Des microparticules cellulaires dévoilent leur fonction fibrinolytique

MEDECINE/SCIENCES 2009 ; 25 : 37-44
Origine et formation des microparticules
Les microparticules cellulaires (MP) sont des vésicules membranaires de petite taille (entre 0,1 et 1 μm)
émises par des cellules activées ou en apoptose. Leur
formation puis leur expulsion ont lieu à la suite d’un
stimulus entraînant un influx calcique important [1,
2]. Cet influx calcique modifie l’activité des transporteurs transmembranaires des phospholipides (flippase,
floppase et scramblase) qui, dans la cellule au repos,
assurent le maintien de la phosphatidylsérine (PS) dans
le feuillet cytoplasmique de la membrane [3]. La modification de l’activité de ces protéines conduit à l’exposition de la PS sur le feuillet membranaire externe, ce
qui constitue une manifestation précoce de l’activation
cellulaire et de l’apoptose [4]. L’augmentation de Ca2+
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REVUES
Loïc Doeuvre, Eduardo Angles-Cano
SYNTHÈSE
> Des microparticules cellulaires dont la taille
varie entre 0,1 et 1 μm sont émises par des cellules activées ou en apoptose. Elles portent, associées à leur membrane, des protéines indiquant
leur origine cellulaire et de la phosphatidylsérine
qui transforme le feuillet membranaire externe en
surface d’assemblage des facteurs de la coagulation. Cette propriété procoagulante est accentuée par la présence de facteur tissulaire (FT) sur
certaines microparticules. Une nouvelle fonction
pro-fibrinolytique et protéolytique est maintenant décrite pour des microparticules d’origine
tumorale ou endothéliale portant des métalloprotéinases matricielles et/ou des composants
du système d’activation du plasminogène. Ces
microparticules concentrent le plasminogène à
leur surface où il est transformé en plasmine par
l’urokinase (uPA, urokinase plasminogen activator) liée à son récepteur uPAR. La fibrinolyse, la
migration cellulaire, l’angiogenèse, la dissémination tumorale, ainsi que l’apoptose induite par
le détachement cellulaire pourraient ainsi être
modifiées par la présence de ces microparticules
chargées en plasmine. <
Des
microparticules
cellulaires
dévoilent
leur fonction
fibrinolytique
et protéolytique
Inserm U919, Sérine Protéases
et Physiopathologie
de l’Unité neurovasculaire,
CiNaps, UMR CNRS 6232,
GIP Cyceron,
boulevard Henri Becquerel,
14074 Caen Cedex, France.
[email protected]
intracellulaire favorise également l’activation des calpaïnes intervenant dans la dissociation de structures
membranaires du cytosquelette et favorisant le bourgeonnement de la membrane plasmique. L’ensemble de
ces phénomènes conduit à la formation et à l’émission
de MP portant à leur surface la PS (Figure 1), véritable
stigmate reconnu par l’annexine V. Cette interaction
entre la PS et l’annexine V est utilisée pour détecter et
mesurer, principalement par cytométrie en flux, le nombre et la taille des MP présentes dans le sang circulant
[5, 6]. Il est important de noter que la cytométrie en
flux ne permet pas de détecter les MP dont la taille est
inférieure à 300 nm, le nombre de MP obtenu par cette
méthode reste donc sous-évalué.
La plupart des MP circulantes sont d’origine plaquettaire, mais le sang contient également des MP issues
de leucocytes, de globules rouges et de cellules endothéliales [7-9]. Toute cellule vivante étant susceptible de produire des MP, la présence dans les fluides
biologiques (sang, larmes, liquide céphalo-rachidien…) de MP d’origines cellulaires diverses serait la
signature détectable d’un processus d’activation ou
d’apoptose de cellules qui, séquestrées dans les tissus, sont inaccessibles à la détection par des moyens
non invasifs.
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A
Ca++
B
Calpaïnes
Cytosquelette
Dysfonctionnement
de l’activité
Phosphatidylsérine
(feuillet interne)
1
1 mm
Flippase Floppase
Scramblase
Membrane d’une cellule CHO
Activation cellulaire
Apoptose
Redistribution des phospholipides
Réorganisation du cytosquelette
2
Phosphatidylsérine
(feuillet externe)
500 nm
Bourgeonnement de la membrane
d’une cellule CHO
Émission de MP
Figure 1. Formation d’une microparticule. A. Un stimulus
induit un influx calcique important, entraînant une modification de l’activité des transporteurs (flippase, floppase et
scramblase) gouvernant la répartition des phospholipides
entre les deux feuillets membranaires. Ce même influx calcique entraîne une réorganisation
du cytosquelette via l’activité protéolytique des calpaïnes. L’ensemble de ces événements
conduit à un bourgeonnement de la membrane, puis à l’émission d’une microparticule
exposant la phosphatidylsérine sur son feuillet externe. B. Aspect de la membrane plasmique d’une cellule CHO observée par microscopie électronique à transmission (1) au
repos, (2), après stimulation par du plasminogène : vésiculation, et émission d’une microparticule (3). CHO : cellules ovariennes de hamster.
L’exposition de la PS, le bourgeonnement membranaire et l’émission
de MP précèdent généralement la fragmentation de l’ADN. Les MP
émises après activation cellulaire se distinguent donc des corps
apoptotiques qui sont en général de plus grande taille (> 1,5 μm)
et englobent des fragments d’ADN. Les MP doivent également être
distinguées des exosomes [10-12]. Ces petites vésicules d’origine
endosomique, de taille (< 100 nm) inférieure à celle des MP, ont une
composition protéique différente et sont sécrétées dans le milieu
38
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3
200 nm
Microparticule émise
par une cellule CHO
extracellulaire après fusion d’endosomes multivésiculaires avec la membrane plasmique. En raison de leur
petite taille et de leur surface lipidique, les exosomes sont isolés par des centrifugations séquentielles
suivies d’une centrifugation à très haute vitesse
(100 000 g). La purification des MP suit également
un protocole très précis comportant une succession
de différentes centrifugations. Un consensus sur
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Méthode
de purification
Référence
Surnageant de culture
600 g/15 min
1 500 g/15 min
100 000 g / 1 h
[27]*
1 500 g/5 min
100 000 g / 20 min
[44]*
4 300 g/5 min
20 000 g / 2 h
[25]
Carcinome ovarien
600 g/15 min
1 500 g/ 15 min
100 000 g / 1 h
[27]*
Carcinome ovarien
500 g/15 min
800 g / 10 min
100 000 g / 1 h
[29]*
Cellules circulantes
sanguines
1 900 g/20 min
31 000 g/150 min
[13]
Cellules circulantes
sanguines
600 g/15 min
1 500 g/ 15 min
100 000 g / 1 h
[27]*
Cellules circulantes
sanguines
2 000 g/ 15 min
2 000 g / 15 min
24 000 g / 1 h
[25]
Cellules CABA 1
(cancéreuses)
U937 et cellules
Jurkatt
LPS 10 μg/mL,
TNFα 1 nM
HMEC-1
TNFα 100 ng/mL
Liquide d’ascite
Plasma
Tableau I. Différentes méthodes d’isolement des microparticules. CABA 1 : cellules issues de carcinome ovarien. U937 : lignées cellulaires issues de lymphomes monocytaires. HMEC-1 : cellules
endothéliales microvasculaires. *Les MP obtenues par cette procédure contiendraient également
des exosomes. LPS : lipopolysaccaride. TNF : tumor necrosis factor.
une méthode d’isolement n’a pas encore été obtenu
(Tableau I), mais il paraît clair que la force gravitationnelle relative nécessaire pour sédimenter les MP
(20 000 g, 45 à 90 min) est très différente de celle
utilisée pour isoler les exosomes.
Molécules bioactives
exprimées par les microparticules
Activité procoagulante des microparticules
Deux observations clés ont conduit à la découverte de
MP procoagulantes dans le plasma frais dépourvu de
plaquettes. Premièrement, l’identification par Chargaff (1946) d’une activité procoagulante dans le précipité obtenu par centrifugation de ce plasma à haute
vitesse (30 000 g, 120 min) [13]. Puis, la confirmation
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par Wolf (1967) de ce phénomène et
l’identification dans ces précipités, par
microscopie électronique, de très petites particules d’origine plaquettaire
[14]. Cette activité procoagulante des
MP est associée à la présence de la PS
dans le feuillet externe de la membrane
et de facteur tissulaire (FT), une protéine transmembranaire synthétisée
par les fibroblastes, les leucocytes et
les cellules endothéliales. La PS joue
un rôle pivot dans l’assemblage membranaire de facteurs de la coagulation
et le FT est le principal initiateur de la
séquence d’activation aboutissant à la
formation de thrombine et, in fine, au
caillot fibrino-plaquettaire. La description d’un défaut dans la translocation de phospholipides membranaires et
dans la libération de MP plaquettaires,
érythrocytaires et lymphocytaires chez
des patients ayant un syndrome hémorragique (syndrome de Scott) a confirmé
le rôle physiologique de ces MP dans la
réponse hémostatique [15].
Ces caractéristiques, présence de PS
et/ou de FT, ont orienté les travaux
sur les MP dérivées de plaquettes ou
de leucocytes vers l’étude de leur rôle
dans la coagulation [7, 8]. Ainsi, leur
activité procoagulante est actuellement considérée comme un déterminant du risque de thrombose au cours
de plusieurs situations pathologiques
[16, 17].
REVUES
Stimulus
SYNTHÈSE
Type
cellulaire
Source
Reconnaître l’identité cellulaire des microparticules
L’activation cellulaire provoquée par différents types de stimulus
(inflammatoires, physiques, chimiques, infectieux) se manifeste par
l’expression de médiateurs cellulaires et de facteurs protéolytiques.
Les MP émises expriment également ces molécules (Tableau II) et
reflètent directement l’état d’activation cellulaire.
La présence de glycoprotéines membranaires spécifiques de la
cellule parentale [16, 17] a permis d’identifier l’origine des MP
(plaquettaire, endothéliale, leucocytaire et érythrocytaire), mais
aussi de considérer leur présence dans la circulation comme un
indicateur soit de lésion endothéliale [18-20] soit d’activation
plaquettaire [7]. Hormis ces glycoprotéines identitaires et les
composants procoagulants, des études in vitro montrent que les MP
transportent également d’autres composants bioactifs dérivés de la
cellule parentale (récepteurs membranaires, cytokines, facteurs de
transcription, ARNm) [21, 22] (Tableau II). Récemment, une analyse
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Stimulus
Éléments présents dans
les MP
Fonction
Référence
Cellules WEHI 274.1
Calcimycine
Facteur Tissulaire
Coagulation
[48]
THP1
LPS 1 μg/mL
Raft
Fusion membranaire
[49]*
Fas Ligand
Induction de l’apoptose
[50]
CPT 5 μm
Forme normale de la protéine prion
Transmission du prion
[51]*
Cellules progénitrices
endothéliales circulantes
Sevrage en sérum
ARNm
Transfert d’ARNm
[22]*
CHO
Sevrage en sérum
CCR5
Infection tissulaire
[52]
Type cellulaire
Ascite/culture de cellules
épithéliales cancéreuses
HUVEC
Monocytes isolés du sang
de patients VIH
Tableau II. Composants cellulaires portés par les microparticules. Selon leur origine cellulaire, les MP portent des éléments variés avec des fonctions ou des effets pathologiques pouvant être transmis à d’autres cellules. *Les MP obtenues par cette procédure contiendraient également des
exosomes. WEHI 274.1 : cellules monocytaires tumorales de souris. THP1 : lignées monocytaires. HUVEC : cellules endothéliales isolées de cordon
ombilical. CHO : cellules ovariennes de hamster. CPT : Camptothécine. CCR5 : chemokine (C-C motif) receptor 5. LPS : lipopolysaccharide.
protéomique a permis de détecter un nombre important de protéines
dans des MP de plusieurs origines [23, 24].
Systèmes protéolytiques des microparticules
Des études récentes indiquent qu’à l’activité procoagulante caractéristique des MP circulantes, nous devons maintenant ajouter une
fonction pro-fibrinolytique complémentaire. Dans cet article, nous
faisons une analyse des travaux récents rapportant l’existence
d’une activité fibrinolytique et protéolytique sur des MP cellulaires
(Tableau III).
En effet, en 2007, Lacroix et al. [25] ont attribué aux MP d’origine
endothéliale la capacité de générer de la plasmine et de développer
une activité fibrinolytique et protéolytique péricellulaire. D’autres
études indiquent que des métalloprotéinases matricielles (MMP)
présentes sur des MP issues de cellules cancéreuses pourraient également induire une activité protéolytique [26-29]. Cette nouvelle
fonction des MP résulte de la présence, sur la cellule parentale, de
ces deux systèmes protéolytiques : le système des MMP et le système
d’activation du plasminogène (Figure 2).
Les MMP
Ce sont des endopeptidases sécrétées sous la forme de pro-enzymes
(pro-MMP), dont l’activité dépend de leur activation et de l’incorporation du zinc dans le site catalytique [30]. Les 23 MMP actuellement
décrites chez l’homme ont été initialement classifiées en fonction
de leur spécificité pour un substrat (collagénase, gélatinase, stromelysine, matrilysine, métallo-élastase) et de leur localisation sur
la membrane cellulaire (les membrane-type MMP, MT-MMP) [31].
Cependant, la multiplicité des substrats pour un même type de MMP
a conduit à leur classification numérique (MMP-1, MMP-2 etc.). Les
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pro-MMP sont activées par un changement de conformation ou par une protéolyse limitée due à la plasmine ou à d’autres pro-MMP (Figure 2). La fonction
des MMP activées est régulée par 4 types d’inhibiteurs
de type tissulaire (TIMP-1 à TIMP-4, tissue inhibitor of
metalloprotease).
Le système d’activation du plasminogène
Il est étroitement lié à la fibrinolyse et à la protéolyse
péricellulaires [32]. La réaction centrale de ce système est la conversion du plasminogène en plasmine
à la surface de la fibrine ou de la membrane cellulaire
par l’activateur de type tissulaire (tPA) ou par l’activateur de type urokinase (uPA) lié à son récepteur
spécifique l’uPAR. L’activation du plasminogène est
conditionnée par une interaction entre ses sites de
liaison et les résidus lysine en position carboxy-terminale présents dans des glycoprotéines de la membrane
cellulaire, mais aussi de la matrice extracellulaire
[33] ou de la fibrine (Figure 2). La plasmine générée in
situ est capable de cliver des glycoprotéines membranaires, de dégrader directement certaines protéines
de la matrice extracellulaire et la fibrine, mais aussi
d’activer des précurseurs inactifs dont la pro-urokinase, des facteurs de croissance, ainsi que des MMP.
Ce phénomène peut être inhibé tant au niveau des
activateurs du plasminogène (par le plasminogen
activator inhibitor, PAI-1) qu’au niveau de la plasmine
(par l’α2-antiplasmine).
Le système d’activation du plasminogène, en étroite
interaction avec le système des MMP, constitue la
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Fibrinolyse
Pg
Circulant
MMP actives
Pn
uPA
Pg
SYNTHÈSE
Membrane
d’une MP
REVUES
Protéolyse
Péricellulaire
Figure 2. Interaction entre le système
d’activation du plasminogène et les métalloprotéinases. Le plasminogène (Pg) circulant
est concentré sur la membrane des microparticules (MP) par liaison aux résidus lysine
de glycoprotéines membranaires via des sites
de liaisons spécifiques. Il est transformé en
plasmine (Pn) in situ par l’un des activateurs
du plasminogène : l’uPA. La plasmine peut agir
directement sur la fibrine (fibrinolyse) ou sur
des protéines matricielles, ou encore en activant des pro-métalloprotéinases (pro-MMP)
en MMP actives.
Pro-MMP
plus importante source d’activité protéolytique péricellulaire (dégradation
de protéines matricielles, libération de
facteurs de croissance de la cellule ou
de la matrice extracellulaire, génération de molécules bioactives) au cours
de l’inflammation, de l’angiogenèse
[34] et de processus pathologiques
comme les cancers [35] et l’athérosclérose [36]. Une défaillance de ce
système peut conduire à des accidents
ischémiques vasculaires. À l’opposé,
différentes études montrent les conséquences dramatiques d’une protéolyse
péricellulaire exacerbée sur l’adhérence, l’organisation et la survie cellulaires, pouvant aboutir au détachement
de cellules de la matrice extracellulaire
et à la mort cellulaire par apoptose
[37].
Les métalloprotéinases
matricielles (MMP)
Les cellules tumorales malignes possèdent un potentiel protéolytique important, caractérisé par la production
de MMP et d’uPA, nécessaires à leur
dissémination et à l’invasion tissulaire. Dans une série d’études publiées
depuis 1994, la présence de ces enzymes protéolytiques a été identifiée,
in vitro et in vivo [26, 27, 38-42], sur
la membrane de vésicules tumorales
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Type cellulaire
Stimulus
Éléments présents
sur les MP
Référence
Composants du système d’activation du plasminogène
Liquide d’ascite
HMEC-1
Cellules CABA 1
(cancéreuses)
Liquide d’ascite
HMEC-1
HUVEC
TNFα 100 ng/ml
uPA
[29]*
[25]
[27]*
TNFα 100 ng/ml
PAI-1 1 à 10 ng/ml
uPAR
[29]*
[25]
[47]
α-énolase
Plasmine
[25]
[25]
MMP-2 et MMP-9
[29]*
[27]*
Surnageant
d’ostéoblastes
TIMP-1 et TIMP-2
[43]*
Sevrage en sérum
Complexe MMP-9 - TIMP-1
[41]*
Liaison du plasminogène et surface d’activation [25]
HMEC-1
HMEC-1
TNFα 100 ng/ml
TNFα 100 ng/ml
Métalloprotéinases
Liquide d’ascite
Cellules CABA 1
(cancéreuses)
Cellules PCR3
Cellules de fibrosarcome
Tableau III. Éléments protéolytiques présents sur les microparticules. Deux grands systèmes protéolytiques sont présents dans les MP: le système d’activation du plasminogène et/ou les métalloprotéinases. *Les MP obtenues par cette procédure contiendraient également des exosomes.
Lacroix et al. [23] ont montré que le plasminogène peut se lier à la surface de MP, notamment
via des récepteurs de type α-énolase, et ainsi permettre la formation de plasmine à la surface
des MP. HMEC-1 : cellules endothéliales microvasculaires. CABA 1 : cellules issues de carcinome
ovarien. HUVEC : cellules endothéliales isolées de cordon ombilical. PCR3 : cellules cancéreuses
prostatiques. MMP : metalloprotéases matricielles. TNF : tumor necrosis factor. uPAR : urokinase
plasminogen activator receptor. PAI : plasminogen activator inhibitor.
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isolées (par centrifugation à 100 000 g) de surnageants de culture
de lignées tumorales humaines ou de liquides d’ascite obtenus chez
des patientes atteintes de cancer ovarien [27, 40]. La détection de
l’activité enzymatique par zymographie et de la protéine-support
par immuno-empreinte a permis d’identifier l’uPA et son récepteur
uPAR, la proMMP-2, la proMMP-9 et leurs formes actives, ainsi
que des complexes entre les MMP et leur inhibiteur TIMP-1. Une
corrélation positive a été trouvée entre la sévérité du cancer et la
quantité de MP et des MMP. Une bande protéolytique ayant la masse
moléculaire du tPA a été également détectée par zymographie dans
des MP provenant d’une lignée de carcinome de la prostate [43]. Un
modèle de matrice extracellulaire en trois dimensions (Matrigel1) a
permis de mettre en évidence une action concertée entre l’uPA et
les pro-MMP des MP dans la dégradation de protéines matricielles
en présence de plasminogène. Le mécanisme proposé suggère que
la membrane de MP fonctionnerait en offrant une large surface
d’activation de MMP via la formation de plasmine par l’uPA [27, 41,
42]. Ces résultats ont été récemment confirmés par l’étude des MP
isolées d’ascites prélevées chez des sujets atteints de cancer de
l’ovaire [29].
Les MMP sont également portées par des MP non tumorales, provenant par exemple de cellules endothéliales humaines. En effet,
la présence de proMMP-2, proMMP-9, de leurs formes actives ainsi
que celle de la MT1-MMP et des inhibiteurs TIMP-1 et TIMP-2 sur
des MP obtenues de surnageants de culture de ces cellules a été
démontrée par Taraboletti et al. [28]. Ces MP favorisent la migration de cellules endothéliales et modulent leur capacité angiogénique dans le Matrigel1 : l’effet stimulateur sur la formation de
tubes, observé à de faibles concentrations de MP, se transforme
en effet inhibiteur à des concentrations plus fortes, suggérant
un défaut d’implantation cellulaire sur la matrice dégradée par
l’activité protéolytique des MP.
Enfin, certains types de MP peuvent stimuler la production de MMP
par des fibroblastes [44], des cellules endothéliales [45], ou des
cellules malignes [46] et contribuer ainsi de manière indirecte à la
protéolyse péricellulaire.
Il convient de signaler que dans les études que nous venons de citer
[18, 22, 26-29, 38-45] les MP, appelées aussi microvésicules par ces
auteurs, ont été isolées par centrifugation à 100 000 g. Nous ne pouvons donc pas écarter une contribution des exosomes à ces résultats.
Système d’activation du plasminogène
Hormis la présence du système uPA/uPAR sur la membrane de MP
tumorales, démontrée par l’équipe de Dolo et al. [27], Brodsky et al.
ont également rapporté la présence de l’uPAR sur des MP obtenues par
stimulation de cellules endothéliales avec des concentrations élevées
de PAI-1 [47].
1
Le Matrigel est une membrane basale soluble extraite de la tumeur EHS (Engelbreth-Holm-Swarm) qui
en se solidifiant forme une structure proche d’une membrane basale. Ses composants principaux sont la
laminine, le collagène IV, l’entactine et l’héparane sulfate. Des cellules endothéliales cultivées sur ce
support adoptent une organisation de tubes mimant la formation de capillaires.
42
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Cependant, la réalité de la génération de plasmine à
la surface des MP n’avait pas encore été déterminée,
et c’est Lacroix et al. qui ont récemment décrypté
les caractéristiques de cette réaction, dotant les MP
d’une nouvelle fonction pro-fibrinolytique [25]. Ces
auteurs ont montré que les MP endothéliales expriment des sites de liaison du plasminogène, en particulier l’α-énolase, qui joue un rôle pivot dans la fixation initiale du plasminogène via ses sites de liaison
à la lysine. D’autres récepteurs du plasminogène,
comme l’annexine II, pourraient être également présents sur les MP en fonction de leur origine cellulaire.
L’uPA liée à son récepteur uPAR sur ces MP, transforme
le plasminogène en plasmine, laquelle peut agir sur
la fibrine ou participer à la dégradation de protéines
matricielles directement ou en activant des MMP.
Cette séquence de réactions ressemble au mécanisme
d’activation du plasminogène décrit sur les surfaces
cellulaires. La quantité de plasmine générée dépend
de la concentration de plasminogène péricellulaire
et de la charge en activateurs présents sur les MP.
In vivo, les MP dotées de cette fonction pourraient
donc former et transporter la plasmine et développer
ainsi non seulement une activité fibrinolytique mais
participer également à la migration cellulaire et à
l’angiogenèse. En effet, tout comme pour les MMP
exprimées par les MP endothéliales [28], on observe
un effet-dose de la plasmine : à faibles doses les MP
génératrices de plasmine favorisent la formation de
tubules angiogéniques en Matrigel, mais, si la quantité de plasmine formée sur les MP est importante, la
matrice est dégradée, ce qui favorise le détachement
cellulaire et inhibe la formation de tubules. Reste à
démontrer quelles conséquences in vivo aura cette
série de réactions.
Plusieurs questions restent également posées quant au
rôle de ces MP pro-fibrinolytiques dans la dissolution
des caillots et à leur importance fonctionnelle dans
la circulation. Hormis les MP d’origine cancéreuse ou
articulaire (fibroblastes), d’autres types cellulaires
pourraient également émettre des MP, ce qui devra
être analysé dans d’autres études. Notamment, celles
qui synthétisent un activateur qui, ancré à la membrane cellulaire, pourrait se retrouver sur les MP.
Conclusions
L’ensemble de ces études sur les systèmes protéolytiques présents à la surface de MP (Tableau III) d’origines
cellulaires diverses montre leur importance dans la
dégradation de la matrice extracellulaire, et donc leur
impact potentiel dans des processus physiologiques
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SUMMARY
Cell-derived microparticles unveil
their fibrinolytic and proteolytic function
Cell-derived microparticles (MP) are membrane microvesicles, 0.1-1 μm in size, shed by cells following
activation or during apoptosis in a variety of pathological conditions. MPs released by blood cells or by
vascular endothelial cells display molecular signatures that allow their identification and functional
characterization. In addition, they provide tissue factor (TF) and a procoagulant phospholipid surface.
Therefore, at present, the most strongly established
applied research on MPs is their procoagulant activity as a determinant of thrombotic risk in various
clinical conditions. Previous studies have indicated
that MPs derived from malignant cells express matrix
metalloproteinases, urokinase and its receptor (uPA/
uPAR) that, in the presence of plasminogen, may act
in concert to degrade extracellular matrix proteins.
Recently, it was shown that MPs from TNFα-stimulated
endothelial cells served as a surface for interaction
with plasminogen and its conversion into plasmin by
the uPA/uPAR system expressed at their surface. This
capacity of MPs to promote plasmin generation confers
them a new profibrinolytic and proteolytic function
that may be of relevance in fibrinolysis, cell migration,
angiogenesis, dissemination of malignant cells, cell
detachment and apoptosis. ‡
REMERCIEMENTS
Nous exprimons nos remerciements à Laurent Plawinski pour
ses commentaires et critiques, à Didier Goux pour son expertise
en microscopie électronique et aux experts pour leurs critiques
constructives. LD et EAC sont membres du Septième Programme
Cadre de la Communauté Européenne (FP7/2007-2013, grant
n° 201024). Le projet sur les microparticules est développé
dans le cadre d’un contrat d’interface Inserm-CHU de Caen
octroyé à EAC.
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Cano.indd 43
RÉFÉRENCES
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1. Zwaal RF, Schroit AJ. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in
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SYNTHÈSE
comme la fibrinolyse, l’angiogenèse [25, 28, 46] mais
aussi dans des pathologies comme le cancer [27, 29] ou
encore l’arthrite rhumatoïde [44].
Bien que les MP issues de cellules sanguines circulantes
et de cellules endothéliales aient été étudiées de façon
approfondie, aucune de ces études ne mentionne la
présence de tPA à la surface des MP. Pourtant, le tPA est
connu pour son rôle important dans la fibrinolyse. Si la
présence de cet activateur du plasminogène, synthétisé
principalement par les cellules endothéliales et les
neurones, pouvait être démontrée sur des MP, il serait
plus aisé de montrer leur impact dans des pathologies
comme les accidents vasculaire cérébraux. ‡
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TIRÉS À PART
E. Angles-Cano
M/S n° 1, vol. 25, janvier 2009
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