d’histocompatibilité de classe 1) est exprimé quasiment par
toutes les cellules de l’organisme sauf les globules rouges. A partir du moment où une cellule
exprime le MHC de type 1 (CMH1), la cellule est protégée vis-à-vis des NK. Lorsque l’on a
une infection, un des moyens dont dispose la cellule pour signaler au système immunitaire
qu’il y a une anomalie, c’est de diminuer l’expression de CMH1 à sa surface membranaire.
De cette manière, une cellule qui est physiologiquement résistante aux NK, si elle est infectée,
elle va diminuer l’expression à sa surface des CMH1 et va devenir sensible à la lyse des NK.
Page 12 sur 19 Les cellules tumorales expriment aussi moins de CMH1 donc elles sont aussi éliminées par
les NK.
Certaines cytokines sont très importantes pour activer les cellules NK, par exemple
l’interféron α, l’interféron γ …
Diapo que le prof n’a pas détaillée :
Les NK tuent un certain nombre des cellules tumorales autologues, allogéniques et même
Xénogéniques :
1. Recrutement in situ
Rôle des chémokines C-C: MCP-1, MIP-1α, MIP-1β
IL-12+++
IL-1β, TNF-α, IFN-γ
2. Activation des lymphocytes NK
les récepteurs NK
les facteurs co-activateurs: IFNα/β, IL-15, IL-2, IFNγ favorisant la réponse Th1
3. Activités cytolytiques
Rôle des molécules d’adhésion sur la cible tumorale : ICAM-1 ++
Perforine
Sécrétion d ’IFN-γ
La cellule NK tue sa cellule cible de 2 façons :
• Elle est capable de faire une lyse de la cellule dépendante de l’anticorps : l’anticorps
va se fixer sur l’agent pathogène, la cellule NK possède des FC γ récepteurs puis
internalisation et destruction.
• Le système perforine/granzyme : on a le système perforateur (perforine) et l’enzyme
qui va détruire la cellule (granzyme).
Ce schéma résume le fait que si on a un CMH1, on a résistance de la cellule à la lyse NK
(phénomène de tolérance).
S’il n’y a plus expression du CMH1, on va avoir destruction et lyse de la cellule.
Page 13 sur 19 5) Les monocytes et les macrophages
Les Monocytes sont la forme circulante des macrophages et donc les macrophages sont la
forme tissulaire des monocytes. Leur localisation est ubiquitaire. Ils sont d’une grande
hétérogénéité cellulaire selon si ils sont des macrophages résidents, tissulaires, exsudatifs
(monocytes).
Le macrophage peut prendre plusieurs noms en fonction de sa localisation :
• Ostéoclaste au niveau de l'os
• Cellule de Kupffer au niveau du foie
• cellule mésangiale au niveau du rein.
• Histiocyte au niveau du tissu conjonctif de soutien.
• …
L’ensemble de ces cellules forme le système réticulo-histiocytaire.
Le macrophage est une cellule présentatrice d'antigènes.
Il y a quatre types de cellules présentatrices d'antigènes dans le corps humain et qu'il faut
connaître : ce sont les cellules dendritiques, les lymphocytes T, et les monocytes et les
macrophages.
C’est une cellule qui joue un rôle importante lors des granulomatoses (il n’a pas détaillé
plus).
Les cytokines qui entraînent la mobilisation de ce type de cellule sont GM-CSF et M-CSF.
Ce sont également des médicaments que l'on donne parfois aux malades pour traiter certaines
maladie.
Les monocytes/macrophages peuvent agir par cytotoxicité directe et médiée par des
produits dérivés du NO (monoxyde d’azote). Ils disposent d'une machinerie intracellulaire
qui permet de lyser bon nombre de bactéries et, par exemple, le macrophage est la première
ligne de défense contre la tuberculose.
Si vous avez un système NO déficient au sein des macrophages, vous êtes plus susceptible de
développer des tuberculoses parce qu’en temps normal lorsque vous êtes infectés par
mycobacterum tuberculosis (cela se fait le plus souvent par voie nasotrachéale), votre bactérie
se trouve au sein des alvéoles et là il existe bon nombre de macrophages alvéolaires capables
de prendre en charge cette bactérie, de la détruire.
Les cytokines qui vont activer les monocytes/macrophages sont l'interféron γ et le TNF α.
Notez que l'on peut donner de l'interféron γ pour traiter certaines tuberculoses qui sont
résistantes aux d'antibiotiques, il existe également des maladies que l'on traite avec des
anticorps anti-TNF α par exemple la polyarthrite rhumatoïde.
Notez qu’un des effets secondaires des anticorps anti-TNF α c'est la réactivation de la
tuberculose.
Ces macrophages sont très importants dans la défense vis-à-vis des éléments pathogènes
(bactéries, virus, cellules malignes…) mais également dans la maintenance et la réparation
tissulaire et l’immunorégulation.
Lorsque le monocyte/macrophage va être activée, sa morphologie va se modifier : il a
tendance à grossir et à avoir des excroissances cytoplasmiques, son milieu intracellulaire se
modifie aussi avec notamment l'apparition de certaines activités enzymatiques et on est
capable de différencier un macrophage activé d'un macrophage quiescent à partir de certaines
molécules qu'il exprime sa surface. Cette explication du prof est un peu simpliste et confuse
donc je vous mets celle de la diapo :
Le macrophage fixe l’antigène, l’internalise dans un phagolysosome, le façonne de façon à
présenter le peptide antigénique par le CMH II.
Page 14 sur 19 1. Modification morphologique : Augmentation de la taille, adhérence plus grande,
phagocytose. Enrichissement en organites intracellulaires (mitochondries, ribosomes,
lysosomes).
2. Modifications enzymatiques (NO synthétase inductible, métalloprotéases)
3. Modifications phénotypiques : Augmentation du nombre de récepteurs de surface :
- Récepteurs dédiés à la capture de particules et de microorganismes : Scavenger récepteur, FcgRI, FcgRII et FcgRIII,
récepteur de la fraction C3 du complément CR1 :C3b/C4b,
récepteur mannose
- Récepteurs de l’adhésion jouant un rôle dans le recrutement sur
les sites inflammatoires et dans les interactions cellulaires
immunologiques
Ce schéma montre ce qu’il se passe lors d’une infection par des bactéries à Gram- : la bactérie
Gram - se caractérise par la présence de LPS (lipopolysaccharides). Il existe un récepteur
soluble pour le LPS : la LPS binding protéine (LBP). Le LBP va se fixer au LPS qui va être
reconnue par le TLR4 (toll like récepteur 4) membranaire des macrophages ce qui va être
responsable de l'internalisation de la bactérie et de l'activation du macrophage ou du
monocyte.
Cela va être responsable de la sécrétion de tout un tas de cytokines dites inflammatoires dont
le but est d’entraîner la destruction de la bactérie soit de manière directe soit de manière
indirecte via l'activation éventuelle d'autres cellules du système immunitaire. Il faut bien
imaginer qu'il y a un système d'entraide entre toutes les cellules du système immunitaire inné
c'est à dire que quand le polynucléaire neutrophile est activé, il y a de très fortes chances que
bon nombre d'autres cellules du système immunitaire inné le soit également (par exemple les
monocytes).
Page 15 sur 19 6) Les cellules dendritiques
Ce sont les seules cellules de l'immunité innée qui ne sont pas toutes d'origine
hématopoïétique. Il en existe différents types et ce sont des cellules très importantes pour le
système immunitaire puisque ce sont des cellules présentatrice d'antigènes (elles font le lien
entre système immunitaire innée et système immunitaire adaptatif). Non seulement ce sont
des cellules présentatrice d'antigènes mais en plus elles sont dites professionnelles c'est-à-dire
que ce sont les seules cellules capables d'induire une réponse T naïve.
Elles sont capable de migrer au niveau des organes lymphoïdes secondaires (ganglions et rate)
et de présenter un antigène encore inconnu.
Il existe trois grands groupes de cellules dendritiques :
• les cellules dendritiques d'origine thymique (on en reparlera pendant le cours sur le
thymus).
• les cellules dendritiques folliculaires, présentes au niveau des organes lymphoïdes
secondaires (rate et ganglions périphériques). Elles ne sont pas d’origine
hématopoïétique mais sont d’origine mésenchymateuse. Ce sont des cellules très
importantes pour activer le contingent B. Les cellules dendritiques folliculaires
fixent l’antigène sur leur membrane via les récepteurs pour C3, sans les
internaliser, pour les présenter aux lymphocytes B. Si l'on n'avait pas de cellules
dendritiques, on ne pourrait pas s'immuniser contre les antigènes inconnus que l'on
rencontrerait.
Elles ne sont pas circulantes donc en dehors de situations pathologiques où on ne peut
pas les détecter dans le sang périphérique. Elles expriment à leur surface tout un tas de
récepteurs : elles expriment des FC gamma récepteurs puisqu'elles sont capables de
phagocyter bon nombre d'agents pathogènes et elles expriment également des
récepteurs pour le complément (CD11b, CD21, CD35) et aussi des marqueurs des
cellules B (CD19, CD20, CD38).
• Les cellules dendritiques dites majoritaires qui sont d'origine hématopoïétique. Elles
proviennent soit de la lignée myéloïde, soit de la lignée lymphoïde.
Les
cellules
dendritiques
d'origine myéloïde proviennent de
la différenciation des monocytes. Il
existe 2 types de cellules
dendritiques myéloïdes : les
cellules de Langerhans et les
cellules interstitielles. Ces cellules
se retrouvent au niveau de la peau
et les cellules de Langerhans ont
une localisation épidermique alors
que les cellules interstitielles ont
une localisation dermique.
Les cellules dendritiques sont
partout, elles sont là comme
sentinelle pour veiller à ce qu’il
n’y ait pas d’invasions par des
agents pathogènes. Lorsqu’il y a
colonisation
par
un
agent
pathogène,
il
y
aura
obligatoirement activation du
Page 16 sur 19 réseau de cellules dendritiques.
Il y a 2 localisations où il n’y a pas de cellules dendritiques, ce sont délocalisations
immunologiques bien particulières : l’œil et le testicule.
Les cellules dendritiques de type plasmacytoïde sont d’origine lymphoïde. Ces cellules
sont très importantes car elles sont capables de sécréter une très grande quantité d’interféron
α. Vous imaginez donc l’importance de cette cellule dans le cadre d’une infection virale.
Des personnes qui ont beaucoup de cellules dendritiques de type plasmacytoïde et qui en plus
ont le VIH sont appelés lantern survivor c’est-à-dire qu’ils ont un VIH « quiescent ».
Sur la photo ci-dessus on a la morphologie des cellules dendritiques. Elles sont dites
dendritiques car elles possèdent des excroissances cytoplasmiques qui ressemblent à des
dendrites.
En microscopie confocale : Sur la photo de gauche on a une cellule dendritique dite
immature. La cellule immature réside un peu partout dans le corps humain et c’est elle qui
joue le rôle de sentinelle. Cette cellule immature à des capacités de phagocytose qui vont être
optimales alors qu’elle a des capacités de présentation d’antigène minimales puisque la
présentation de l’antigène se passe au niveau du ganglion. Par contre, lorsqu’elle va s’activer,
elle va maturer et se retrouver au niveau des organes lymphoïdes secondaires où elle va
présenter l’antigène. Ce qui apparaissait en blanc sur la photo de gauche, c’étaient les
molécules MHC de type 2 (complexe majeur d’histocompatibilité de type 2). Lorsque la
cellule est immature ces molécules de présentation sont intracytoplasmiques alors que lors de
la maturation, il y a translocation à la surface des molécules de présentation et vous avez
l’aspect de la photo du milieu. Les molécules de présentation sont à la surface cellulaire au
niveau des excroissances cytoplasmiques et il faut imaginer que là viennent se greffer les
lymphocytes au niveau des ganglions.
Page 17 sur 19 Schémas non-commentés par le prof et concernant : à droite le phénotype des cellules
dendritiques majoritaires et à gauche la réponse à différentes substances.
Dendritic cell phenotype
DC/T cell response
Ces cellules dendritiques expriment tout un tas de TLR (toll-like récepteurs) qui sont listées
ci-dessous :
Certains de ses récepteurs sont intracytoplasmiques et d’autres sont membranaires. On sait
que la cellule dendritique plasmacytoïde est très importante pour se défendre contre les
infections virales. Et donc elle exprime plutôt des TLR intracytoplasmiques puisque le virus a
besoin de la machinerie intracellulaire pour se développer. Elle exprime donc en grande
quantité TLR7 et TLR9 qui correspondent à des récepteurs pour DNA viral et RNA viral.
L’activation de cette cellule va lui faire sécréter de l’interféron alpha de façon à se protéger
contre les infections virales.
Les cellules dendritiques de type myéloïde disposent elles-aussi de quelques récepteurs
intracytoplasmiques qui sont des récepteurs de certaines bactéries intracellulaires mais la
plupart de ces récepteurs sont membranaires : TLR4 pour le LPS et TLR5 pour la flagelline
(la flagelline est la principale molécule constitutive du flagelle des procaryotes, dont fait
partie la bactérie responsable de la légionellose). Lorsque l’on meurt à cause de la
légionellose c’est souvent du à un dysfonctionnement du récepteur au TLR5 (La légionellose
est une maladie infectieuse responsable d’une atteinte pulmonaire).
Page 18 sur 19 Nous ne sommes pas tous égaux devant les infections, certains qui font des infections virales
et en 48 heures ils sont guéris alors que d’autres qui vont faire la même infection virale ça va
durer quatre ou cinq jours. C’est exactement la même chose pour des infections gravissimes :
Une personne qui va faire une infection à pneumocoques va avoir une pneumopathie et c’est
le médecin généraliste qui va s’en occuper avec des antibiotiques, ça va durer une semaine et
la situation va revenir à la normale.
Une autre personne, à terrain égal (mêmes antécédents, pas de thérapeutiques particulières),
va faire la même infection avec le même germe qui a la même sensibilité aux antibiotiques
mais va se retrouver en réanimation intubé ventilé et peut en mourir.
Tout cela montre qu’il existe un polymorphisme au sein des toll-like récepteurs : on
n’exprime pas tous les mêmes types de TLR. Certes on a tous le TLR9 mais il peut être un
peu différent chez l’un ou chez l’autre et donc fonctionner plus ou moins bien. C’est un petit
peu la même chose pour la cancérologie.
Schéma à garder en mémoire dont on reparlera pendant le cours sur la tolérance :
Fin !
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