Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIH

Virologie, physiopathologie,
histoire naturelle du VIH
classification OMS
promotion 8 session 1
médecins
juin 2013
objectifs

connaître la diversité virologique du VIH et
son implication pratique
 connaître les éléments utiles du cycle viral
 connaître la relation CD4 et CV dans
l’évolution de la maladie
 connaître la classification OMS et son
implication dans la pratique
Virologie
virus à ARN
Deux types HIV
HIV-1
Global
HIV-2
Afrique de
l’ouest
HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV)
SIVcol
Au moins 40 especes infectes
SIVden
Seulement chez les primates
africains
SIVbkm
SIVsyk
SIVdeb
SIVtal
SIVmus
SIVasc
Chaque espèce est infecté avec
un SIV spécifique
« species-specific SIV »
SIVgsn
SIVagm
Vervet
Tantalus
Grivet
SIVery
SIVmon
SIVmnd-2/drl
SIVrcm
VIH-1/ O
HIV-1/ M
HIV-1/ N
SIV lho/sun/mnd-1
SIVagmSAB
SIVcpz/SIVgor
/HIV-1
SIVolc
SIVwrc
SIVsmm/
HIV-2
Code de 3 lettres pour l’espèce
Ex. SIVcpz in chimpanzee
SIVgor in gorilla
…..
Non-pathogène dans l’hôte
naturel?
Origine du HIV
Transmission inter-espèce du singe à l’homme
HIV-2 du SIVsmm
chez les mangabés en
Afrique de l’ouest
HIV-1 de
SIVcpz/SIVgor chez
chimpanzés et
gorilles en Afrique
centrale
Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
• Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour
• Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution
par genome par cycle
• Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle
•
double infection: recombinants
gag pol env
recombination
A
A
B
B
gag
C A
B
pol
C
C
A
B
env
C
Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
HIV chez le patient: multiple quasi-espèces
F.McCutchan
Transmission singe-homme
l’homme
Transmission de different quasi-espèces
quasi-espèces chez
Effect foundateurs, evolution
Classification du HIV-1 :
suivre l’evolution de l’épidémie
F1
• 4 groupes (transmission
inter-espèces)
F2
F
K
B
B/D
D
GROUP M
9 Subtypes
GROUP M
C
H
100
A1
A2
A
G
sub-subtypes
J
SIVcpz-CAM3
100
SIVcpz-US.
Inter-subtype Recombinants
Circulating Recombinant Forms (CRF)
Unique Recombinant Forms (URF)
SIVcpz-GAB1
100
GROUP N
GROUP O
SIVcpz-ANT
0.1
Nouveau groupe du VIH-1 !!!
VIH-1 groupe P
2 Aout 2009
10
CRF: Circulating Recombinant Forms
Meme structure
recombinant
identifié chez au
moins 4 patients
jouant un role
dans l’epidemie
>40 CRFS:
prevalence globale et distribution
des différents soustypes/CRFs
(Hemelaar et al, AIDS 2006)

Subtype C
 Subtype A
 Subtype B
 Subtype G
 CRF01-AE
 CRF02-AG
50%
12%
10%
6%
5%
100
5%
SIVcpz-CAM3
SIVcpz-US.
100


Other CRFS
Subtypes F+H+J+K
18%
0.94%
100
0.1
F1
F
F2
K
B
D B/D
C
H
A1
A
A2
G
J
GROUP M
GROUP N
GROUP O
SIVcpz-ANT
SIVcpz-GAB1
Global distibution of HIV-1 M variants
CRF03-AB
A, B, C, F1
B
CRF14_BG
B
,
G
CRF09-CPX
CRF06-cpx
CRF07-BC
CRF08-BC
B,
C
CRF02-AG A, D, CC, B, A
CRF01_AE O, N
B,
CRF01-AE,
B
CRF11-cpx A,C,D,F, CRF10-CD
F1
CRF12_BF
G,H,J,K
CRF05-DF
C, B
B
Distribution geographique des
soustypes/CRF dynamique et
évolutive
Pourquoi étudier l ’évolution de la
diversité génétique du HIV?

Differences de pathogenicité,
transmissibilité
resistance aux ARVs ?

Implications pour developpement d’un vaccin?

Efficacité des tests diagnostques



Serologie
Moleculaire
Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements
physiopathologie
Système immunitaire normal
• Protège l’organisme des agressions externes et internes
notamment infectieuses
• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus,
sites lymphoïdes (TD), …
• 2 mécanismes principaux/complémentaires
– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages
destruction des cellules malades/infectées
récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8
(lymphocyte T killer), CD3
– Humorale = lymphocyte B
production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après
premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire
• lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les
acteurs
=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH
Interaction VIH-CD4
Interaction
co-récepteur
VIH
gp41
Ancrage
gp120
VIH
CD4
Attachement
CXCR4
CCR5
CD4
gp41
CD4
Fusion
Complète
VIH Interaction
HR1-HR2
Infection VIH : fusion membranaire
Infection latente versus active
Réplication continue du VIH dans
les cellules CD4 + au sein des
tissus lymphoides
ganglions
rate
Circulation sanguine
tissus lymphoides
des muqueuses
digestive et génitale
Etapes initiales de l’infection VIH
Diminution du nombre de CD4
Mécanisme du déficit
immunitaire lié au VIH
Valeur prédictive du niveau de
réplication virale
Infection chronique
Niveaux relatifs
Stabilisation charge virale
100,000
30,000
1000
Mois
Primo-infection symptomatique
Progression de la maladie HIV
Progresseurs typiques
7-10 ans
90 %
Infection
VIH
<5 %
<10 %
Progresseurs rapides
Non progresseurs
à long terme
<3 ans
>10-15 ans
CD4 normaux, stables
Charge virale et CD4 sont des
marqueurs de progression de la
maladie
Le niveau de
stabilisation de la
charge virale prédit la
vitesse de progression
de la maladie VIH
Histoire naturelle
Histoire naturelle de l’infection
Histoire naturelle du VIH
1000
800
Symptomes constitutionnels
+
600
CD4
400
200
0
1
Infection
2
3
4
5
6
7
8
9
Temps en années
10 11 12 13 14
Survenue des infections
opportunistes en fonction du
nombre de CD4
Pathogène opportuniste
Hôte
Agent pathogène
Statut immunitaire
de l’hôte
Maladie
Effet des trithérapies
antirétrovirales (HAART) sur
l’histoire naturelle du VIH
29.4%
8.8%
Incidence pour 100 PA
Déclin des événements SIDA sous HAART
(183 événements, 1457 PA)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-6
HAART
3
Mois
Telenti et al. JAMA
9
15
Raison

Déficit immunitaire = responsable de la
mortalité et de la morbidité dans
l’infection VIH

HAART restaure l’immunité
Classification OMS
Intérêts d’une classification

Prise en charge
– Rationalisation des stratégies
 Prophylaxies
 ARV

Collectif : données épidémiologiques
– Évaluation / validation des stratégies
– Comparaisons / partage d’expérience

Stade I :
1. Asymptomatique
2. Lymphadénopathies généralisées

Stade II:
3. Perte de poids, < 10% du poids corporel
4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures
(dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales,
ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire)
5. Zona dans les cinq dernières années
6. Sinusite bactérienne récurrentes
Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique,
activité normale

Stade III :
7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel
8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois
9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou
constante) , > 1 mois
10. Candidose buccale (muguet)
11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale
12. Tuberculose pulmonaire
13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire
pneumonie, pyomyositis)
Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour
durant le dernier mois.

Stade IV:
14. Syndrome cachectique dû au VIH
15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii
16. Toxoplasmose cérébrale
17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois
18. Cryptococcose extrapulmonaire
19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que
foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite)
20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée
(> 1 mois) ou viscérale
21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive
22. Toute mycose endémique disséminée
23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des
bronches
Suite stade IV:
24. Mycobactériose atypique, disséminée ou
pulmonaire
25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique
26. Tuberculose extrapulmonaire
27. Lymphome
28. Sarcome de Kaposi
29. Encéphalopathie VIH
Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50%
de la journée durant le dernier mois.
Classification OMS selon
manifestations cliniques
EXERCICE
Exercice: classification OMS
OMS 1
OMS 2
OMS 3
OMS 4
Effet du HAART sur les
manifestations cliniques
HAART