désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG 10 juin 2008 accréditations : anti-TNF pour MICI IFX Crohn induction IFX Crohn entretien IFX ADA RCH Crohn induction + induction + entretien entretien MICI RCH mal. infl. chroniques intest. recto-colite hémorragique IFX ADA CER infliximab (Rémicade) adalimumab (Humira) certolizumab pegol (Cimzia) CER Crohn ADA RCH ? Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641 biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08) infliximab Rémicade adalimumab (Humira) certolizumab (Cimzia) ? natalizumab (Tysabri) anti-TNF anti-TNF anti-TNF anti24 intégrine murin en partie humanisé 100% Fab' péguylé Ac murin i.v. s/c s/c i.v. indication Crohn, yc fistules RCH Crohn pas fistules Crohn pas fistules Crohn pas fistules rhumato + + - - type Ac voie IFX, nouvelles récentes "Top-Down" enfin publiée Etude "Top-Down" Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans (n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt) "à l'ancienne" stéroïdes (prednisone ou budésonide) AZA dès la 2e cure de stéroïdes IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs "top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande) stéroïdes si IFX-résistance Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 % rémiss sans stéroïdes ni op Etude "Top-Down" 70 60 61.5 60 50 42.2 40 35.9 30 20 10 0 26 sem Top-Down 52 sem Classique D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 Etude "Top-Down" sous stéroïdes sous immunosuppresseurs sous IFX D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 infliximab (Rémicade = IFX) gastroentérologie HUG 1999-2008 usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn • Indications - maladie luminale et / ou anopérinéale - échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur • Administration - perfusions iv lente (2h) • Posologie : 5 mg/kg - induction : semaines 0, 2, 6 - entretien : toutes les 8 semaines • Précautions avant : - Rx thorax / TB-spot, Ag HBs. • Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune. Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes. Crohn n = 46 RCH n = 10 Colite indéterminée n=4 Lésions ano-périnéales n = 21 IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) MODALITES "on demand" "scheduled" n=15 (2003-) n=45 (2004+) Durée : médiane moyenne max 6 mois 15 mois 5 ans 8 mois Nombre d'injections moyenne max 7,6 41 Mme Z., 52 ans 04.2006 05.2007 Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève) IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, I - Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.] - Traitement CHRONIQUE* : commencé puis arrêté n=32 n=15 effets II° retraits libres échappement perdus de vue opération inconnu n=6 pourquoi arrêt ? délai arrêt ? *presuppose une réponse clinique n=3 n=2 n=2 n=1 n=1 médiane 6 mois (0-44) IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, II Problème des échappements au traitement : Sur n=32 patients avec traitement chronique : n=11 échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31) n=3 échappements complets Clark, GE 2007; 133: 312 IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables associés n = 28 effets indésirables chez 22 patients cutané n = 10 prurit, xérose, vasculite, psoriasis, infections… réactions aiguës n=4 oppression, rash, hypoTAH maladie sérique n=3 après interruption - reprise neurologique n=3 mononeuropathie ; paresthésies, méralgie cancers n=2 CA papillaire thyroïdien ; lymphome sténoses n=2 opérées lupus médic. n=1 péricardite puis rash infectieux n=1 abcès dentaire autres n=2 anxiété ; dyspareunie D'Haens, Gut 2007; 56: 725 IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables n = 28 effets indésirables chez 22 patients ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients n=3 maladie sérique n=2 cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite) n=2 sténoses (opérées) n=2 réactions aiguës (hypoTAH; anxiété) n=1 auto-immunité IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I disease-specific (Crohn) sténose class-specific immuno-suppression auto-immunité tumeurs ? molecule-specific réac. aiguës HTA, insuff card. mal. sérique IFX: effets secondaires II 20*-32% d’effets secondaires 8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès • Réactions aiguës 3,8*-8,8% • Maladie sérique 2-3,8*% • Infections 9,6*-18% – Infections opportunistes – Réactivation TBC • Cancers – Tumeurs solides 1,4*-6% – Lymphomes 0,4*-1,4% • Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T*** *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549 ***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267 F. Seydtaghia IFX: effets secondaires III • • • • • Maladies autoimmunes Vasculite Maladie démyélinisante Insuffisance cardiaque Pancytopénie, neutropénie 0,6*% 0,2*% 0,2*% *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 F. Seydtaghia cas cliniques IFX et MICI : indications particulières • Mme BAR*** Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op 6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique" évolution : amélioration +++ ulcères iléaux • Mme DI P*** RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZA IFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémission décision d'arrêt (IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa M. ALV***, 1963 • 02.2005 ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique • 12.2005 RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique) oesophagite peptique biops. non-spécifique ulcères palais-amygdales : sur RGO ? • 08.2006 ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité, virus, syphillis, TBC... tout nég) • 09.2006 diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux. Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique. Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc. • 11.2006 HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace. • 03.2007 ulcères pharyngés ... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois. M. ALV***, 1963 • 08.2007 Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée. Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade • 09.2007 - 03.2008 : résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP • 05.2008 décès • Interprétation ? 1) Lymphome dès le début ? 2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ? anti-TNF : préoccupations actuelles Anti-TNF et infections - tumeurs • Tumeurs OR = 3.3 - lymphomes - lymphomes T hépatospléniques - CA baso- et spinocellulaires -… NNH = 154 (6-12 mois) • Infections sévères OR = 2 notamment - TBC - réactivation HBV - papillomatose vulvaire NNH = 59 (3-12 mois) Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275 Anti-TNF et auto-immunité • taux des ANA préexistants • ANA de novo ++ + • Anti-dsDNA (+) • Suspicions lupus cutanés ++ • Vasculites leucoclasiques + • SLE franc (+) Anti-TNF : prudence chez les patients avec 2 critères ACR de SLE série) ( Arthritis Res Ther 2005; 7: R545 Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade • M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal • Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem. • 100 kg • En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60 = Fr. 172'763.Coût annuel actuel : Fr. 48'300.- Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem. Fr. 7'250.- par 20 kg Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ? • Les IS : - "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit" (Rutgeerts 1999)* - sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX** - ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX … MAIS… *Rutgeerts, GE '99; 117: 761 ** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542 ***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497 Continuer les immuno-suppresseurs ? … l'ennemi serait surtout le traitement épisodique : Analyse prolongation ACCENT-1 Hanauer; CGH '04; 2: 542 continuer les immuno-suppresseurs ? 2 études récentes suggèrent que non [abstracts] • *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II) n ~1400 pat. -> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance • **ERC (n = 2x40, IMID trial) Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois, suivis 2 ans. Pas de différence pour : - échappements partiels - arrêt (intol.(ineff.) - ulcères persistants (~55%) (~25%) (~ 35%) MICI : pas nécessaire de continuer les IS lors d'un traitement d'entretien régulier IFX *Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734