La neuropathie autonome digestive du patient diabétique

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La neuropathie autonome digestive
du patient diabétique
Diabetic autonomic neuropathy affecting the gastrointestinal tract
Philip Böhme, Caroline Bourgeois, Bruno Guerci*
points FORTS
▲ La prévalence des symptômes digestifs atteint 75 % chez les sujets
diabétiques. Elle est plus importante chez les femmes et les diabétiques
de type 2. Plus les symptômes digestifs sont fréquents, plus l’équilibre
glycémique paraît mauvais.
▲ La neuropathie autonome digestive du sujet diabétique concerne essentiellement l’œsophage, l’estomac, le grêle, le côlon et le sphincter anal.
▲ Les facteurs physiopathologiques impliqués dans la neuropathie autonome digestive diabétique sont multiples : neurologiques avant tout (neuropathie autonome, diminution du nombre de cellules de Cajal), mais également
métaboliques (hyperglycémie aiguë), hormonaux et immunologiques.
▲ La gastroparésie diabétique est présente chez au moins un tiers des patients.
Le contexte est souvent typique : diabète de type 1, diabète ancien, association à d’autres formes de neuropathie autonome (en particulier cardiaque).
Les signes d’appels sont digestifs, mais également métaboliques : instabilité
glycémique et hypoglycémies postprandiales précoces non expliquées.
▲ L’utilisation du holter glycémique est utile au dépistage de la gastroparésie
diabétique. La réalisation d’une gastroscopie est nécessaire : pour éliminer un
obstacle, d’une part, et pour visualiser des résidus alimentaires à jeun, d’autre
part. Parmi les examens mesurant la vidange gastrique, la scintigraphie avec
un repas test marqué paraît être celui qui est le plus proche de la physiologie.
▲ La vidange gastrique est considérée comme anormale si le pourcentage
de rétention dépasse 60 % à la 2e heure et 10 % à la 4e heure. La sévérité
de la gastroparésie diabétique est estimée par le pourcentage de rétention
4 heures après l’ingestion du repas test ; la gastroparésie peut être minime
(10 à 15 %), modérée (16 à 35 %) ou sévère (> 35 %).
▲ La prise en charge comporte en première intention des adaptations
nutritionnelles et thérapeutiques (répartition optimale des glucides, ajustement du type et de l’horaire des insulines prandiales). Le recours à des
médicaments prokinétiques à visée gastrique comme le métoclopramide,
la dompéridone, voire l’érythromycine est souvent utile, a fortiori s’il existe
une symptomatologie digestive. Les systèmes récents de stimulation neuromusculaire gastrique ont donné des premiers résultats très prometteurs.
Mots-clés : Diabète – Neuropathie autonome – Gastroparésie – Scintigraphie gastrique – Médicaments prokinétiques – Stimulation gastrique.
Keywords: Diabetes mellitus – Autonomic neuropathy – Gastroparesis
– Gastric scintigraphy – Prokinetic drugs – Gastric stimulation.
* Service de diabétologie et de nutrition, CHU de Nancy, hôpital Jeanne-d’Arc, Toul.
thématique
Dossier
L
es fonctions motrices, sensorielles et sécrétoires du système
digestif sont modulées par l’interaction du système nerveux autonome (sympathique et parasympathique) avec un système périphérique
mais intrinsèque au tube digestif.
Les symptômes digestifs sont fréquents chez le sujet diabétique, a
fortiori si le diabète est ancien. Des
études transversales révèlent qu’environ trois quarts des patients diabétiques ambulatoires ou hospitalisés
ont des plaintes digestives fonctionnelles (1). Ces troubles sont souvent
rapportés à la neuropathie autonome,
mais d’autres facteurs interviennent
comme, par exemple, les modifications rapides de la glycémie. Ils
sont souvent négligés par le patient
mais aussi par le clinicien, car peu
spécifiques et non systématiquement
identifiés comme des signes de neuropathie diabétique.
La principale atteinte digestive du
sujet diabétique est la gastroparésie.
Il s’agit d’un syndrome caractérisé
par un retard de la vidange gastrique
en l’absence d’obstacle mécanique,
associé à des signes de motricité
gastrique anormale. Cette complication chronique est assez mal connue
ou mal identifiée, mais il faut l’évoquer car elle retentit inévitablement
sur l’équilibre glycémique, en particulier chez le sujet diabétique insulinotraité. En effet, une vidange
gastrique retardée peut perturber la
synchronisation entre l’action de
l’insuline exogène et les apports
glucidiques. Les atteintes motrices
de l’œsophage, de l’intestin grêle,
du côlon et du sphincter anal ne
bénéficient le plus souvent que d’un
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
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Dossier
thématique
traitement à visée symptomatique.
En revanche, la gastroparésie diabétique (GD) peut désormais bénéficier
d’une panoplie de thérapeutiques
complémentaires associant des
mesures conventionnelles (mesures
nutritionnelles et insuliniques, médications antiémétiques et prokinétiques) ou plus novatrices comme la
neurostimulation gastrique, disponible depuis peu.
Rappels physiologiques
Le tube digestif possède une innervation intrinsèque qui joue un rôle
important dans l’organisation de
sa motricité, puisqu’il est capable
d’organiser des mouvements péristaltiques. Ce type de mouvement
permet la propulsion des aliments
dans le tube digestif. À distance
des repas, le tube digestif est quasi
immobile. Cependant, toutes les
100 minutes environ, une onde péristaltique parcourt très lentement le
tube digestif, de l’estomac jusqu’au
cæcum : c’est le complexe moteur
migrant (CMM). Quand l’onde est
parvenue au cæcum, une nouvelle
onde commence dans l’estomac. La
motiline, sécrétée par des cellules
endocrines de l’intestin grêle,
renforce l’onde de contraction. Le
CMM, en évacuant périodiquement
le contenu de l’intestin, prévient la
stagnation des aliments et la pullulation microbienne. Le système
nerveux autonome (SNA) assure
une régulation extrinsèque de ces
fonctions. L’innervation parasympathique est représentée par les pneumogastriques (ou vagues), qui innervent
l’œsophage, l’estomac, le pancréas,
l’intestin grêle, le côlon ascendant et
transverse, et par les nerfs pelviens
qui proviennent du contingent sacré
du parasympathique et innervent le
côlon descendant et le rectum. L’innervation sympathique est représentée par les nerfs splanchniques
provenant des ganglions cœliaques et
mésentériques. Le système nerveux
206
parasympathique augmente la motilité, stimule les sécrétions et inhibe
les sphincters. Le système nerveux
sympathique diminue la motilité,
inhibe les sécrétions et stimule les
sphincters (figure 1).
Au cours de la prise alimentaire,
l’œsophage propulse les aliments
mâchés de haut en bas grâce aux
mouvements péristaltiques et à la
coordination des sphincters supérieur et inférieur. La motricité
de l’estomac est plus complexe
(figure 2). À l’état de jeûne, la
motricité gastrique fluctue en cycles
de 100 mn environ selon le CMM :
inactivité de 40 mn, contractions
irrégulières pendant 50 mn, contractions régulières et lentes à un rythme
de 3 par minute pendant 5 à 10 mn.
Le pacemaker gastrique comporte
des cellules de Cajal (de type 1) au
niveau de la grande courbure qui
produisent une activité électrique en
vague lente à la fréquence d’environ
trois cycles par minute (fréquence
maximale des contractions antrales).
Cette activité électrique se propage
de manière circulaire et vers le bas
sous la forme d’une onde de dépolarisation/repolarisation incomplète.
Ces vagues arrivent en continu
Système nerveux
sympathique
➘ motilité
➘ sécrétions
➚ sphincters
tandis que l’activité de contractions
péristaltiques est déclenchée par
le repas. Sur le plan anatomique,
le fundus est une zone de stockage
de l’alimentation, alors que l’antre
et le pylore assurent le broyage et
l’évacuation du bol alimentaire. La
vidange de l’estomac résulte ainsi de
contractions toniques du fundus et
de contractions rythmées de l’antre
auxquelles s’opposent des contractions du pylore et du duodénum.
Cette vidange est par ailleurs
influencée par la viscosité du bol
alimentaire et sa densité calorique,
ce qui explique certaines variations
selon que l’alimentation est solide
et/ou liquide, et plus ou moins riche
en lipides et en fibres.
À son arrivée dans le grêle, le bol
alimentaire induit un rétrocontrôle
neurohormonal (cholécystokinine,
GLP-1, peptide YY) qui va dans un
premier temps induire une relaxation du fundus, réprimer les contractions antrales et stimuler les activités
tonique et phasique du pylore dans
le but de maintenir une vidange
gastrique assez régulière d’environ
2 à 3 kcal/mn. Chez l’individu sain,
la moitié environ du contenu de
l’estomac est extériorisée vers le
Système nerveux
parasympathique
Ganglion
cœliaque
Nerf vague
➚ motilité
➚ sécrétions
➘ sphincters
Ganglions
mésentériques
supérieurs et
inférieurs
Figure 1. Schéma simplifié des fonctions du système nerveux autonome au niveau du système
digestif.
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Vagues
péristaltiques
num Py
Duodé
lor
e
Corps
ea
k
cema er ar
Pa
Fundus
Cellules de Cajal
Vagues lentes
(fréquence de 3x/mn)
Ant
re
1 mV
60 s
Relaxation du fundus
Contractions phasiques
et toniques du pylore
L’antre mélange
les aliments
Rétrocontrôle
du grêle
Figure 2. Anatomie et physiologie simplifiées de l’estomac (d’après [2, 3]).
duodénum en une à deux heures,
et seule une très faible partie de ce
repas sera conservée après quatre
heures. L’activité motrice de l’intestin grêle décrit une onde péristaltique à jeun et des contractions
irrégulières dans les suites d’un
repas. La motilité du côlon décrit
aussi un rythme nycthéméral avec
un minimum d’activité durant le
sommeil. Des contractions de haute
amplitude permettent le transit des
selles. La distension du rectum, qui
induit la relaxation du sphincter anal
interne et les contractions colorectales, permet la défécation.
Physiopathologie de la
neuropathie autonome
digestive du patient
diabétique
Les mécanismes d’atteinte du SNA
ne sont pas élucidés. Les facteurs
impliqués sont multiples : agression
métabolique directe, atteinte vasculaire, déficit en facteurs neurohormonaux tels la Met-enképhaline, la
sérotonine, le calcitonin gene related
peptide (CGRP), la substance P et le
neuropeptide Y (2, 4, 5). Les modèles
animaux déficients en insuline présentent des lésions axonales du SNA
(réduction des axones myélinisés du
tronc vagal et des ganglions de la
racine dorsale) et des nerfs entériques,
une réduction du nombre de cellules
de Cajal (le pacemaker de l’estomac)
et des anomalies des muscles lisses
(4, 6). Récemment, une équipe de
Saint-Louis a montré chez des souris
rendues diabétiques par la streptozotocine que la réintroduction du facteur
neurotrophique glial-cell line-derived
neurotrophic factor (GDNF) améliorait la vidange gastrique. Cet effet
passerait par un rehaussement de
l’activité PI3-kinase, qui est normalement altérée au niveau des afférences
vagales chez ces animaux diabétiques
(7). L’activité de la NO-synthase est
réduite chez les animaux diabétiques,
alors que le NO est l’un des éléments
clés pour la régulation de la motilité
gastrique (8). Chez l’homme, l’altération des sécrétions d’insuline
et d’insulin growth factor-1 (IGF1)
entraîne une diminution du stem cell
factor (SCF), qui est le seul facteur
de croissance connu pour les cellules
de Cajal, dont la diminution, voire la
quasi-disparition, est observée chez
les sujets atteints de gastroparésie
diabétique (9). Des mécanismes autoimmuns ont également été proposés
pour expliquer l’atteinte des fibres
nerveuses du SNA chez le diabétique
de type 1 (10).
La contribution de l’hyperglycémie
aiguë par rapport à l’hyperglycémie
chronique sur les atteintes motrices du
tractus digestif reste à préciser. Dans
un échantillon de 40 jeunes sujets
diabétiques de type 1 ne présentant
aucun signe de neuropathie autonome,
S. Cucchiara et al. montrent qu’une
glycémie comprise entre 16 et 20 mm/l
ralentit la digestion des aliments
solides et liquides comparativement à
une glycémie située entre 5 et 8 mm/l
dans une population témoin (11). Un
autre travail confirme que l’hyperglycémie aiguë ralentit effectivement la
vidange gastrique de 19 à 51 % selon
les critères diagnostiques utilisés.
Ce ralentissement de la digestion est
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
thématique
Dossier
207
Dossier
thématique
même retrouvé pour des hyperglycémies plus modérées, à savoir 8 mm/l
contre 4 mm/l, chez des sujets diabétiques ou non (12). De plus, la qualité
de la vidange gastrique retentit sur
les excursions glycémiques postprandiales, rendant compte de 35 % de la
variance du pic glycémique postprandial. Inversement, l’effet bénéfique
de la normalisation glycémique sur
les paramètres de vidange a été mis
en évidence. L’hypoglycémie, quant
à elle, accélère la vidange gastrique,
y compris en cas de ralentissement
préalable de la vidange gastrique.
Les mécanismes par lesquels l’hyperglycémie altère la motilité des voies
digestives impliquent des atteintes
directes du nerf vague, une anomalie
de synthèse des prostaglandines et une
réponse anormale du système nerveux
central en termes d’activité efférente
du nerf vague sous l’effet de l’hyperglycémie (4).
Les différentes atteintes
de la neuropathie
autonome digestive
du patient diabétique
À ce jour, un seul questionnaire
concernant la symptomatologie
digestive du patient diabétique a été
validé à grande échelle : le Diabetes
Bowel Symptom Questionnaire (1).
La prévalence des symptômes digestifs au cours du diabète varie de 16 à
76 % selon les études (1). Elle semble
plus importante chez les femmes et
les patients diabétiques de type 2.
Chez près de 9 000 sujets interrogés,
plus les symptômes digestifs sont
fréquents, plus l’équilibre glycémique est mauvais (13).
Atteintes de l’œsophage
Le transit œsophagien est perturbé
chez 40 à 60 % des sujets diabétiques (types 1 et 2), a fortiori si le
diabète est ancien (14). La majorité
208
des patients diabétiques atteints de
troubles œsophagiens présentent
une neuropathie autonome associée (15). Les symptômes le plus
souvent rapportés sont des brûlures,
un pyrosis, des régurgitations et une
dysphagie. Des érosions iatrogènes
après ingestion de médicaments sont
également mentionnées. Les anomalies neuromusculaires comportent
une diminution de l’amplitude et
de la fréquence des contractions
œsophagiennes, une diminution de
la pression basale du sphincter inférieur et une désorganisation du péristaltisme du corps de l’œsophage. Ces
anomalies sont dépistées au moyen
d’une manométrie œsophagienne.
La neuropathie autonome est impliquée car l’augmentation du tonus
parasympathique est associée aux
perturbations neuromusculaires de
l’œsophage chez le sujet diabétique.
De plus, des études in vitro et in vivo
montrent que l’hyperglycémie chronique entraîne un remodelage de la
paroi de l’œsophage, qui devient
plus rigide (15). Le traitement de
ces anomalies œsophagiennes reste
exclusivement symptomatique,
avec un recours privilégié aux antiacides, aux antisécrétoires et aux
agents prokinétiques en cas de stase
gastrique associée.
Atteintes de l’estomac
La gastroparésie est la principale
atteinte digestive liée à la neuropathie autonome chez le sujet diabétique, mais sa prévalence reste
difficile à évaluer. Un tiers des cas
de gastroparésie paraissent attribuables au diabète et 30 % des diabétiques présentent une gastroparésie.
Les diabétiques de type 1 sont plus
concernés que les diabétiques de
type 2. La prévalence de la GD est
comprise entre 11 et 18 % si l’on
tient compte uniquement d’une
symptomatologie digestive qui est
peu spécifique. Elle atteint cependant
65 % si l’on effectue des tests objectifs comme la scintigraphie gastrique
(17). Un pour cent des patients
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atteints de GD présenteraient des
symptômes sévères réfractaires aux
traitements médicamenteux conventionnels. La GD n’est pas un facteur
supplémentaire et indépendant de
mortalité dans la population diabétique (18). En dehors du diabète,
les principales causes connues de
gastroparésie chronique sont la
chirurgie (13 %), la maladie de
Parkinson (7,5 %), les connectivites
(4,8 %), les pseudo-obstructions
(4,1 %). D’autres pathologies plus
rares se partagent 6 % des causes, et
36 % des gastroparésies sont considérées comme idiopathiques. Enfin,
l’utilisation chez le sujet diabétique
de nouveaux médicaments comme
les analogues de l’amyline et le
GLP-1 pourrait à l’avenir révéler ou
aggraver un retard préexistant de la
vidange gastrique.
La GD est caractérisée par une diminution de la motilité de l’antre en
période postprandiale et un défaut de
synchronisation entre les pressions
de l’antre et du duodénum, associés
à des perturbations du tonus à jeun
et à des perturbations d’adaptation du
fundus en début de repas (5). Lors de
la digestion, les liquides sont redistribués au niveau de l’estomac distal et
le volume de l’antre augmente, alors
que la rétention d’aliments solides
s’accentue au niveau de la partie
proximale de l’estomac. Les facteurs
pouvant induire une GD sont multiples : ils sont d’ordre neurologique
pour la plupart (cf. supra), mais
également métaboliques et hormonaux (3, 5). Les anomalies du SNA
paraissent largement impliquées
dans la physiopathologie de la GD,
puisque celle-ci est plus fréquente
chez les sujets diabétiques présentant
une neuropathie autonome cardiaque
(4, 19). La GD est liée à une atteinte
du nerf vague, ce qui explique que
les manifestations cliniques se
rapprochent de celles observées après
vagotomie. Les effets de l’hyperglycémie aiguë sur la vidange gastrique
sont commentés plus haut. D’autres
facteurs semblent impliqués dans la
physiopathologie de la GD comme
Glycémie (mg/dl)
Glycémie (mg/dl)
Début du repas test
Début du
repas test
Fin du repas test
Glycémie (mg/dl)
la motiline, le glucagon ou la ghréline (20). Chez le sujet normal, la
concentration en ghréline augmente
avant le repas et diminue au cours de
la période postprandiale. Plusieurs
études révèlent que la ghréline initie
la prise alimentaire. La concentration
de ghréline circulante est très élevée
dans les états de balance énergétique
négative comme l’anorexie mentale
ou la cachexie, voire chez le sujet
obèse qui perd du poids. À l’inverse,
elle est diminuée en cas d’hyperglycémie chronique et d’obésité. Chez
l’animal, elle intensifie la motricité
et donc la vidange gastrique par l’induction du CMM via le système vagal
(21). Chez des sujets présentant une
GD, la ghréline est initialement basse
en dehors des repas, et n’augmente
pas ou peu avant le repas comparativement à des sujets contrôles. Il
existe ainsi une diminution du relargage de ghréline dans la GD, cette
altération semblant s’expliquer par
une dysfonction vagale (20).
Les signes d’appel de la GD sont
peu spécifiques. Les plus fréquents
sont la pesanteur abdominale et la
sensation de plénitude. La symptomatologie reste néanmoins très
variable : satiété précoce, nausées,
vomissements, inconfort, dilatation
et parfois douleurs gastriques. Les
formes graves ont pour conséquence
une déshydratation, une anorexie,
voire une dénutrition avec des troubles électrolytiques. Les troubles
métaboliques interpellent aussi le
clinicien diabétologue. La situation
la plus évocatrice est représentée par
une incidence augmentée d’hypoglycémies postprandiales précoces chez
un sujet dont le diabète est ancien
et/ou associé à d’autres formes de
neuropathie autonome, en particulier
cardiaque. Ces fluctuations glycémiques majorent le déséquilibre glycémique global et altèrent la qualité de
vie du sujet diabétique. Les outils de
mesure en continu de la glycémie
(figure 3) permettent de dépister
aisément des hypoglycémies postprandiales précoces caractéristiques
de la GD (22).
thématique
Dossier
Début du repas test
21 g de jus d’orange pour cause
d’hypoglycémie
Figure 3. Dépistage de la gastroparésie diabétique par holter glycémique (d’après [22]).
A : holter glycémique d’un sujet non diabétique ; B : holter glycémique d’un sujet diabétique
sans gastroparésie ; C : holter glycémique d’un sujet diabétique avec gastroparésie.
Lorsque le diagnostic de GD est
suspecté, d’autres examens complémentaires sont à discuter. La réalisation d’une endoscopie digestive
(gastroscopie) est indispensable pour
éliminer un obstacle. Le diagnostic
de gastroparésie est évoqué par la
présence de résidus alimentaires
à distance d’un repas et après une
période de jeûne. Dans les formes les
plus sévères mais aussi les plus rares,
la présence d’un bézoard confirme le
diagnostic de GD. Inversement, une
gastroscopie normale n’élimine pas
le diagnostic de GD. La scintigraphie gastrique est un test de vidange
gastrique utilisant des isotopes
stables. Elle constitue désormais
l’examen de référence pour affirmer
l’existence d’un retard à la vidange
gastrique (5). L’examen est effectué à
jeun et en position debout. Le retard
de vidange gastrique est établi sur la
détermination du T50 % (temps néces-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
209
Dossier
thématique
saire pour que la moitié du contenu
de l’estomac soit éliminée) ou du
pourcentage de rétention deux ou
quatre heures après l’ingestion de
ce repas (le pourcentage de rétention est anormal s’il dépasse 60 %
à la 2e heure et 10 % à la 4e heure).
Le repas test recommandé est solide,
contient environ deux tiers d’hydrates
de carbone pour un total d’au moins
300 kcal et est marqué avec 1 mCi
de technétium 99. Les images sont
acquises toutes les 15 à 60 minutes
pendant 4 heures. Il importe de
s’assurer de la standardisation de
l’épreuve si les tests sont pratiqués
dans différents centres, de la teneur
liquide ou solide du repas test et,
surtout, du niveau glycémique avant
et au cours du repas test, compte tenu
d’une importante variabilité intra- et
intersujet. Le meilleur critère chez
le sujet diabétique serait le T 50 %,
avec 93 % de reproductibilité. Pour
une interprétation adéquate, la scintigraphie nécessite une stabilité
glycémique optimale. Ainsi, il est
recommandé de réaliser cet examen
uniquement si la glycémie se situe
en dessous de 180 mg/dl (23). Bien
que chère et utilisant des radiations
ionisantes, la scintigraphie gastrique
est une méthode fiable, non invasive, bien acceptée par les patients et
proche de la physiologie car réalisée
en position debout. À titre d’exemple,
les mesures réalisées dans des condi-
tions standardisées au CHU de Nancy
chez 50 volontaires sains retrouvent
les constantes suivantes : temps de
latence (lag phase ; délai d’apparition
du signal dans le duodénum) = 17 ±
4 mn ; T50 % = 50 ± 6 mn ; temps de
vidange totale = 125 ± 9 mn. La sévérité de la gastroparésie est évaluée
par le pourcentage de rétention d’un
repas test solide à 4 heures : minime
(10 à 15 %), modérée (16 à 35 %) ou
sévère (> 35 %) [24].
D’autres examens complémentaires
peuvent être réalisés, mais ils sont
moins précis ou plus difficiles à effectuer en routine. Le transit baryté ne
fournit qu’une estimation grossière
des troubles de la vidange gastrique.
Si le produit de contraste est peu ou
pas vidangé au bout de 30 minutes
ou s’il persiste dans l’estomac au
bout de 6 heures, la gastroparésie est
probable (25). L’imagerie par résonance magnétique a été validée avec
une bonne corrélation vis-à-vis de la
technique de scintigraphie, mais chez
8 volontaires sains seulement (26).
Les tests respiratoires consistent en
l’incorporation d’un substrat marqué
par un isotope stable ou radioactif
à élimination pulmonaire ou contenant un élément volatile dont la seule
source est le tube digestif (acide
octanoïque marqué au carbone 13,
mesure de l’hydrogène après prise de
lactulose). Ils permettent d’évaluer la
vidange gastrique solide et le transit
intestinal, possèdent une bonne
reproductibilité et sont bien corrélés
aux résultats de la scintigraphie (27).
L’électrogastrographie consiste
à enregistrer l’activité électrique
générée par le muscle lisse gastrique
en utilisant simplement des électrodes
cutanées (28). Cette méthode souffre
d’une absence de standardisation du
matériel utilisé ainsi que de l’absence
de consensus sur le positionnement
des électrodes et l’interprétation du
signal enregistré. Il en est de même
pour la manométrie antroduodénale.
La prise en charge thérapeutique
de la GD n’est pas consensuelle
(tableau I). Des modifications
nutritionnelles sont habituellement
proposées. En limitant la consommation d’aliments riches en lipides
et en fibres alimentaires, les patients
peuvent obtenir des cycles glycémiques plus réguliers et en adéquation
avec les traitements par insuline
rapide, notamment. Une répartition
des glucides alimentaires en 4 à
6 prises quotidiennes peut atténuer
l’instabilité glycémique. Une alimentation homogénéisée est recommandée en cas de symptomatologie
gênante, quel que que soit le degré
de sévérité de la GD. Le recours à
des insulines ordinaires à la place
d’analogues rapides au moment des
repas paraît logique, mais son efficacité reste à confirmer par des études
Tableau I. Propositions de recommandations du traitement de la gastroparésie diabétique en fonction de sa sévérité (adapté de [5]).
Traitement
Sévérité de la gastroparésie diabétique (taux de rétention à 4 heures)
minime (10 à 15 %)
Aliments mixés
Compléments alimentaires
Médicaments
Traitements non pharmacologiques
210
En cas de symptômes
-
Métoclopramide
modérée (16 à 35 %)
sévère (> 35 %)
En cas de symptômes
En routine
+ suppléments nutritionnels
Suppléments nutritionnels
sous forme liquide
Jéjunostomie si besoin
Jéjunostomie si besoin
Métoclopramide
Dompéridone
Érythromycine
Métoclopramide
Dompéridone
Érythromycine
Ondensétron
-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
-
Stimulateur gastrique
Nutrition parentérale
contrôlées. L’objectif est de faire
coïncider deux cinétiques : celle de
la vidange de l’estomac et celle de
l’insuline prandiale. Le recours à une
injection d’insuline prandiale pendant
ou en fin de repas paraît également
logique, mais aucune étude contrôlée
n’est disponible à ce jour.
L’équilibre glycémique est évidemment primordial pour stabiliser,
voire faire régresser, les signes de la
neuropathie autonome et réduire l’influence de l’hyperglycémie sur les
paramètres de la vidange gastrique.
L’étude STENO 2, portant sur la
prise en charge globale des patients
diabétiques de type 2, a montré qu’un
traitement intensifié permettait une
réduction significative du taux de
progression de la neuropathie autonome alors qu’aucune amélioration
n’était rapportée sur les paramètres
de la neuropathie périphérique (29).
Les principaux agents pharmacologiques utilisés pour le traitement
de la GD sont des agents dopaminergiques (le métoclopramide à 10 mg
trois fois par jour, et la dompéridone à
10 ou 20 mg trois fois par jour) [30].
Ces deux médicaments sont reconnus
comme le traitement de première
intention de la gastroparésie minime
à sévère. Le cisapride, qui stimule
la libération d’acétylcholine, a été
récemment retiré du marché compte
tenu des risques de troubles du rythme
paroxystiques qu’il présentait. Son
remplaçant, le tégasérod, a un mode
d’action très proche ; en revanche,
son efficacité semble moindre et il
n’est pas commercialisé en France.
L’érythromycine possède un effet
motiline-like qui permet de restaurer
une activité motrice gastrique : son
utilisation en traitement oral chronique a été proposée (50 à 250 mg
avant chaque repas) pour les formes
modérées à sévères. Certaines équipes
proposent des séquences de traitement de 15 jours par mois, ou la prescription de ce traitement uniquement
lors de crises de nausées et vomissements. Son intérêt est surtout reconnu
en préopératoire afin de vider les
gros estomacs dysautonomiques et
de réduire le risque de régurgitation.
Le traitement recommandé consiste
alors à effectuer 200 mg en i.v. deux
heures avant l’induction anesthésique
(31). Ces médicaments, utilisés en
monothérapie, peuvent aussi être
associés en bithérapie. D’autres voies
thérapeutiques pharmacologiques
sont à l’étude, comme la ghréline ou
la toxine botulique (32, 33).
Disponible depuis peu pour les
patients souffrant de gastroparésie
sévère, la stimulation gastrique
électrique a d’abord été appliquée
pour le traitement de l’iléus postchirurgical au moyen d’un dispositif
externe. C’est seulement au début
des années 1990 que la recherche
animale et son application réussie
à l’homme ont démontré que la
mise en fonction des paramètres de
stimulation pouvait être reproduite
grâce à des générateurs d’impulsions
implantés. Il existe trois méthodes de
stimulation gastrique. La première
consiste à resynchroniser la vague
d’onde lente. La seconde utilise un
stimulateur à haute fréquence (récemment approuvé par la FDA). La troisième consiste à stimuler l’estomac
de manière séquentielle. L’étude de
faisabilité GEMS (Gastro-Electrical
Mechanical Stimulation), suivie
par l’étude internationale WAVESS
(World Wide Antivomiting Electrical
Stimulation Study), multicentrique et
randomisée, a donné une véritable
impulsion à la technique (34, 35). Les
résultats de ces deux études montrent
que la stimulation électrique de
l’estomac réduit la fréquence des
vomissements pour la plupart des
patients présentant une gastroparésie diabétique ou idiopathique. Les
symptômes de nausées et de vomissements ont été réduits et la qualité
de vie améliorée après implantation
(35). La neurostimulation gastrique
à haute fréquence avec le dispositif
Enterra™ (Medtronic ® , division
gastro-urinaire) est une thérapeutique
réversible qui applique une stimulation électrique continue à la partie
inférieure de l’estomac (figure 4).
La stimulation électrique est délivrée
par un système totalement implanté
(par laparoscopie ou laparotomie)
comprenant deux électrodes intramusculaires et un stimulateur. Les
électrodes sont implantées au niveau
du muscle de l’estomac, dans la
région antrale, à 10 cm environ du
pylore. Le stimulateur est placé dans
une poche sous-cutanée du quart
supérieur de la paroi abdominale. Le
niveau de stimulation (la fréquence)
thématique
Dossier
Poche
sous-cutanée
Figure 4. Matériel et implantation du dispositif de stimulation gastrique selon la technique
Enterra™ (Medtronic®).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
211
Dossier
thématique
et l’amplitude (l’intensité) peuvent
être paramétrés avec le programmateur communiquant par télémétrie
avec le stimulateur implanté. Les
données publiées montrent une efficacité en termes d’amélioration glycémique (baisse du taux d’HbA1c),
ainsi qu’une diminution significative
des symptômes digestifs de gastroparésie. Quatre études ont été conduites
dans des populations où les patients
diabétiques étaient significativement
représentés (de 71 à 100 % de la
population de l’étude) [tableau II]
(23, 36-38). Dans l’une de ces
études, 2 patients avaient atteint
une HbA1c inférieure à 6,05 %, et
seulement 4 des 17 patients traités
sont restés à une valeur d’HbA1C
supérieure à 7 % après 12 mois de
traitement (23). L’étude de Z. Lin
et al. portant sur 55 patients (dont
39 diabétiques) possède maintenant
un recul de 3 ans pour cette thérapie
(36). Il n’y a pas d’échappement à la
neurostimulation gastrique, notamment en termes d’amélioration métabolique, l’HbA1c diminuant de 9,5 à
7,9 % (36). Ce traitement paraît très
efficace sur la symptomatologie liée
à la gastroparésie, y compris chez
le sujet diabétique. Notre équipe a
confirmé ces données chez 9 patients
diabétiques de type 1, l’HbA1c ayant
été significativement améliorée chez
tous les patients (9,3 ± 1,5 % contre
8,5 ± 1,2 % à 6 mois ; p = 0,01).
Des mesures de glucose interstitiel
en continu ont été réalisées avant et
6 mois après la pose du stimulateur
gastrique. La variabilité glycémique
évaluée par la déviation standard du
glucose interstitiel s’était améliorée
(77 ± 23 contre 67 ± 17 mg/dl).
Enfin, dans les cas les plus sévères
avec déshydratation et perte de plus
de 10 % du poids et/ou risque vital,
le recours à une hospitalisation avec
prescription d’antiémétiques intraveineux et nutrition parentérale reste
incontournable.
Atteintes de l’intestin grêle,
du côlon et du sphincter anal
Le diabète est souvent associé à des
anomalies de la motricité du grêle
et du côlon, en particulier chez des
patients déjà atteints de gastroparésie
(39, 40). D’autre part, plus de 20 %
des patients diabétiques présentent
des diarrhées. Ces diarrhées sont
souvent intermittentes mais peuvent
être très invalidantes (une vingtaine
de selles par jour). Les mécanismes
de ces diarrhées sont multiples : accélération du transit du fait des perturbations du SNA, ralentissement du
transit avec colonisation bactérienne
ultérieure, anomalies hormonales,
anomalies de réabsorption de l’eau
et des électrolytes. La constipation
est également rapportée par près
de 60 % des patients diabétiques.
Les mécanismes impliqués sont des
anomalies du réflexe gastrocolique et
un ralentissement du transit colique
d’origine neurologique. Enfin, l’incontinence anale est fréquente,
souvent nocturne, et peut être associée à des diarrhées paroxystiques
sévères. Elle est liée à l’instabilité du
tonus du sphincter anal (41).
Outre les examens endoscopiques,
toujours incontournables en ce qui
concerne le côlon, une manométrie
anorectale et un temps de transit
seront utiles dans cette situation
avant la mise en place d’un traitement. Au-delà de l’équilibration
optimale du diabète, le traitement
est une fois de plus symptomatique
et très empirique. Pour les diarrhées,
il est nécessaire d’éviter les boissons
contenant de la caféine ainsi que
les aliments riches en graisses et les
produits laitiers. Les aliments riches
en fibres peuvent améliorer le transit.
En dehors du traitement antibiotique
pour lutter contre la pullulation bactérienne (tétracyclines, métronidazole,
norfloxacine), les patients présentant
une accélération du transit et/ou une
incontinence anale peuvent répondre
favorablement à un traitement par
lopéramide (2 mg, 1 à 3 gélules par
jour en administration chronique,
parfois plus) ou, éventuellement,
clonidine (1 mg/j).
Conclusion
La neuropathie autonome digestive est largement impliquée dans
la symptomatologie digestive du
patient diabétique. Parmi les atteintes
du tractus digestif, la gastroparésie
mériterait d’être recherchée devant
toute instabilité glycémique inexpliquée, a fortiori s’il s’agit d’un diabétique de type 1 présentant d’autres
signes digestifs ou d’autres atteintes
du SNA. La mesure continue de
la glycémie est un moyen utile au
dépistage de la GD. Son diagnostic
et l’évaluation de sa sévérité font
appel à des techniques validées
Tableau II. Résultats métaboliques (HbA1c) de la stimulation gastrique dans des populations de patients diabétiques.
Études
HbA1c
Initiale
Forster et al. 2003 (38)
*
212
9,8 %
6 mois
9,0 %
Différence versus initiale
12 mois
8,5 %
36 mois
-
6 mois
– 0,8
12 mois
36 mois
–
1,3*
-
1,0*
-
Lin et al. 2004 (37)
9,4 %
8,7 %
8,4 %
-
– 0,7
–
Van Der Voort et al. 2005 (23)
8,7 %
6,2 %
6,5 %
-
– 2,4#
– 2,1#
-
Lin et al. 2006 (36)
9,5 %
-
8,4 %
7,9 %
-
– 1,1*
– 1,6*
p < 0,05 ; # p < 0,01.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
comme la scintigraphie gastrique
avec repas marqué. La thérapeutique
des atteintes digestives de la neuropathie autonome n’est pas consensuelle et relève des habitudes de
pratique clinique. Des modifications
nutritionnelles sont à envisager selon
diverses modalités. L’emploi et les
modalités d’injection des analogues
rapides méritent une réflexion au cas
par cas en présence d’une gastroparésie diabétique. Une prise en charge
nutritionnelle intensifiée est nécessaire dans les cas les plus sévères.
Les traitements médicamenteux
des atteintes digestives atténuent
seulement les symptômes. En ce
qui concerne la GD, la stimulation
gastrique est une voie thérapeutique
dont le développement est récent et
dont les résultats sont encourageants
à court mais aussi à moyen terme
pour la qualité de vie et l’équilibre
métabolique. Elle mérite cependant
une validation sur un plus grand
nombre de sujets diabétiques. Au vu
des données existantes, une stratégie
globale et des consensus restent à
établir pour la prise en charge thérapeutique de la neuropathie autonome
■
digestive.
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
thématique
Dossier
213
214
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 5, septembre-octobre 2007
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Réponses :
1b : environ un tiers des patients diabétiques présentent un retard à la vidange gastrique. Tous les diabétiques sont
susceptibles de présenter une gastroparésie, et sa sévérité est liée avant tout à l’atteinte du système nerveux autonome, elle-même liée à l’ancienneté du déséquilibre glycémique.
2a : une hyperglycémie, même modérée, entraîne un retard à la vidange gastrique. Le glucose modifie l’activité
du nerf vague, même à des concentrations physiologiques. L’hyperglycémie modifie la contraction antropylorique
et atténue l’efficacité des médicaments prokinétiques. La réalisation des examens à visée diagnostique comme la
scintigraphie nécessite une stabilité glycémique optimale (glycémie inférieure à 180 mg/dl).
3b : en dehors de la clinique et des cycles glycémiques qui interpellent le clinicien (signes digestifs, hypoglycémies
postprandiales précoces essentiellement), la mesure en continu de la glycémie, désormais disponible, permet de
dépister des fluctuations glycémiques compatibles avec un retard à la vidange de l’estomac. La démarche diagnostique consiste ensuite à éliminer un obstacle et repérer d’éventuels résidus alimentaires avant de mesurer la vitesse
de cette vidange avec des examens validés comme la scintigraphie digestive.
4b : les stimulants de la motricité gastrique comme le métoclopramide ou la dompéridone sont à privilégier en
première intention, a fortiori s’il existe une symptomatologie digestive, mais le cisapride n’est plus utilisable et a
été retiré du marché le 10 janvier 2005 du fait d’un risque très élevé de troubles du rythme cardiaque. L’utilisation de
stimulateurs gastriques est pour l’instant réservée aux formes sévères.
4. Les médicaments stimulant la motricité digestive comme le métoclopramide ou le cisapride sont efficaces dans
le traitement de la gastroparésie diabétique et à privilégier en première intention.
a. Vrai
b. Faux
3. Le transit baryté est un examen de choix pour le dépistage et le diagnostic de gastroparésie diabétique.
a. Vrai
b. Faux
2. L’hyperglycémie en aigu modifie la vitesse de vidange gastrique et est à prendre en compte pour les examens
évaluant cette vidange.
a. Vrai
b. Faux
Dossier
1. La gastroparésie diabétique est rare et ne se rencontre que chez le sujet diabétique de type 1.
a. Vrai
b. Faux
Auto-test
thématique