La complexité génétique de l`autisme
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Résumés des conférences La complexité génétique de l’autisme résumé de la conférence du Pr. Christian Andres1 L e professeur Christian Andres a introduit son exposé en soulignant l’explosion des connaissances dans le domaine de la génétique des pathologies neurodéveloppementales depuis sa dernière intervention à l’Université d’automne en octobre 2001. L’autisme est une maladie complexe, son diagnostic repose sur l’observation clinique de signes qui traduisent un dysfonctionnement du cerveau. Bien que la référence aux critères du DSM-IV fasse consensus chez les généticiens, la notion actuelle de « spectre » autistique est mal définie et très liée à la qualité des outils de mesure utilisés. Le conférencier a tenté de dessiner un modèle de « complexe autistique » qui rendrait compte des variations et chevauchements des traits autistiques et des symptômes des autres troubles inclus dans la catégorie plus large des troubles envahissants du développement et du « spectre » autistique (figure 1). Ainsi définis, ces troubles n’aboutissent pas toujours à un handicap et pourraient s’inscrire en continuité avec des individus « normaux ». Bien qu’une participation génétique soit probable, les formes en sont multiples : maladies monogéniques, polygéniques, liées à l’environnement (exposition à l’alcool, au valproate, aux virus…), Figure 1 : « le complexe autistique » 1 12 multifactorielles… des combinaisons différentes de ces facteurs pourraient être impliquées chez différents individus. De plus, la part génétique pourrait soit être transmise soit due à une néomutation. Pour découvrir les gènes impliqués et comprendre leurs mécanismes d’action plusieurs stratégies sont utilisées : 1. la recherche d’anomalies chromosomiques, notamment pour préciser les points de rupture où des gènes seraient altérés, 2. l’étude des génopathies mendéliennes associées à l’autisme, 3. les criblages systématiques du génome en comparant avec des personnes non atteintes, stratégie de plus en plus facile à mettre en œuvre grâce aux développements technologiques, 4. l’exploration de gènes candidats et la caractérisation de leur rôle dans le développement du cerveau. Les anomalies chromosomiques De nombreuses anomalies (translocations, duplications, délétions…) ont été mises en évidence chez des personnes qui présentent des traits autistiques. Le conférencier cite plus particulièrement des duplications dans la région q11q13 du chromosome 15. L’expression des gènes de cette région diffère selon l’origine parentale du chromosome, cela correspond à la notion d’empreinte génétique. Si le chromosome portant l’anomalie est d’origine maternelle, cela entraîne un syndrome d’Angelman, s’il est d’origine paternelle un syndrome de Prader-Willi. Cette région est très complexe et très riche en gènes. Un autre exemple est le gène KCNMA1 (Laumonnier et al., 2006) rompu dans une translocation mise en évidence chez une personne atteinte d’autisme. Ce gène code une protéine qui régule le canal BK(Ca), impliqué dans le retour au repos de la synapse. Ainsi un fonctionnement synaptique défaillant, qui pourrait être potentiellement réactivé, pourrait être à l’origine de l’autisme. Une telle hypothèse soulève la question d’une possible réversibilité de certains déficits. Professeur de Biochimie et de Biologie Moléculaire, Université François-Rabelais de Tours, Inserm U930, CHRU de Tours le Bulletin scientifique de l’arapi - numéro 21 - printemps 2008 Licence Creative Commons Attribution - Pas d'Utilisation Commerciale - Pas de Modification v.4.0 Internationale (cc-BY-NC-ND4.0) Résumés des conférences Les génopathies mendéliennes associées à l’autisme Une vingtaine de génopathies mendéliennes (où le dysfonctionnement d’un seul gène entraîne la maladie, voir la figure 2) sont associées à l’autisme. Dans la population atteinte de sclérose tubéreuse de Bourneville, par exemple, la prévalence de l’autisme est 100 fois plus élevée que dans la population générale. D’une part, il est important de repérer ces maladies, dont les signes spécifiques apparaissent parfois plus tard, chez les personnes autistes. Mais d’autre part, il ne s’agit pas de réduire la personne à un diagnostic génétique et de ne pas tenir compte des troubles associés. L’étude de la chaîne physiopathologique de ces maladies peut éclairer le rôle des gènes dans l’apparition des troubles autistiques. Christian Andres a cité notamment la neurofibromatose de type 1, due à des mutations du gène NF1. L’action de la protéine OMG, codée par un gène situé au locus NF1 et dont le gène a été associé à l’autisme, a été étudiée chez le rat où elle intervient à la fin de la myélinisation. Cette protéine a deux fonctions, au niveau de la régulation de la prolifération neuronale et de l’inhibition de l’extension des axones. Son effet sur le développement pourrait dépendre du stade où elle s’exprime. Les criblages systématiques Dans différentes études, l’autisme a été associé à de nombreuses régions situées sur presque tous les chromosomes, notamment sur les chromosomes 2, 7 et 15. Une région particulièrement intéressante est la région 7q32 qui comprend une soixantaine de gènes. L’équipe de Christian Andres y a étudié le gène UBE2H, membre d’une grande famille de gènes exprimés dans le système nerveux central. Il pourrait constituer un gène de susceptibilité à l’autisme. Les gènes candidats L’autisme pourrait être le résultat de l’action combinée de quelques gènes ou d’ une maladie polygénique dans laquelle de nombreux gènes sont en cause. Chacun ayant individuellement un effet assez faible c’est l’association de leurs effets propres ou des effets de plusieurs allèles (formes variables d’un gène), conférant chacun une part de susceptibilité, qui déclenche la maladie. Ce modèle rend mieux compte de pathologies où la limite entre sujet sain et sujet malade est plus difficile à définir comme les figures 3 et 4 le montrent. Figure 2 : Les maladies monogéniques, une distinction claire entre sujets atteints (porteurs de l’anomalie génétique) et sujets sains, ici l’exemple d’une maladie dominante, entraînée par la présence d’un allèle a. Figure 3 : un modèle de maladie résultant de l’action de trois gènes. Les personnes atteintes se situent à l’intersection des trois surfaces Actuellement plus de 30 gènes seraient impliqués dans des facteurs de susceptibilité à l’autisme. Des études sur des groupes de patients plus importants seraient nécessaires pour mieux étayer ces conclusions. Figure 4 : un modèle de l’influence de plusieurs gènes dans une maladie, la limite entre malades et sains est plus difficile à tracer si l’on ne considère qu’un seul gène. le Bulletin scientifique de l’arapi - numéro 21 - printemps 2008 Licence Creative Commons Attribution - Pas d'Utilisation Commerciale - Pas de Modification v.4.0 Internationale (cc-BY-NC-ND4.0) 13 Résumés des conférences Quelques exemples de gènes candidats étudiés : ► Le gène « Engrailed », caractérisé chez la drosophile, s’exprime pendant la genèse du cervelet. Dans des études sur des souris transgéniques le cervelet est atrophié lorsque ce gène est inactivé. Des anomalies cérébelleuses ont été mises en évidence dans l’autisme, notamment dans les travaux d’imagerie de l’équipe d’Eric Courchesne. Ce gène a été associé à l’autisme dans une étude faite à Tours à 1995. Ensuite, en 2003, une étude américaine n’a trouvé aucune association. Enfin, en 2004 et 2005, deux publications ont apporté de nouvelles données en faveur d’une association. La protéine codée par ce gène aurait un rôle semblable à celui du gène OGMP dans le développement des connexions neuronales, un genre de protéine « couteau suisse » qui intervient avec des rôles variés. ► L’autisme est souvent associé aux déficiences mentales. Ces déficiences peuvent être spécifiques liées au chromosome X, non spécifiques liées à l’X (c’est à dire sans autres anomalies que la déficience mentale) ou autosomiques. Dans une même famille porteuse d’un de ces gènes il y a souvent des sujets qui portent des pathologies différentes, environ le tiers des individus atteints ont un autisme, les autres une déficience mentale seule. La mutation du gène NLGN4 a été décrite par l’équipe de Bourgeron dans des cas d’autisme, cependant dans une famille étudiée à Tours, des cas d’autisme et de retard mental sont associés à la même mutation. Ceci pose Cette explosion la question des mécade connaissances permet nismes physiopathoau moins d’affirmer logiques communs que l’autisme est une maladie aux deux pathologies très complexe et que beaucoup et des facteurs spécifiques entraînent reste à faire. le développement de l’une ou de l’autre. Bibliographie Benayed, R., Gharani, N., Rossman, I., Mancuso ,V., Lazar, G., Kamdar, S., Bruse, S.E., Tischfield, S., Smith, B.J., Zimmerman, R.A., Dicicco-Bloom, E., Brzustowicz, M., Millonig, J.H. (2005). Support for the homeobox transcription factor gene ENGRAILED 2 as an autism spectrum disorder susceptibility locus. American Journal of Human Genetics, Nov;77(5):85168. Brunet, I., Weinl, C., Piper, M., Trembleau, A., Volovitch, M., Harris, W., Prochiantz, A., Holt, C. (2005). The transcription factor Engrailed-2 guides retinal axons. Nature, Nov 3;438(7064):94-8. Gharani, N., Benayed, R., Mancuso, V., Brzustowicz, L.M., Millonig, J.H. (2004). Association of the homeobox transcription factor, ENGRAILED 2, 3, with autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry, May;9(5):474-84. Laumonnier, F., Roger, S., Guérin, P., Molinari, F., M’rad, R., Cahard, D., Belhadj, A., Halayem, M., Persico, A.M., Elia, M., Romano, V., Holbert, S., Andres, C., Chaabouni, H., Colleaux, L., Constant, J., Le Guennec, J.Y., Briault S. (2006). Association of a functional deficit of the BKCa channel, a synaptic regulator of neuronal excitability, with autism and mental retardation. American Journal of Psychiatry, 163:9. Laumonnier, F., Bonnet-Brilhault, F., Gomot, M., Blanc, R., David, A., Moizard, M.P., Raynaud, M., Ronce, N., Lemonnier, E., Calvas, P., Laudier, B., Chelly, J., Fryns, J.P., Ropers, H.H., Hamel, B.C., Andres, C., Barthélémy, C., Moraine, C., Briault, S. (2004). X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family. American Journal of Human Genetics, Mar;74(3):552-7. Epub 2004 Feb 12. Petit, E., Herault, J., Martineau, J., Perrot, A., Barthélémy, C., Hameury, L., Sauvage, D., Lelord, G., Müh J.P. (1995). Association study with two markers of a human homeogene in infantile autism. Journal of Medical Genetics, 1995 Apr;32(4):269-74. Vourc’h, P., Martin, I., Bonnet-Brilhault, F., Marouillat, S., Barthélémy, C., Müh, J., Andres, C. (2003). Mutation screening and association study of the UBE2H gene on chromosome 7q32 in autistic disorder. Psychiatric Genetics, Dec;13(4):221-5. Zhong, H., Serajee, F.J., Nabi, R., Huq, A.H. (2003).No association between the EN2 gene and autistic disorder. Journal of Medical Genetics, Jan;40(1):e4. Cette explosion de connaissances permet au moins d’affirmer que l’autisme est une maladie très complexe et que beaucoup reste à faire. Un même gène muté pourraient contribuer à l’apparition de plusieurs syndromes -autisme, Asperger ou déficience mentale- chez différents individus, selon où et quand il s’exprime, son association ou non avec d’autres particularités génétiques, son interaction avec des facteurs environnementaux comme des virus ou des médicaments ou toxines. Le gène n’est qu’un outil servant à fabriquer une protéine et le fonctionnement des protéines est un vaste domaine qui n’est que partiellement connu. 14 le Bulletin scientifique de l’arapi - numéro 21 - printemps 2008 Licence Creative Commons Attribution - Pas d'Utilisation Commerciale - Pas de Modification v.4.0 Internationale (cc-BY-NC-ND4.0)
