◆ ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2003), 13, 1340-1344 Cancer neuroendocrine de la prostate. A propos de 6 cas Xavier BRETON (1), Caroline PLAZANET (2), François Joseph MURAT (1), Serge MILINKEVITCH (2), Jacques IRANI (1), Pierre LEVILLAIN (2), Bertrand DORÉ (1) (1) Service d’Urologie, (2) Service d’Anatomo-pathologie, CHU La Milétrie, Poitiers, France RESUME Introduction : Le cancer neuroendocrine de la prostate (CNEP) représente une entité rare. Son dépistage, qui n’est pas fait de manière systématique, a pourtant des implications thérapeutiques. Nous avons évalué rétrospectivement 6 cas de CNEP observés dans le service entre septembre 1998 et mai 2002. Matériel et Méthodes : Le diagnostic était basé sur l’analyse immuno-histochimique des fragments biopsiques avec présence d’une différentiation neuroendocrine forte (minimum 50%). Une positivité pour les anticorps antiNeuron-Specific Enolase (NSE) et anti-Chromogranine A était notée dans 5 et 6 cas respectivement alors que le marquage par anticorps anti-PSA était toujours négatif. Résultats : Les CNEP représentaient 2,1% des cancers de la prostate diagnostiqués dans le service sur la même période. Le toucher rectal était anormal dans tous les cas avec un PSA médian de 9,75 ng/ml (0.25-19.6). Trois patients étaient métastatiques d’emblée. Quatre des 6 patients ont été hospitalisés en urgence pour une symptomatologie aiguë. Des douleurs abdominales paroxystiques sont apparues au cours de l’évolution dans tous les cas avec une médiane de 52 jours (22-198) et étaient initialement présentes dans 2 cas. Une chimiothérapie a pu être réalisée dans 3 cas et un traitement palliatif dans les autres cas. Une différence de survie a été notée chez les patients ayant pu bénéficier d’une chimiothérapie (13 mois contre 4,7). La médiane de survie était de 9 mois et 14 jours, le décès survenant au décours d’une altération rapide de l’état général et de la fonction rénale. Conclusion : Les CNEP ont un pronostique sombre. Des éléments cliniques et paracliniques orientent le diagnostic qui sera confirmé par l’analyse immuno-histochimique. Ceci permettra une prise en charge précoce basée sur la chimiothérapie. Mots clés : Cancer prostatique, cancer à petites cellules, tumeurs neuroendocrine, traitement. Le cancer neuroendocrine de la prostate représente une pathologie rare, dont l’origine est discutée [2, 16]. Son diagnostic est histologique. Des cellules endocrines, à l’état normal, ont été mises en évidence au sein de la prostate et du tractus urinaire par plusieurs auteurs [2, 14]. Ces cellules ont été décrites au sein de près de 100% des adénocarcinomes prostatiques [2] mais le plus souvent avec un contingent minime. La fréquence des cancers neuroendocrines est probablement sous estimée en raison de l’absence d’étude immuno-histochimique systématique du tissu prostatique ainsi qu’un diagnostic souvent tardif, sans relecture des lames d’anatomo-pathologie ni de nouvelle biopsie au stade d’hormonorésistance. On en distingue principalement 2 formes, une dite “pure” constituée exclusivement de petites cellules neuroendocrines, la plus rare, dont la fréquence se situe entre 0,2 et 1% [5] et une forme mixte dans laquelle on retrouve au sein d’un adénocarcinome prostatique standard, souvent peu différencié, des cellules neuroendocrines en contingent variable, et dont la fréquence est inférieure à 10% (sans distinction de pourcentage de contingent) [5, 20]. Nous avons évalué les cas de cancers neuroendocrines diagnostiqués dans le service entre septembre 1998 et mai 2002. et mai 2002 dans le service. Le diagnostic était orienté par des éléments cliniques et paracliniques (Tableau I) et posé par l’étude immuno-histochimique du tissu prostatique. Les marqueurs sériques (NSE, Chromogranine A) ont été dosés chez 3 patients. Ce diagnostic était basé sur la mise en évidence d’un fort contingent neuroendocrine (>50%) : recherche d’un marquage par les anticorps anti-Chromogranine A (Figure 1) et anti-Neuron Specific Enolase (anti-NSE) (Figure 2), dont la positivité était retrouvée respectivement dans 6 cas sur 6 et 5 cas sur 6, avec absence de marquage par les anticorps anti-PSA dans tous les cas. Dans 5 des 6 cas les fragments provenaient de biopsies endorectales et dans un cas de résection trans-urétrale de prostate. RESULTATS Le cancer neuroendocrine représentait 2.1% des cancers de la prostate diagnostiqués dans le service sur la même période. L’âge médian au moment du diagnostic était de 69.5 ans (61-89) (Tableau II). Manuscrit reçu : avril 2003, accepté :septembre 2003 Adresse pour correspondance : Dr. X. Breton, Service d’Urologie, CHU La Milétrie, 3, rue de la Milétrie, 86021 Poitiers Cedex. MATERIELS ET METHODES e-mail : [email protected] Nous avons effectué une étude rétrospective sur 6 cas de cancer neuroendocrine de la prostate diagnostiqués entre septembre 1998 Ref : BRETON X., PLAZANET C., MURAT F.J., MILINKEBITCH S., IRANI J., LEVILLAIN P. DORE B., Prog. Urol., 2003, 13, 1340-1344 1340 X. Breton et coll., Progrès en Urologie (2003), 13, 1340-1344 Tableau I. Critères devant faire évoquer un cancer neuroendocrine. Clinique Paraclinique Anatomopathologique • Altération récente et rapide de l’état général • Douleurs abdominales paroxystiques • Apparition et évolution rapide de signes fonctionnels urinaires obstructifs • Existence d’un syndrome paranéoplasique clinique • Absence d’amélioration sous traitement hormonal • PSA faiblement élevé avec TR anormal +/- présence de métastases • Existence d’un syndrome paranéoplasique biologique • Présence de cellules faiblement différentiées • Présence de granules denses intra-cytoplasmiques • (gleason élevé) -->dosage NSE et Chromogranine A --> étude immuno-histochimique Figure 1. Immunomarquage positif par anticorps anti-Chromogranine A, Objectif 20. Circonstances diagnostiques Figure 2. Immunomarquage positif par anticorps anti-NSE, Objectif 20. Traitement Dans 4 cas les patients ont été hospitalisés en urgence : 2 cas pour rétention aiguë d’urine, un cas pour hématurie macroscopique et le dernier pour douleur lombaire droite évoquant une colique néphrétique. La médiane du PSA était de 9,75 ng/ml (0.25-19.6) et seulement 2 cas ont été diagnostiqués en raison de l’élévation du PSA. Le toucher rectal était anormal au moment du diagnostic, avec une prostate dure et irrégulière pour l’ensemble des patients. Des douleurs abdominales paroxystiques sont apparues au cours de l’évolution dans tous les cas avec une médiane de 52 jours (22-198) et étaient initialement présentes dans 2 cas. Une altération initiale de l’état général avec amaigrissement était notée chez 3 des 6 patients. Un seul patient présentait des signes fonctionnels urinaires depuis plus de 2 ans. Dans un cas le diagnostic a été suggéré par l’existence d’un syndrome paranéoplasique sur le bilan biologique standard (Syndrome de Sécrétion Inappropriée de l’Anti-Diurétique Hormone - SIADH). Des métastases ont été découvertes chez 3 patients au cours du bilan d’extension initial : hépatiques et osseuses dans 2 cas, pulmonaire dans 1 cas. Caractéristiques anatomopathologiques Le caractère neuroendocrine du cancer de prostate a été recherché d’emblée par l’analyse immuno-histochimique adéquate dans 3 cas alors que dans les 3 autres cas, le diagnostic a été effectué dans un second temps : - dans 1 cas par relecture des lames de biopsie de prostate devant la rapidité d’évolution de la maladie - dans 2 cas lors d’un nouveau prélèvement (1 résection trans-uréthrale de prostate pour rétention aiguë d’urine et 1 ponction biopsie hépatique). Seuls 3 patients ont pu bénéficier d’une chimiothérapie, les autres étant contre-indiqués en raison de l’importance de l’asthénie et de la rapidité d’évolution de la maladie. Deux des 3 patients traités par chimiothérapie avaient eu le diagnostic de tumeur neuroendocrine posé d’emblée. Les chimiothérapies comprenaient toujours des sels de platine (paraplatine, carboplatine, cis-platine) associé à du vépéside dans un cas. Deux patients ont pu bénéficier de 3 cycles et le troisième n’a eu qu’un cycle. Evolution Pour les 2 patients ayant eu plus d’un cycle de chimiothérapie, une amélioration nette de l’état général associée à une normalisation du taux de NSE et de Chromogranine A ont été observées avec une survie de 8 et 9 mois respectivement, supérieure aux autres cas (Tableau II). Une différence de survie a été notée pour les 3 patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie (médiane 13 mois) par rapport au traitement hormonal simple (médiane 4,7 mois). Une altération de l’état général et une insuffisance rénale obstructive sont apparues au cours de l’évolution de façon systématique, responsable de troubles hydro électrolytiques à l’origine du décès. DISCUSSION Les cancers neuroendocrines de la prostate sont rares et de pronostic sombre. Concernant la fréquence de ces cancers, il faut noter que la définition même de cancer neuroendocrine reste encore obscure à l’heure actuelle : Outre les cancers neuroendocrines à petites cellules, dont le diagnostic anatomo-pathologique est plus aisé, un problème se pose pour les adénocarcinomes avec différentiation neuro- 1341 X. Breton et coll., Progrès en Urologie (2003), 13, 1340-1344 Tableau II. Récapitulatif des données Patient N°1 N°2 N°3 N°4 N°5 N°6 MEDIANE Age PSA initial CREAT initiale D. ABDO PAROX initiales/ secondaires Délai d’apparition des D.ABDO TNM initial Gleason Score Traitement Survie (jours) Evolution 71 68 64 89 63 11.4 4.6 8.18 14.5 19.6 76 80 77 78 40 NON/OUI NON/OUI NON/OUI NON/OUI OUI/OUI 22 53 51 198 0 T2c T2a T3aM+ T2cM+ T3b Non fait 8 (4+4) 7 (4+3) 9 (4+5) 7 (3+4) 89 120 353 215 434 Aeg/IR décès Aeg/IR décès Aeg/IR décès Aeg/IR décès Aeg/IR décès 61 69.5 0.25 9.755 62 68.8 OUI/OUI 0 52 T2cM+ 9 (4+5) 8 Hormonothérapie Hormonothérapie Chimiothérapie Hormonothérapie Hormonothérapie puis Chimiothérapie Chimiothérapie 393 267 Aeg/IR décès 100% décès * D ABDO PAROX = Douleurs Abdominales Paroxystiques ; * Aeg = Altération de l’état général ; ** IR = Insuffisance Rénale. endocrine. En effet, la présence de cellules neuroendocrines a été décrite au sein de près de 100% des adénocarcinomes prostatiques [2] mais il n’y a pas à l’heure actuelle de consensus sur le pourcentage de cellules neuroendocrines à partir duquel un adénocarcinome prostatique est considéré comme neuroendocrine tant sur le plan diagnostique, pronostique que thérapeutique. Nous avons inclus dans notre étude les cas d’adénocarcinome prostatique comportant au moins 50% de différentiation neuroendocrine lors de l’examen anatomo-pathologique. Cela représentait les cas pour lesquels un autre traitement était proposé au sein des réunions de concertation pluridisciplinaire avec nos oncologues. Notre étude a confirmé le mauvais pronostic de ce type de tumeurs. La médiane entre le diagnostic et le décès étant de seulement 267 jours, comparable avec les données de la littérature [17]. Un diagnostic précoce semble néanmoins être important dans leur prise en charge en raison de leur rapidité d’évolution et de leur hormonorésistance [9, 23]. Devant un cancer de prostate, plusieurs éléments doivent faire évoquer un cancer neuroendocrine tant sur le plan clinique, paraclinique qu’anatomopathologique (Tableau I). Parmi les éléments cliniques, l’existence d’une altération de l’état général d’installation et d’évolution rapide ainsi que la présence de douleurs abdominales paroxystiques sont fortement évocatrices d’une forme neuroendocrine. Dans notre étude, ces 2 symptômes étaient présents respectivement dans 50 et 30% des cas au moment du diagnostique et 100% au cours de l’évolution. Si l’existence d’une altération de l’état général est souvent rapportée [5], la présence de douleurs abdominales paroxystiques ne nous semble pas avoir été décrite dans la littérature. Sur le plan biologique, un faible taux de PSA discordant avec le toucher rectal et/ou le stade clinique (M+) doit également attirer l’attention [18]. Parmi les 6 cas présentés, 3 étaient métastatiques d’emblée avec un taux de PSA inférieur à 20 ng/ml ce qui témoigne du caractère peu différencié de la tumeur et doit faire rechercher un contingent neuroendocrine [22]. De même, des perturbations du bilan biologique standard peuvent être en rapport avec un syndrome paranéoplasique secondaire à un carcinome neuroendocrine. Dans la littérature, quelques articles rapportent des syndromes paranéoplasiques, avec souvent des implications neurologiques [7]. Dans notre étude, un patient présentait une hyponatrémie en rapport avec une sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH). Dans la littérature, nombre d’articles soulignent l’intérêt du dosage plasmatique de la Chromogranine A et du NSE dans le dépistage et le suivi des cancers neuroendocrines avec une supériorité de la Chromogranine A par rapport au NSE [8, 11, 16, 22]. ISSHIKI [22] ainsi que DEFTOS [13] suggèrent même que le taux de Chromogranine A est corrélé non seulement avec le pourcentage de cellules neuroendocrines au sein de la tumeur mais aussi avec l’extension métastatique. Au cours du suivi des adénocarcinomes prostatiques, plusieurs auteurs [8, 15, 16] ont montré qu’une élévation de ces 2 marqueurs représentait un facteur de mauvais pronostic, indépendant du PSA. Ceci reste néanmoins très discuté [3, 10, 28]. Par ailleurs, dans le cadre de carcinomes neuroendocrines diagnostiqués d’emblée (comme c’était le plus souvent le cas dans notre étude), leur intérêt est diagnostique et de suivi. Ils ne doivent pas être réalisés à titre systématique devant tout cancer de la prostate, en raison de leur coût élevé et du faible pourcentage représenté par les cancers neuroendocrines. Néanmoins, lorsque plusieurs éléments orientent vers une forme neuroendocrine (Tableau I), le dosage de ces 2 marqueurs représente un argument supplémentaire avant une étude immuno-histochimique (nouvelle biopsie, relecture des lames) qui confirmera le diagnostic. Le caractère hormonorésistant des cellules neuroendocrines a été prouvé par de nombreux auteurs [9, 23]. Une hormonothérapie est cependant souvent instaurée initialement en raison de la méconnaissance du caractère neuroendocrine, de l’impossibilité de réaliser une chimiothérapie ou basée sur le fait qu’il ne s’agit que d’un contingent neuroendocrine et que ce traitement reste efficace sur le reste de la prostate [19]. Le traitement chirurgical est rarement possible en raison de la rapidité d’évolution de la maladie et de la découverte à un stade tardif dans la majorité des cas. Dans notre étude, le toucher rectal était anormal dans tous les cas au moment du diagnostic et un geste chirurgical n’a pu être proposé à aucun patient. Néanmoins, MACKEY [25] a mis en évidence une augmentation de la survie dans les cancers neuroendocrines prostatiques traités par prostatectomie radicale. De même l’intérêt de la radiothérapie est décrit également dans la littérature, souvent en association avec une chimiothérapie et lorsque le stade clinique est localisé [6, 12]. Basée sur les similitudes avec les cellules neuroendocrines pulmonaires, une polychimiothérapie à base de platine a été proposée par de nombreux auteurs [18, 27, 29] avec une rémission complète de courte durée (quelques mois) dans certains cas [4, 26]. Dans notre étude, une chimiothérapie a pu être réalisée dans 3 cas avec 3 cycles dans seulement 2 cas. Un bénéfice thérapeutique a pu être rapidement apprécié pour les 2 patients ayant eu plus d’un cycle, avec une diminution de la symptomatologie urinaire, la disparition clinique et radiologique des métastases et également une normalisation des taux de NSE et de Chr A. Malheureusement la rechute est survenue en quelques mois dans les 2 cas. Ce traitement doit être instauré le 1342 X. Breton et coll., Progrès en Urologie (2003), 13, 1340-1344 plus précocement possible afin d’augmenter la survie comme l’ont souligné AMATO [4] et MOORE [26]. Il est important de noter par ailleurs la différence, dans notre étude, de survie entre les patients ayant pu bénéficier d’une chimiothérapie (13 mois) et ceux traités par hormonothérapie seule (4,7 mois). 14. DI SANT’AGNESE P.A. : Neuroendocrine differentiation and prostatic carcinoma. The concept ‘’comes of ages’’. Arch. Pathol. Lab. Med., 1988 ; 112: 1097-1099. Concernant les perspectives thérapeutiques, l’utilisation d’hormones neuroendocrines, dont les analogues de la somatostatine, la bombésine et la sérotonine, semble intéressante [1, 21]. Certaines sont déjà employées dans les cancers pulmonaires neuroendocrines à petites cellules. 16. FERRERO-POUS M., HERSANT A.M., PECKING A., BRESARDLEROY M., PICHON M.F. : Serum Chromogranin-A in advanced prostate cancer. BJU Int., 2001 ; 88 : 790-796. 15. DI SANT’AGNESE P.A. : Neuroendocrine cells of the prostate and neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma : a review of morphologic aspects Urology. 1998 ; 51 : 121-124. 17. HELPAP B. : Morphology and therapeutics strategies for neuroendocrine tumors of the genitourinary tract. Cancer, 2002 ; 95 : 1415-1420. 18. HELPAP B., KLOPPEL G. : Neuroendocrine carcinomas of the prostate and urinary bladder : a diagnostic and therapeutic challenge. Virchows Arch., 2002 ; 440 : 241-248. CONCLUSION Les cancers neuroendocrines de la prostate ont un pronostique sombre. Plusieurs éléments cliniques et paracliniques doivent orienter vers le diagnostic qui sera confirmé par l’analyse immuno-histochimique et conduire à une prise en charge précoce basée sur la chimiothérapie. 19. HELPAP B., KOLLERMANN J. : Undifferentiated carcinoma of the prostate with small cell features. Virchows Arch., 2001 ; 438 : 86-91. 20. HELPAP B., KOLLERMANN J. : Undifferentiated carcinoma of the prostate with small cell features. Immunohistochemical subtyping and reflections on histogenesis. Virchows Arch., 1999 ; 434 : 385-391. 21. HOOSEIN N.M., LOGOTHETIS C.J., CHUNG L.W. : Differential effects of peptide hormones bombesin, vasoactive intestinal polypeptide and somatostatin analog RC-160 on the invasive capacity of the human prostatic cells. J. Urol., 1993 ; 149 : 1209-1213. REFERENCES 1. ABRAHAMSSON P.A. : Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Prostate, 1999 ; 39 : 135-148. 2. 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Breton et coll., Progrès en Urologie (2003), 13, 1340-1344 Results: NECP represented 2.1% of all prostate cancers diagnosed in the department over the same period. Digital rectal examination was abnormal in every case with a median PSA of 9.75 ng/ml (range: 0.2519.6). Three patients presented metastatic disease at the time of the diagnosis. Four of the 6 patients were urgently admitted to hospital because of acute clinical features. Paroxysmal abdominal pain occurred during the course of the disease in every case with a median of 52 days (range: 22-198) and was initially present in 2 cases. Chemotherapy was performed in 3 cases and palliative therapy was administered in the other cases. A survival difference was observed for patients treated by chemotherapy (13 months versus 4.7). The median survival was 9 months and 14 days. Death occurred in a context of rapid alteration of the general state and renal function. Conclusion: NECP has a poor prognosis. Clinical and complementary features guide the diagnosis, which can be confirmed by immunohistochemical analysis, allowing early management based on chemotherapy. Key-Words: prostate cancer, small cell carcinoma, neuroendocrine tumours, therapy 1344