DIPLÔME UNIVERSITAIRE DE NEUROREANIMATION Paris, 25 janvier 2013 Réponse à l’agression: Evaluation du système nerveux autonome Dr Odile Viltart, PhD, MCU [email protected] INSERM U 837, JPArc Université Lille Nord de France (USTL), Lille Système Nerveux Autonome Subdivisions en deux sous systèmes : Système sympathique (orthosympathique, ) ergotrope = (producteur d’énergie); contrôle les organes en situation de stress Système parasympathique (para ) trophotrope (restaure énergie); contrôle les organes lorsque le corps est au repos Maintien de l’homéostasie par le contrôle des fonctions vitales À chaque situation le corps répond de façon stéréotypée, par des changements biochimiques identiques Neurones sympathiques préganglionnaires: corne intermédiolatérale de la moelle (ILM) Neurones parasympathiques préganglionnaires: Bulbe moelle sacrée FUITE ou COMBAT ou IMMOBILITE? Activation du système nerveux autonome Rythme cardiaque Pression artérielle Transpiration Audition /vision Comportement sexuel Extrémités (mains / pieds) T° Localisation des centres autonomes Para: Centres « inférieurs » : moelle épinière Cornes latérales (segments spinaux T1 à L2) * tronc cérébral : noyaux moteurs des nerfs crâniens III, VII, IX et X * moelle épinière sacrée: segments S2 à S4 Localisation des centres autonomes Centres « supérieurs » Hypothalamus Cortex cérébral Système limbique Hypophyse Le contrôle de l’homéostasie est assuré par plusieurs noyaux hypothalamiques: Ces noyaux reçoivent l’information: 1) Système sanguin 2) Récepteurs périphériques (peau ou organes) 3) Récepteurs sensoriels http://web.bvu.edu/faculty/ferguson/Course_Material/BioPsych/ Chpt9_Sleep_Dreams.html ganglion récepteurs nicotiniques ACh () relais ganglionnaire: neuromédiateur = Acétylcholine (ACh) via récepteurs nicotiniques Noradrénaline ( ) Les médiateurs du système sympathique récepteurs adrénergiques (a et b) effecteur tissu cible Muscles lisses Viscères Glandes… synapse terminale: neuromédiateur = noradrénaline Acétylcholine – récepteurs nicotiniques Noradrénaline – récepteurs a et b Les médiateurs du système sympathique: Cas de la MEDULLO-SURRENALE Neurone Neurone préganglionnaire préganglionnaire (Moelle (Moelle Epinière) Epinière) Les médiateurs du système Parasympathique Moelle épinière OU Tronc cérébral récepteurs nicotiniques ( ) récepteurs muscariniques ( ) ganglion ACh ACh () () relais ganglionnaire neuromédiateur = ACh via récepteurs nicotiniques effecteur tissu cible Muscles lisses Viscères Glandes… Synapse terminale neuromédiateur = ACh via récepteurs muscariniques Acétylcholine – récepteurs nicotiniques PUIS muscariniques Fonctions du système nerveux autonome Le système sympathique : Le système parasympathique : * Actions dans des situations de stress et d’urgence * Activité régulée essentiellement par les catécholamines : noradrénaline et adrénaline * Régénération et constitution de réserves corporelles * Activité médiée exclusivement par l’acétylcholine (Exemple = repos post-prandial) stimule les organes nécessaires à la réalisation de l’action (coeur, poumons) et inhibe les organes impliqués dans la synthèse métabolique (tractus gastrointestinal) stimule les organes impliqués dans la synthèse métabolique (tractus gastrointestinal) et inhibe les organes consommant de l’énergie (coeur, poumons) => il favorise le catabolisme (= consommation des réserves énergétiques). => il favorise l’anabolisme (= constitution des réserves énergétiques). Interactions SNC / SNA / Système immunitaire STRESS Système limbique Cortex Système nerveux autonome Hypothalamus CRH Médullosurrénale Corticosurrénale NAd // Ad Cortisol Nerfs périphériques NAd / ACh activation inhibition Système immunitaire IL-1, 2, 6.. TNF a IFN a, g PAF Sepsis et système parasympathique Daniel Rittirsch, Michael A. Flierl, and Peter A. Ward Nat Rev Immunol. 2008; 8(10): 776–787 Cellules immunitaires et système nerveux autonome: => système parasympathique * Récepteurs nicotiniques sur les macrophages Voie cholinergique anti-inflammatoire Borovikova… Tracey, Nature (2000 ) Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Culture de macrophages humains + LPS In vivo, après injection LPS (rat) Diminution dosedépendante de : TNFa IL-1b IL-6 Cellules immunitaires et système nerveux autonome: => système parasympathique Stimulation du nerf vague ne diminue pas la production de TNFa chez des souris KO (a7 -/) pour la sous-unité a7 du récepteur nicotinique Augmentation de la production de cytokines chez les souris a7 -/- lors d’une endotoxémie (LPS en ip) = >Rôle du nerf vague (parasympathique) et de la neurotransmission cholinergique (récepteur nicotinique sous unité a7)dans la réduction de l’inflammation lors d’un choc septique Cai et al., 2010 Novel Insights for systemic inflammation in sepsis and hemorrhage, Mediator of Inflammation CONCLUSION 1 : Système parasympatique et réponse à l’agression (sepsis) ➠ Inflammation est sous le contrôle du SNA (système parasympathique) qui peut moduler la réponse inflammatoire en inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires. Ce concept => « réflexe inflammatoire » Tracey KJ, Nature, 420 (2002) ➠ Rôle essentiel du nerf vague En particulier la branche du nerf vague qui innerve la rate => crucial dans la suppression de la synthèse de cytokines dans le sepsis (rate = source importante de TNF durant sepsis => si splénectomie=> diminution des niveaux de TNF sériques et hépatiques chez souris septiques. Sepsis et système sympathique Daniel Rittirsch, Michael A. Flierl, and Peter A. Ward Nat Rev Immunol. 2008; 8(10): 776–787 Implication catécholamines dans le choc septique Phase précoce du sepsis : concentrations élevées de catécholamines => booste la réponse inflammatoire initiale Phase tardive du sepsis : déplétion en catécholamines => problèmes cardiovasculaires (apoptose des cellules chromaffines ?) Provenance des catécholamines => cellules chromaffines de la médullosurrénale => leucocytes (action paracrine et autocrine des catécholamines sur les cellules du système immunitaire) Action des catécholamines => activité pro- (a2 récepteurs, macrophages) et antiinflammatoire (b2 récepteurs sur L et monocytes) => altération trafic des lymphocytes, perfusion vasculaire, prolifération cellulaire, apoptose, production cytokines… => stimulation de la prolifération bactérienne dans système gastro-intestinal => bactériémie * « early course of severe sepsis » * Analyse spectrale du rythme cardiaque => Concentrations élevées de catécholamines circulantes => Modulation sympathique du cœur et des vaisseaux inappropriée, élevée (réduction de la composante basse fréquence) => problèmes cardiovasculaires Macrophages + LPS => libération de noradrénaline - adrénaline / présence des enzymes des catécholamines (TH et dopamine béta hydroxylase Cellules immunitaires et système nerveux autonome: => système sympathique / effet du stress ? * Récepteurs adrénergiques a et b2 sur LT et LB * Récepteurs adrénergiques a2 et b2 sur les macrophages Broug-Holub et al. AmJ Resp Cell Mol Biol (1998) Effect of stress on alveolar macrophages : a role of the sympathetic nervous system. Étude in vivo et in vitro Saline + stress Saline + no stress timolol+ no stress timolol+ stress Effet du timolol (antagoniste des récepteurs b) sur la production de IL-1b chez des rats stressés ou non b antagonistes peuvent diminuer la libération de IL-1b de macrophages issus de rats stressés (choc électrique « inéchappable ») Cellules immunitaires et système nerveux autonome: => système sympathique / effet du stress ? Stress social (39 jours chez le macaque Rhesus) + infection virale (SIV) => augmentation de la densité d’innervation catécholaminergique dans les ganglions lymphoïdes => associé à augmentation du NGF => associé à une diminution des IFN => augmentation des réplications virales CONCLUSION 2 : Système sympathique et réponse à l’agression (sepsis) ➠ modulation de la réponse inflammatoire à différents niveaux par les catécholamines => active la production de cytokines pro-inflammatoires. ➠ Rôle de l’état émotionnel dans la réponse à l’infection => Noradrénaline et adrénaline libérées suite stress causé par stimulus cognitif ou non cognitif modulent : * Production cytokines * Fonction des macrophages AUTRES interactions ? Cas de la Ghréline Ghréline ? * Hormone libérée par estomac => action orexigène * Passe la barrière hémato-encéphalique Action sur le métabolisme via le nerf vague Concentration dépendante de l’adiposité => moins importante chez patients obèses Le régime gras augmente l’endotoxémie et contrôle le déclenchement de l’obésité et de l’insulinorésistance (Cani et al, Diabetes & Metabolism ,Vol 33, 2007) Obésité = état inflammatoire « bas grade » Ghréline & système parasympathique Effet d’injection de Ghréline sur les taux de cytokines proinflammatoires chez des rats septiques L’intégrité du nerf vague est essentielle pour préserver l’effet de la ghréline sur la production de cytokines proinflammatoires chez des rats septiques. Ghréline & système sympathique Altération des taux de TNF et de noradrénaline chez les rats septiques => Récupération si injection de ghréline. Ghréline & système sympathique Diminution des taux de TNFa chez des rats septiques traités avec de la ghreline abolie si traitement avec la NAd Diminution des taux de NAd chez des rats septiques traités avec de la ghreline injectée en icv CONCLUSION 3 : impact de la ghréline / état nutritionnel sur la réponse du SNA à l’agression ➠ la ghréline peut activer la voie cholinergique antiinflammatoire via le nerf vague ➠ la ghréline possède des propriétés sympatho-inhibitrices (inhibition de la libération de NAd) dans le sepsis => via un effet dans le SNC => diminution des taux de Ghréline dans sepsis : permet activation du SNA sympathique ghréline => modulateur de la balance « sympathique/parasympathique » dans le sepsis ? CONCLUSION Système sympathique SEPSIS Système parasympathique CONCLUSION « L'esprit a une grande influence sur le corps, et les maladies ont souvent leur origine là-bas » Molière CONCLUSION CONCLUSION SNV SI HPA Réponses adaptées Réponses Physiologiques Retour à l’Homéostasie Réponses inadaptées Surcharge Allostatique Maladies MORT Facteurs de prédisposition Etats émotionnels (anxiété génétique vs environnement Facteurs prédisposants au sepsis Défaillance du système cardiocirculatoire, Diabète de type II, immunodépression… sévère…) Programmation précoce Obésité (maladie inflammatoire bas grade…) CONCLUSION CONCLUSION 2 : Système sympathique et réponse à l’agression (sepsis) Rôle également des niveaux de base des catécholamines dans la réponse à l’infection