FFCD Saint-Etienne 15 juin 2012 Cancer du pancréas métastatique Quel standard en première ligne et pour quels patients ? Pascal Hammel Service de Gastroentérologie-Pancréatologie & Cancérologie Hôpital Beaujon, 92110 Clichy Université Paris VII, Denis Diderot [email protected] Aujourd’hui ? En 2012, deux standards : 1- La gemcitabine (+ X) 2- Le FOLFIRINOX Burris H A, et al.: JCO 1997 Petit rappel : La gemcitabine, standard faible mais…. n=129 Gemcitabine R 1000 mg/m2 perfusion de 30 min pendant 7 semaines, suivi 1 semaine de repos puis 3 semaines sur 4 Critère principal = bénéfice clinique 5-Fluorouracile 600 mg/m2 perfusion de 30 min toutes les semaines Burris H A, et al.: JCO 1997 Le problème de l’erlotinib Augmentation du nombre d’inclusions décidée en cours d’étude « statistically significant … but clinically relevant ? » A.M.M en Europe : décembre 2006 (cancer métastatique) … non remboursé en France, faute de marqueur prédictif Moore, J Clin Oncol 2007 Anti-EGFR : expérience de l’erlotinib 100 Survie et toxicité cutanée Grade 0 Grade 1 Grade 2 80 HR [Rash]=0,71 P<0,0001 60 40 20 20 mois Mutation KRAS 70-90% (mais impact pour cet anti-EGFR ?) On manque de marqueur biologique prédictif Moore, J Clin Oncol 2007 Grandes études (plus de 500 malades)….autant d’échecs 100% N Gemcitabine 369 Gemcitabine and Cetuximab 366 P = 0.14 80% Median Events in Months 338 6 5.9 331 6 6.4 60% Gem vs GemOx 40% Gem + Cetuximab 20% 0% 0 Louvet J Clin Oncol 2005, Poplin ASCO 2006 0.8 1.0 Bevacizumab (Avastin ®) Gem vs Gem-Capécitabine (Xeloda®) Bevacizumab Placebo Survie 0.2 0.4 0.6 Gem Gem-CAP 0 5 10 15 20 25 Months from Study Entry Cunnigham. Lancet Oncol 2009 Kindler ASCO 2007 36 Philip. ASCO 2007 0.0 Proportion Surviving 12 24 Months After Registration 6.0 (5.4, 7.1) 7.4 (6.5, 8.5) 1 an 6% 19% L’étude FOLFIRINOX FOLFIRINOX : 5FU/ac folinique + irinotécan + oxaliplatine L’étude FOLFIRINOX : PFS L’étude FOLFIRINOX : survie globale Premier traitement clairement supérieur à la gemcitabine Première fois qu’on dépasse une médiane de survie > 10 mois dans les cancers du pancréas métastatiques L’étude FOLFIRINOX L’étude FOLFIRINOX : attention à la toxicité L’étude FOLFIRINOX FOLFIRINOX a apporté un standard et…soulevé beaucoup de questions ! 1- Concerne un petit nombre de malades (10-15%?) 2- Quel standard pour les essais thérapeutiques ? 3- Cancers moins évolués (non métastatique, bordeline ou en adjuvant): place à définir 4- Quel financement en pratique courante et pour les essais à venir? Comment améliorer la sélection des malades pour un traitement donné ? Optimiser la gemcitabine . Pénétration intracellulaire . hENT1 . hCNT 3 . Activation . dCK Nucleoside Phosphate Kinase Inhibition synthèse ADN . Inactivation . CDA DCTD 5’-NT . Action Inhibition synthèse ADN Effet du statut de la cytidine deaminase (CDA) sur la toxicité et la réponse à la gemcitabine • Cytidine déaminase : gère l’élimination hépatique de la gemcitabine • Polymorphismes - Déficit en CDA : 7 % dans la population • CDA 1,2 U/mg vs 4 U/mg : toxicité augmentée • CDA > 6 U/mg: risque de non efficacité de la gemcitabine Dahan L et aL. Asco-GI 2009 Ciccolini J et al. JCO 2010 hENT1 (Human Equilibrative Nucleoside Tranporter) GEM . Gemcitabine : prodrogue hydrophile . Transporteurs transmembranaires (hENT1 et hCNT3) . Phosphorylée par dCK métabolites actifs . Bloque la synthèse d’ADN via inhibition de RRM1 (forme 2-P) et incorporation à l’ADN (forme 3-P) La gemcitabine : thérapie ciblée en 2012 ? 1,0 p<0.0001 hENT1high Cumulative DFS ,8 ,6 hENT1low ,4 ,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Time (months) Farrell Gastroenterology 2009 Marechal, Clin Cancer Res 2009 Essai RTOG 9074 : hENT1 et survie (adjuvant) Pas d’influence Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009 Analyse Combinée hENT1 et dCK (adjuvant) Survie sans progression Survie globale 1,00 1,00 Cumulative Survival Cumulative Survival ,75 ,50 ,25 ,75 30% ,50 ,25 55% 15% 0,00 0,00 0 10 20 30 40 50 60 0 6 12 18 DFS (months) Combinaisons hENT1 0, tout dCK n=36 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Time (months) Survie sans progression HR IC 95% p 1 Survie globale Médiane (mois) HR 8,9 1 IC 95% p Médiane (mois) 20,3 hENT1 +, tout dCK n=106 0,37 0,22-0,62 <0,001 13,1 0,25 0,14-0,45 <0,001 28,9 hENT1 ++ et dCK 0 n=22 0,30 0,14-0,63 <0,001 15,1 0,17 0,08-0,39 <0,001 33,6 hENT1 ++ et dCK ++ n=69 0,12 0,06-0,23 <0,001 36,2 0,10 0,05-0,19 <0,001 61,4 Bachet JB et al. JFHOD 2012 La gemcitabine : thérapie ciblée en 2012 ? •Disponibilité des anticorps et faisabilité en routine ? • Contourner hENT1 : autres galéniques (liposoluble…) Etude C101-01 Prodrogue Pénétration intracellulaire indépendante des transporteurs . NB : les molécules de FOLFIRINOX évitent l’obstacle ! Farell, Gastroenterology 2009 Marechal, Cancer 2010 Gemcitabine liposolée ? • Gemcitabine modifiée (hydrophobe), susceptible de pénétrer dans la cellule sans nécessité de transporteurs (hENT1….) • Essai Clovis (C-01) : terminé, attente des résultats Présent Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur oui Hôte non Gemcitabine +/- erlotinib FOLFIRINOX ou Essai thérapeutique Présent Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur Hôte non oui Gemcitabine +/- erlotinib FOLFIRINOX ou Essai thérapeutique PROGRESSION Etat général conservé (OMS 0-2) ? Motivation du patient ? Oui (~ 50 % L2 avec gem (si L1 FOLFIRINOX) Ou FOLFOX/FOLFIRI (si L1 gem) non Stop chimiothérapie, soins confort Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur oui FOLFIRINOX Avec séquences sans Ox Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M. ou Essai thérapeutique Hôte Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur Hôte oui Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ? G-CSF FOLFIRINOX Avec séquences sans Ox Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M. ou Essai thérapeutique Autre traitement Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur Hôte oui hENT 1 ? non Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ? G-CSF ++ FOLFIRINOX Avec séquences sans Ox Gemcitabine +/- autre molécule Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M. KRAS sauvage ? Erlotinib KRAS muté ? MEK-inhibiteur ou Essai thérapeutique dCA faible ? G-CSF SPARC faible ? nab-paclitaxel Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur Hôte oui hENT 1 ? non Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ? G-CSF ++ 0 5-FU + oxaliplatine ou irinotécan (?) FOLFIRINOX ou Avec séquences sans Ox Gemcitabine +/- autre molécule Gemcitabine liposolée (?) Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M. KRAS sauvage ? Erlotinib KRAS muté ? MEK-inhibiteur ou Essai thérapeutique dCA faible ? G-CSF SPARC faible ? nab-paclitaxel Cancer pancréas non opérable Bon état général (OMS 0-1) ? Tumeur Hôte oui hENT 1 ? non Cholestase/ UGT; GCS-FA1 7/7 ? G-CSF ++ 0 5-FU + oxaliplatine ou irinotécan (?) FOLFIRINOX ou Avec séquences sans Ox Gemcitabine +/- autre molécule Gemcitabine liposolée (?) Autre molécule ayant obtenu l’A.M.M. KRAS sauvage ? Erlotinib KRAS muté ? MEK-inhibiteur ou Essai thérapeutique dCA faible ? G-CSF SPARC faible ? nab-paclitaxel Merci de votre attention