Évaluation des médicaments après leur commercialisation
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D O N N É E S N O U V E L L E S Évaluation des médicaments après leur commercialisation Post-market assessment of drugs ● A. El Hasnaoui*, J.N. Bail* Résumé : Le médicament est le bien de santé le mieux évalué en amont de sa commercialisation dans le cadre du processus expérimental. Néanmoins, le passage de l’expérimentation à la “vraie vie” comporte une part inévitable d’incertitude. L’objectif de l’évaluation postcommercialisation du médicament est de répondre à cette incertitude. Cette évaluation porte sur des questions diverses et complète le développement clinique : population rejointe par le médicament, conditions réelles d’utilisation, efficacité et tolérance en situation réelle, impact sur l’état de santé de la population et impact sur le système de santé. Pour répondre à ces questions, les études peuvent s’appuyer sur des approches expérimentales ou des approches observationnelles en fonction de la typologie des questions et de la faisabilité. Dans certains cas, elles peuvent recourir aux techniques de modélisation, qui permettent d’obtenir des conclusions plus rapidement, surtout lorsque la faisabilité des études est discutable. Mots-clés : Évaluation postcommercialisation - Études d’utilisation des médicaments - Efficacité en situation réelle - Intérêt de santé publique. Summary: Drugs are the health goods the best evaluated before marketing in the context of the experimental process. Nevertheless, passing from experimentation to “real life” necessarily includes a certain amount of uncertainty. The aim of post-marketing evaluation of a drug is to respond to this uncertainty. This evaluation adresses very varied questions which complement the clinical development: population in contact with the drug, actual conditions of use, safety and efficacy in the “real life”, impact on the state of health of the population as well as impact on the health system. To reply to these questions, studies may use experimental methods or observational approaches depending on the type of questions and on feasibility. In certain cases, answering questions may resort to modelling techniques that will enable conclusions to be obtained more rapidly, especially when the feasibility of studies is debatable. Keywords: Post-marketing evaluation - Drug utilisation review - “Real life” studies - Interest for public health. e médicament est le bien de santé le mieux évalué en amont de sa commercialisation. Le processus de développement, qui conduit à l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), repose sur la démonstration de l’efficacité, de la tolérance et de la qualité pharmaceutique du médicament sur un échantillon de patients sélectionnés lors des essais cliniques, selon des critères fixés par les autorités d’enregistrement (1). La durée du développement est estimée à 10 ans, et son coût ne cesse de croître. Il est évalué aujourd’hui à plus de 800 millions d’euros, soit plus du double de ce qu’il était il y a 10 ans. Une fois mis sur le marché, le médicament accède à une utilisation plus large au niveau de la population. Ce passage de l’expérimentation à la “vraie vie” comporte une part inévitable d’incertitude liée essentiellement à deux questions : quelle est la population rejointe, c’est-à-dire celle qui bénéficie du produit en situation réelle ? Quelles sont les conditions d’utilisation du médicament L * Direction des affaires économiques et gouvernementales, laboratoire GlaxoSmithKline, Marly-le-Roi. La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 3 - mai-juin 2004 par les patients en situation réelle ? L’objectif de l’évaluation postcommercialisation (EPoC) est de répondre à cette incertitude. Dès lors, un certain nombre de questions pourront être posées. Ces questions sont nombreuses, diverses et complémentaires de celles qui se posent lors du développement du médicament : conditions de prescription et de délivrance (conformité aux indications thérapeutiques et aux référentiels, conformité des schémas, etc.) ; conditions d’utilisation par le patient (profil des patients, typologie de la population rejointe, observance thérapeutique, etc.) ; conditions d’efficacité en situation réelle (patients répondeurs, efficacité sur d’autres populations et avec d’autres critères que ceux des essais cliniques, intérêt de santé publique, etc.). Si elles sont toujours légitimes, ces questions ne sont pas systématiquement pertinentes. Chaque situation résulte en réalité de l’interaction entre une pathologie, un médicament et un système de santé. Il y a lieu, par conséquent, d’avoir une réflexion ad hoc sur les éléments à explorer au cas par cas. Sur le plan méthodologique, l’approche peut être expérimentale ou observationnelle en fonction de la question posée, des considé121 D O N N É E S N rations éthiques et de la faisabilité. Elle repose essentiellement sur une discipline : la pharmaco-épidémiologie, qui est régie aujourd’hui par un certain nombre de textes de bonnes pratiques (2-4). PLACE DE L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION DANS LE DÉVELOPPEMENT DU MÉDICAMENT L’évaluation postcommercialisation est complémentaire de l’évaluation précommercialisation (EPrC), non seulement de par les questions posées, mais également en ce qui concerne les approches analytiques et les perspectives considérées. Si l’EPrC s’appuie sur une approche explicative visant à démontrer la valeur intrinsèque du médicament dans un cadre expérimental pur, obéissant aux recommandations publiées par les autorités d’enregistrement, l’EPoC s’appuie sur une approche pragmatique visant à apprécier la valeur du médicament dans le cadre de la population rejointe, des conditions réelles d’utilisation, et dans un système de santé donné. Enfin, les perspectives sont complémentaires : l’EPrC appréhende la dimension individuelle du bénéfice et du risque du médicament alors que l’EPoC en appréhende la dimension collective. QUELLES QUESTIONS SE POSENT LORS DE L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION ? Trois grandes catégories de questions peuvent schématiquement être définies : les conditions d’utilisation du médicament, le rapport bénéfice/risque en situation réelle et l’intérêt de santé publique. Évaluation des conditions réelles d’utilisation du médicament Cette évaluation désigne l’analyse à la fois du devenir d’un médicament dans une population et des facteurs qui déterminent ce devenir. Cette analyse recouvre différentes perspectives, qui peuvent être classées dans quatre catégories en fonction de leur objectif principal. On peut s’intéresser à l’un des quatre “P” suivants : le prescripteur, la prise en charge, le patient et la population. L’analyse concernant le prescripteur porte sur les études de pratiques, dont l’objectif consiste souvent à évaluer le niveau de connaissance des référentiels scientifiques ou réglementaires et surtout leur niveau d’applicabilité dans la pratique. Parfois, l’objectif est plus généralement d’identifier le rationnel qui amène à telle ou telle démarche diagnostique ou thérapeutique, avec la construction, dans certains cas, de véritables modèles explicatifs. L’analyse de la prise en charge s’interroge sur l’adéquation entre les connaissances scientifiques et les pratiques thérapeutiques : les patients traités sont-ils justifiables du traitement concerné ? Quels outils ont permis de porter le diagnostic ? Les schémas thérapeutiques sont-ils en phase avec les référentiels, et le suivi des patients répond-il aux exigences de surveillance préconisées ? Le patient peut lui-même être l’objet de l’analyse, en tant qu’acteur principal par rapport à l’utilisation des médicaments en situation réelle. Il en est l’usager, et sa capacité à être mieux informé contribue à lui donner un pouvoir nouveau sur la prescription. Un autre aspect étudié est celui du comportement du patient par rapport au médicament, avec notamment deux notions importantes : l’automédication et l’observance. 122 O U V E L L E S Enfin, l’objectif de l’étude de la population bénéficiant du médicament est de connaître l’adéquation entre la population cible, telle qu’elle peut être évaluée qualitativement et quantitativement en fonction des indications, de la stratégie thérapeutique et des recommandations, et la population rejointe, qui est celle bénéficiant réellement du produit après sa commercialisation. Évaluation de l’efficacité et de la tolérance en situation réelle L’efficacité ainsi que la sécurité intrinsèques du médicament sont démontrées en amont de la commercialisation, en vue de l’obtention de l’AMM. Lorsque le médicament accède à une utilisation plus large au niveau de la population, la question suivante se pose légitimement : est-ce que l’efficacité et la tolérance démontrées dans les essais cliniques sont vérifiées auprès de la population rejointe par le médicament, et dans ses conditions d’utilisation réelles ? Cette question sera d’autant plus pertinente que seront réunies trois conditions : décalage entre la population des essais cliniques et celle rejointe par le médicament ; décalage entre les conditions protocolisées d’administration du médicament dans les essais cliniques et les conditions de sa prescription et de son utilisation auprès de la population rejointe ; sensibilité des résultats en termes d’efficacité et de tolérance par rapport aux profils des patients traités et aux conditions d’utilisation. Ainsi, par exemple, lorsque la répartition des formes cliniques dans une maladie est significativement différente dans la population des essais cliniques et dans celle rejointe par le médicament, et lorsque les conditions de l’efficacité et de la tolérance sont très liées aux formes cliniques, alors la question du rapport bénéfice/risque en situation réelle peut s’avérer pertinente. A contrario, si la population rejointe est très proche de la population des essais cliniques et que les conditions d’utilisation sont similaires, la notion d’efficacité et de tolérance en situation réelle est moins pertinente. Au-delà des études ad hoc qui concernent une question spécifique, un suivi systématique des événements indésirables est également mis en œuvre après la commercialisation. Il s’agit de la p h a r m acovigilance, effectuée dans un cadre réglementaire et selon des modèles de surveillance épidémiologique. Les données sont f o rmalisées épisodiquement dans un rapport PSUR (Periodic Safety Update Report) qui dresse un bilan synoptique des événements indésirables enregistrés. La pharmacovigilance n’a pas de valeur démonstrative, mais elle constitue un véritable système d’alerte permettant de susciter des études spécifiques pour confirmer ou infirmer. Intérêt de santé publique Il s’agit de l’appréciation de la valeur du médicament dans sa dimension populationnelle. Un rapport de la Direction générale de la santé (DGS) a défini ce critère d’intérêt de santé publique (ISP) ainsi que la manière de l’apprécier (5). Selon ce rapport, l’ISP d’un médicament s’évalue au travers de son impact direct ou indirect sur l’état de santé de la population. Les indicateurs considérés dans cette évaluation sont ceux rencontrés dans toute intervention en santé publique, et en particulier : – l’impact sur l’état de santé de la population en termes de mortalité et/ou morbidité évitées ou en termes d’amélioration de la qualité de vie ; La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 3 - mai-juin 2004 – l’impact sur le système de santé, défini comme “les transformations attendues ou induites par la prescription du médicament dans les pratiques médicales et l’utilisation des services de santé”. QUELLES MÉTHODES S’APPLIQUENT À L’ÉVALUATION POSTCOMMERCIALISATION ? Trois grandes catégories d’approches méthodologiques s’appliquent dans la recherche en santé humaine : l’approche expérimentale, l’approche observationnelle et l’approche par modélisation. Les deux premières consistent à produire des résultats sur la base d’un protocole d’étude, alors que la troisième consiste à simuler des résultats sur la base d’un certain nombre d’hypothèses et en s’appuyant sur des modèles mathématiques appropriés. Ces trois approches s’appliquent à l’EpoC, et chacune peut être recommandée dans des situations particulières, en fonction de la question posée et en fonction de considérations de faisabilité économique et/ou éthique. Les sources de données pour des études EpoC sont soit des études ad hoc mises en œuvre pour répondre à une problématique donnée, soit des bases de données épidémiologiques préexistantes, dont il existe un grand nombre en France. Un recueil non exhaustif de ces bases de données est disponible dans le répertoire de données françaises de morbidité (6). Let a b l e a u ci-dessous reprend quelques définitions générales des principaux termes utilisés dans ce paragraphe. Approche expérimentale Mise en œuvre d’une intervention (par exemple, administration d’un traitement) dans un cadre protocolisé, avec pour objectif d’en mesurer l’effet. Approche observationnelle Observation naturalistique d’événements de santé (par exemple, prise d’un traitement) sans les influencer, avec pour objectif soit d’en décrire les modalités, soit d’en mesurer l’effet. Approche par modélisation Simulation, sur la base d’un modèle mathématique, d’un événement de santé ou d’une intervention, avec pour objectif d’en mesurer l’effet. Étude comparative Comparaison de deux ou plusieurs groupes préalablement définis. Étude randomisée Étude comparative où les sujets sont répartis en différents groupes par tirage au sort afin d’en optimiser la comparabilité initiale, avant une intervention. Étude de cohorte Suivi longitudinal d’un échantillon représentatif de la population pour évaluer l’émergence d’un événement de santé en fonction d’une exposition donnée. Étude cas-témoins Comparaison entre un groupe caractérisé par l’existence d’un événement de santé (les cas) et un groupe de référence (les témoins), avec recherche dans les antécédents des deux groupes d’une exposition donnée. Randomisation par cluster L’unité de randomisation n’est plus le sujet, mais un groupe de sujets (par exemple, tous les sujets inclus par le même investigateur). La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 3 - mai-juin 2004 Méthodes pour l’évaluation des conditions réelles d’utilisation des médicaments Les études observationnelles sont quasiment les seules qui permettent de décrire les conditions réelles d’utilisation des médicaments. Ici, les études expérimentales, même pragmatiques, ainsi que les modélisations ont très peu de place. Les études observationnelles peuvent être rétrospectives ou prospectives. Les études prospectives constituent souvent l’option de choix. Leur avantage réside dans le fait qu’elles permettent de générer directement l’information requise par les objectifs. Dans les études rétrospectives, seule l’information disponible dans des dossiers patients, au sein de bases de données ou après recours à la mémoire est récupérable. Cette information est souvent moins complète, moins exhaustive, moins fiable comparée aux données prospectives. Néanmoins, le choix d’une approche rétrospective peut parfois être réalisé pour des raisons de faisabilité ou lorsque, pour un objectif donné, l’approche prospective est susceptible d’induire un biais d’observation difficilement contrôlable. Les deux approches (prospective et rétrospective) ne sont néanmoins pas antinomiques, et il existe des méthodes qui les combinent : par exemple, en procédant à la constitution d’une cohorte de patients à partir d’une base de données rétrospectives, puis au suivi prospectif de cette cohorte. Ces méthodes combinées, parfois appelées “historicoprospectives”, sont particulièrement intéressantes en pharmacoépidémiologie. Méthodes pour l’évaluation du rapport bénéfice/risque en situation réelle La méthodologie de l’essai clinique randomisé est considérée comme le “Gold Standard” pour établir l’évidence médicale. S’agissant de l’efficacité du médicament en situation réelle d’utilisation, les essais cliniques pragmatiques avec randomisation constituent le modèle de référence pour démontrer cette efficacité avec un niveau de preuve satisfaisant. Les études observationnelles comparatives de type “cohortes” ou “cas-témoins” peuvent être utilisées dans une perspective confirmatoire, mais elles n’apportent pas le même niveau de preuve. De nombreuses comparaisons entre études expérimentales et observationnelles pour établir l’efficacité d’un médicament ont été rapportées dans la litt érature. Certaines comparaisons (7-11) suggèrent que les études observationnelles tendent à surestimer systématiquement l’effet positif d’un traitement par comparaison avec les essais randomisés. Cette conclusion est contredite par deux travaux récents (11, 12), qui ont identifié 24 traitements différents dont l’efficacité a fait l’objet d’études rapportées dans la littérature et fondées à la fois sur des approches observationnelles et des approches expérimentales. Un total de 238 études expérimentales ou observationnelles ont été recensées dans la littérature entre 1985 et 1998, et les auteurs (12, 13) ne mettent pas en évidence une différence qualitative ou quantitative entre les résultats des études selon les deux approches. La synthèse de l’ensemble des travaux anciens et récents suggère qu’il n’y a pas de surestimation systématique de l’effet d’un traitement dans les études observationnelles, mais que, néanmoins, les biais inhérents à ces études peuvent dans certaines situations conduire à des conclusions erronées. 123 D O N N É E S N S’agissant de la tolérance en situation réelle, les conclusions peuvent être les mêmes que pour l’efficacité. Il existe néanmoins deux particularités sur l’étude de la tolérance. Tout d’abord, il n’est pas fréquent de conduire des essais cliniques avec un critère de tolérance comme objectif principal. En outre, les événements secondaires peuvent être rares et rendent par conséquent difficile le recours aux essais cliniques dans leurs tailles d’échantillons habituelles. Pour ces raisons, l’approche observationnelle comparative a davantage sa place dans l’étude de la tolérance en situation réelle, et offre même un modèle de choix de par sa faisabilité. Méthodes pour l’évaluation de l’intérêt de santé publique Il y a trois types de critères qui appellent des approches différentes : les critères de mortalité ou de morbidité, les critères de qualité de vie et les critères d’impact sur le système de santé. Concernant les critères de qualité de vie, la situation est comparable à l’étude de l’efficacité en conditions réelles, et appelle donc les mêmes conclusions. S’agissant des critères de mortalité ou de morbidité, et compte tenu de la rareté habituelle des événements, la situation est proche de l’étude de la tolérance en conditions réelles. Un travail récent de mise au point méthodologique a été consacré particulièrement à cette question (14, 15) : validité de l’évaluation de l’effet des traitements sur la mortalité et la morbidité grave par les essais cliniques et par les études observationnelles. Les auteurs concluent que les deux approches, observationnelle et expérimentale, contribuent de façon complémentaire à mettre en évidence l’effet des traitements sur la mortalité et la morbidité grave. En particulier, les études observationnelles ont un rôle important à jouer dans l’évaluation des effets de large amplitude sur des critères rares, et permettent d’identifier les conditions de généralisation des essais cliniques à la “vraie vie”. Concernant l’impact sur le système de santé, l’analyse s’appuie sur les méthodes de l’économie de la santé. Les essais cliniques ont peu de place, compte tenu du nombre important de critères et de leur grande complexité. Les méthodes de randomisation par cluster peuvent néanmoins avoir une utilité. Les études observationnelles sont davantage utilisées, et les modélisations prennent ici toute leur importance. O U V E L L E S CONCLUSION L’évaluation postcommercialisation répond à des questions légitimes sur l’utilisation des médicaments en situation réelle, et fait appel à des méthodologies adaptées. L’intérêt des études réside tant dans la connaissance de l’usage des médicaments que dans la démonstration de bénéfices potentiels aux plans médical ou médico-économique. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Chêne G. Dans un essai clinique, la méthode ne suffit pas, la question doit être pertinente. La revue du praticien 2000;50:851-5. 2. ADELF – ADEREST – AEEMA – EPITER. Déontologie et bonnes pratiques en épidémiologie. Revue d’épidémiologie et de santé publique 1999;47(1):7-30. 3. ISPE Notice. Guidelines for good epidemiology practices for drug, device, and vaccine research in the United States. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1996;5:333-8. 4. Vray M, Szafir D, Jaillon P. Pharmacoépidémiologie : identification des besoins, bases de données, critères de qualité des études. Thérapie 2001;56: 349-53. 5. Le Galès C, El Hasnaoui A, Goehrs JM et les participants à la table ronde n° 2 de Giens XVIII. Évaluation des médicaments après la commercialisation : efficacité en situation réelle, population exposée et impact en santé publique. Thérapie 2003;58(3):209-13. 6. Association pour la recherche méthodologique en pharmacovigilance. Répertoire des données françaises de morbidité. ARME-Pharmacovigilance Éditions, 1997. 7. Chalmers TC, Matta RJ, Smith HJ, Kunzler AM. Evidence favoring the use of anticoagulants in the hospital phase of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1977;297:1091-6. 8. Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith HJ. Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. N Engl J Med 1983;309:1358-61. 9. Sacks H, Chalmers TC, Smith HJ. Randomized versus historical controls for clinical trials. Am J Med 1982;72:233-40. 10. Colditz GA, Miller JN, Mosteller F. How study design affects outcomes in comparison therapy. I. Medical. Stat Med 1989;8:441-54. 11. Miller JN, Colditz GA, Mosteller F. How study design affects outcomes in comparison therapy. II. Surgical. Stat Med 1989;8:455-66. 12. Benson K, Hartz A. A comparison of observational studies and randomized controlled trials. N Engl J Med 2000;342:1878-86. 13. Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 2000;342:1887-92. 14. Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity. I. Clinical trials. Lancet 2001;357:373-80. 15. Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity. II. Observational studies. Lancet 2001;357:455-62. BLOCNOTES 4e Symposium international de Québec Du 8 au 10 mai 2005, au centre des congrès de Québec. Ce symposium est organisé par l’université de Laval, l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de l’hôpital Laval et le Collège québécois de la famille. Il sera consacré à la prévention et à la réadaptation cardiorespiratoire et laissera une large part aux questions concernant les traitements et les interventions sur mesure. Pour plus de renseignements, un site : www.symposiumrehabiliation.org 124 La Lettre du Pneumologue - Volume VII - no 3 - mai-juin 2004
