Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES & ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND Auto-immunité/auto-réactivité Immunité innée non spécifique Immunité acquise spécifique Humorale BCR Immunoglobuline (Igg) de surface du lymphocyte B Cellulaire TCR reconnaissant peptides + * HLA classe I = CD8 * HLA classe II = CD4 Diversité des répertoires T et B Auto-immunité/auto-réactivité Diversité des répertoires T et B Antigènes du soi Auto-immunité Maladies « physiologique » Auto-immunes Rupture de la tolérance au soi Maladies auto-immunes: Définition Maladies au cours desquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d’une réaction immunitaire acquise (ou adaptative) (B et/ou T) vis à vis des constituants du soi Maladies autoimmunes humaines: classification Non spécifiques d’organe • • • • • • Lupus érythémateux disséminé (LED) Sclérodermie Polymyosite Polyarthrite rhumatoïde (PR) Syndrome sec (Sjögren) Angéites avec autoanticorps Spécifiques d’organe Endocrinopathies * Thyroïdites: Hashimoto, Basedow * Diabète insulino-dépendant (DID) * Maladie d’Addison Tube digestif/foie * Maladie de Biermer * Maladie coeliaque * Cirrhose biliaire primitive (CBP) * Hépatites auto-immunes Rein * Syndrome de Goodpasture Peau * Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo Systéme nerveux et muscle * Myasthénie * Sclérose en plaques (SEP) * Guillain Barré Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)….. Maladies auto-immunes modéles animaux Critères de Witebsky (1957) 1. Présence d’auto-Ac ou de cellules T autoréactives 2. Identification de l’antigène cible 3. Reproduction expérimentale animale par transfert Auto-Ac Cellules T auto-réactives 4. Reproduction expérimentale par injection d’auto-Ag 5. Suppression de la maladie par traitement immunosuppresseur Auto-immunité: immunisation contre le soi Glande THYROIDE + adjuvant THYROÏDITE AUTOANTICORPS ANTI-THYROGLUBULINE Rose and Witebski, 1956 myéline rétine surrénales myocarde estomac collagène rein testicule ovaire ... lymphocytes auto-réactifs induits rôle * du fond génétique * de l’antigène Activation du système immunitaire indépendante de l’organe cible Tolérance au soi = mécanismes empêchant maturation ou activation des lymphocytes auto-réactifs • processus actif, antigène dépendant • centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou périphérique (au niveau des lymphocytes matures) • T ou B 3 mécanismes principaux: * élimination = délétion * inactivation = anergie * inhibition = suppression Acteurs cellulaires de la réponse immunitaire acquise Cytotoxicité TR + - HLA classe II + Antigène APC = + TC + B TH Peptide TCR + Anticorps T cell recognition of a peptide-MHC complex In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66 Accessory molecules of T lymphocytes In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114 Peptide auto-antigène Lympho T APC Lympho T APC Anergie activation Second signal Pas de second signal mort cellulaire post activation (Fas-FasL) Lympho T APC Lympho T APC Suppression Anergie + Second signal Second signal Treg Tolérance T-dépendante Cellules présentatrices Délétion Ignorance Délétion Anergie Suppression + Lymphocytes T auto-réactif + Thymus Périphérie Lymphocytes B auto-réactif Maladies autoimmunes Mécanismes de l’autoimmunisation (1) Rupture de tolérance T centrale mutation du gène AIRE Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED) AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription régulant l’expression par les cellules médullaires de l’épithélium thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….) Mécanismes de l’autoimmunisation (2) Rupture de tolérance T périphérique Défaut de délétion - mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr) ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED Défaut d’anergie - expression « inappropriée » des CMH classe II (ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes) - sur-expression de molécules co-stimulatrices par les cellules présentatrices rôle de cytokines (IL2, IFN ..) Mécanismes de l’autoimmunisation (2bis) Rupture de tolérance T périphérique Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices maladie auto-immune spontanée Modèle animal Lymphocytes T de souris normale Modèle animal maladie auto-immune atténuée, retardée ou absente Mécanismes de l’autoimmunisation (3) liés à l’antigène - libération d’auto-antigènes «cachés» (syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques) - auto-antigène modifié • Par toxique/médicament: hématie/Aldomet, plaquette/héparine • Par agent infectieux : hématie/mycoplasme • Lors de processus physiologiques: apoptose et corps apoptotiques - réaction croisée (mimétisme moléculaire) - RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules myocardiques - Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD Clustering d’autoantigénes à la surface des structures apoptotiques APOPTOTIC BODIES : Apoptotic Cell SM ALL BLEBS : Ro (52 kDa) Ribosomal P Calreticulin Fodrin Jo-1 ENTIRE SURFACE MEMBRANE: C1q PS-protein complexes Nucleosomes Ro (60 kDa) La Sm U1-70 kDa Ku/DNA-PK M i-2 PARP NUMA L’apoptose modifie certains autoantigènes Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3: 735-746 Mécanismes d’autoimmunisation (4): rôle du lymphocyte B Signaux de mort (FasL, 4-1BBL) MORT Souris transgénique BCL-2 SURVIE Signaux de survie NFKB (BAFF, CD40L, CD70) Virus d’Epstein Barr, super-antigènes Mécanismes des lésions Maladies auto-immunes « TH1 » Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2) et macrophage (INF) Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE) Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant = encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de macrophages + démyélinisation évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBP peptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec HLA/TCR traitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une anergie des TH1 vis à vis de la MBP native Mécanismes des lésions Maladies auto-immunes « TH2 » Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6) Rôle des auto-anticorps par: Activation du complément Opsonisation ADCC (Cytotoxicité dépendante d’anticorps (NK, monocytes) Action sur un récepteur cellulaire: - activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow) - inhibitrice (anti-récepteur de l’acétyl-choline et myasthénie) Formation de complexes immuns dans la circulation Fixés in situ : antigènes membranaires (Goodpasture, Pemphigus) antigènes « plantés » Maladie avec autoanticorps Maladie par autoanticorps Les 4 types d’hypersensibilité Immunologie aide mémoire illustré. De Boeck Université edit. 1995, p.91 Rein et lupus : rôle des complexes immuns circulants et des anti-DNA polyspécifiques B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368 Maladies auto-immunes EPIDEMIOLOGiE facteurs prédisposants Epidémiologie (1) Incidence / Prévalence LED Sclérodermie PR Sjögren PM DID Maladie coeliaque Thyroïdites/Basedow Prévalence/105h 15-50 1,5 F. 500-2000 H. 300-1000 100-1000 0,5 200-300 100-200 F. 1000 H. 100-200 Prévalence globale : 5 à 10% population générale Epidémiologie (2) Sexe – ratio (F/H) LED Sjögren Sclérodermie PR Thyroïdites CBP 9/1 9/1 7/3 6/4 8/2 9/1 Prédominance féminine Epidémiologie (3): Facteurs génétiques 1. Etudes familiales Fréquence formes familiales LED 8-10% risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale Taux de concordance chez jumeaux monozygotes : • PR 25-40% • LED 20-30% (dizygotes 2%) EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID) incidence 4-50/105/an distribution géographique gradient nord-sud Incidence croissante 3-4%/an sex ratio 1:1 < 15 ans 3:2 biais male 15-40 ans Incidence dans la fratrie 5-6% enfant d’une mére diabétique 2-3% d’un pére diabétique 6% ls 15 concordance jumeau dizygote 0-13% jumeau monozygote 21-70% MUTATIONS et AUTOIMMUNITé mutation AIRE (chr. 21) APECED (polyendocrinopathie) FoxP3 (chr.11) diabète/entéropathie FasL (chr.1) lupus-related syndrome C1q, C1r, C1s lupus C2 lupus C3 lupus C4A lupus Epidémiologie (4): Facteurs génétiques 2. Etude génétique intra-familiale Association de génes candidats Clonage positionnel Clonage positionnel à partir de gènes candidats 3. Modèles murins Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance) augmentant (diminuant) la probabilité d’exprimer une maladie donnée sans être, à eux seuls, déterminants Epidémiologie (5): Facteurs génétiques Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexes gènes du CMH Multiples gènes non-CMH certains « immunologiques », d’autres liés à l’organe cible Gènes de susceptibilité/gènes de résistance Regroupés en loci partagés entre différentes maladies Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à l’origine d’un phénotype donné Epidémiologie (6): Facteurs génétiques CMH et maladies auto-immunes HLA (risque relatif) PR DR4 (6) Pemphigus Vulgaire Diabète type I HLA-DQ DQA1*0301DQB1*0301* DQA1*0101/DQB1*0201* DR3 (5) DR4 (5-6) DR3/DR4 (20) DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.) DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.) DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.) (40 à 50% des malades vs 5% pop. nle) Maladie Coeliaque DR3 (10) SEP Sjögren (DQ3.2 ds pop. nle=27% ) DQA1*0501/DQB1*0201* DQA1*0102/DQB1*0602* DR3 (10) Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100) HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1 haplotype DRB1* 4 0401 DQ DQA1* DQB1* DQB1* 57 RR chain Arg78 DQ8 0301 0302 alanine 8-12 DQ2 0501 0201 alanine 3-5 0101 0501 alanine - serine - 0402 0405 3 0301 1 2 (16) 1601 2 (15) 1501 14 0102 DQ6 0102 0602 aspartic 0.2 1401 0101 0503 - - 7 0701 0201 0303 - - 4 0403 0301 0302 alanine - 7 0701 0201 0201 - - 11 1101 0501 0301 - - Asp57 chain Ser, Ala ou Val Chaîne sans ac. aspartique en 57 + peptide du soi = lésion Chaîne avec ac. aspartique en 57 + peptide du soi = protection Epidémiologie (7): Facteurs génétiques Gènes CMH Candidats Gene Fonction Maladie Class II and I Ag presentation Diverses TAP Peptide transporter Diabète, LED ? C4, C2, B Immune Complex Solubilisation LED TNF Inflammation LED, Diabète Régions Chromosomiques en liaison au Lupus érythémateux (LED) 1 1 1q25-31 1q41-42 2q35-37 4q16-15.2 Nom du locus SLEB1 SLEB2 SLEB3 Gènes candidats FCGR2A PARP PDCD1 PDCD1 Chromosome Localisation 1 1q23 FCGR2B FCGR3A 2 4 6 16 6p11-21 16q12 MHC MHC Epidémiologie (7): Facteurs génétiques gènes candidats Ag presentation MHC class II Ag recognition Gm, Km, VH, Va, Vb AutoAg Ro, pro-insuline …. Ag elimination MBP, CR1, C4, C2 Immunoregulation Cytokines, activation (CD40L, CTLA-4, BAFF…) survie (Fas, FasL, BcL2) LED: les différents groupes de gènes impliqués Epidémiologie (8) lymphocyte Facteurs d’environnement Terrain génétique Lymphocytes T activés Cellule cible Autoantigène Epidémiologie (9) Facteurs environnementaux 1. Endocriniens Hormones sexuelles : Oestrogènes Période d’activité génitale Rôle aggravant de la grossesse et des oestrogènes exogènes (contraception, THS) Androgènes Klinefelter Modèles animaux Prolactine Epidémiologie (10) Facteurs environnementaux 2. Infections 1. Pro Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et mycobacterium tuberculosis) Virales (EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1; rétrovirus endogènes ?) Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas)) Par: activation polyclonale, inflammation et hyperexpression de co-stimulateurs, modification d’antigènes du soi 2. Anti : gradient nord/sud Scérose en plaques: HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL SANG PÉRIPHÉRIQUE Cellules TH1 lymphocyte activé < < virus + Terrain génétique < < Relation inverse entre l’incidence des maladies infectieuses et celle des maladies auto-immunes Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920 Gradient Nord-Sud de prévalence de la SEP et du DID Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920 Epidémiologie (11) Facteurs environnementaux 3. 4. Exposition solaire (UV) Médicaments Lupus induit et anti-TNFalpha Sclérodermie et coupe-faim Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés) PR et Interféron Vascularites à ANCA 5. Toxiques Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène) Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle Vascularites et silice Maladies auto-immunes PRINCIPES du TRAITEMENT Principes du traitement des maladies autoimmunes (1) 1. Traiter l’inflammation Corticoïdes anti-TNF IL1Ra, IL10, IL6R Mab Le TNF : un « effecteur » final de l’inflammation Infection Inflammation Auto-immunité Th1/Th2 Macrophage Cellules résidentes TNF Anti-TNF Ac monoclonaux anti-TNF (Infliximab, Adalimumab …) Stimulus Récepteur TNF membranaire TNF soluble TNF R gènes Gènes TNF LT- APOPTOSE ACTIVATION LT Cellules cibles du TNF Cellule productrice de TNF Récepteurs solubles du TNF (Etanercept …) Etanercept (ENBREL) récepteur soluble du TNF Domaine extracellulaire du récepteur HUMAIN du TNF (p75) Région Fc de l’IgG1 HUMAINE Les anti-TNF Les récepteurs solubles Etanercept (Enbrel°)* Wyeth – Immunex Lenercept Roche Récepteur soluble + PEG Amgen TNF R2 (p75) – IgG1* TNF R1 (p55) – IgG1 TNF R1 (p55) / PEG Les anticorps monoclonaux Infliximab (Remicade°)* Centocor – Schering-Plough IgG1 chimérique homme (75%)– souris (25%) Adalimumab ou D2E7 (Humira°) Abbott IgG1 humaine CDP 571 Bayer-Celltech-Pharmacia CDP 870 Bayer-Celh-Pharmacia IgG4 chimérique homme (95%) – souris (5%) Fragment Fab + PEG Maladies autoimmunes (2) Principes du traitement 2. Traiter les agents de la réaction autoimmune Auto-anticorps, lymphocytes B Plasmaphérèses Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV) Cyclophosphamide Rituximab (anti-CD20) Lymphocytes T Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate Azathioprine Methotrexate Leflunomide Reprogrammation du système immunitaire Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante + G-CSF Autogreffe de moelle (cellules souches CD34+) Rituximab: Un Ac monoclonal anti-CD20 “humanisé” i.e. chimérique Antigène CD20 Phosphoprotéine de # 35kD Spécifique du lymphocyte B Non exprimée sur cellules souches, cellules dendritiques, pré-B et plasmocytes Non modulée après fixation d’un Ac Rituximab = monoclonal anti-CD20 Régions variables VH et VL d’un Ac anti-CD20 murin Régions constantes = IgG1k humaine Rituximab: mécanismes d’action ADCC: Recrutement de cellules NK, macrophages et monocytes par fixation du Rituximab à leurs récepteurs Fc CDC: Fixation au complexe rituximab-CD20 du C1q entraînant l’activation de la cascade du complément jusqu’au complexe d’attaque membranaire Apoptose: mort programmée du lymphocyte B reconnu par le Rituximab Maladies autoimmunes (3) Principes du traitement 3. Egalement: * Thymectomie (myasthénie) * Éviction des facteurs de poussée - oestrogènes - UV - infections, vaccins (?) - médicaments Cibles de l’immunomodulation CD54 (ICAM1) B7.1/B7.2 CD80 CD86 APC CD40 CD58 (LFA3) HLAII TNF IL1 CD4 V Ag V CD11a CD18 LFA1 CD2 CD5 S-TNF.R IL1R IL1Ra CD28 CD152 = CTLA4 CD3 TCR CD40L IL2 Th TNF.R IL2-R (CD25) Drogues ciblées et maladies autoimmunes (1) 1. Complexe trimoléculaire TCR CD3 CD4 Antigène HLA vaccination (?) non anti-CD4 analogues bloquant non 2. Co-signaux d’activation CD40 CD28 LFA1 anti-CD40L CTLA4-Ig anti-CD11a Drogues ciblées et maladies autoimmunes (2) 3. Cytokines et récepteurs Excès TNF IL1 IL6 IL10 TNFs RI et II, anti-TNF IL1Ra anti-IL6R Mab anti-IL10 Insuffisance IL4 IL10 IL13 IFN TGF (?) 4. Adhésines ICAM1 anti-ICAM-1 (CD54) SEP: les traitements de « demain » Bloquer l ’entrée dans le système nerveux :NATALIZUMAB Limiter la réponse inflammatoire spécifique Protéger le neurone < < < < Favoriser la réparation myélinique NATALIZUMAB : antegren Anticorps monoclonal humanisé Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du lymphocyte Empêche l’interaction avec VCAM, molécule d’adhérence des cellules endothéliales Et donc limite l’entrée du lymphocyte dans le SNC SEP et NATALIZUMAB (antegren) Résultats à 2 ans Réduction de 68% de la fréquence des poussées Effet IRM+++ 3 cas de Leuco-encephalopathie multifocale progressive (LEMP) ….arrêt du développement Surveillance d’une maladie autoimmune 1. 2. 3. 4. 5. 6. Examen clinique régulier Surveillance biologique Auto-Ac : Anti-ADN natif ANCA Anti-AChR Inflammation : VS, CRP Dépister complications du traitement Évaluer l’observance Mesures économiques et sociales Soutien psychologique (associations malades)