toxicite cardiaques des chimiotherapies anti

TOXICITE CARDIAQUE DES
CHIMIOTHERAPIES ANTI-TUMORALES
A.REYNAUD
DES cardiologie
1ère année DESC réanimation médicale
Saint Etienne
Juin 2009
TOXICITES CARDIAQUES
généralités
Toxicité aigue
• en cours de traitement par chimiothérapie
Toxicité chronique
Transitoire / Permanente
Faible capacité des cellules myocardiques à se restituer
FDR
• cardiopathie sous jacente
• association à une radiothérapie
•Association à d’autres médicaments cardiotoxiques
CHIMIOTHERAPIES CARDIOTOXIQUES
ANTHRACYCLINES
5FU
CYCLOPHOSPHAMIDES
VINCA-ALCALOÏDES
TAXANES
HERCEPTINE ®
ANTHRACYCLINES
mécanisme d’action





Agent intercalent de l’ADN
Inhibition de la topoisoméraseII
Formation de radicaux libres toxiques sur les
myocytes (fibrose)
Doxorubicine (adriablastine®)
Indication: sein,LA
ANTHRACYCLINES
complications





10 à 50% de cardiotoxicité
Mortalité 2%
Imprevisible: dès 1ère cure ou des années après arrêt de la
chimiothérapie
Toxicité dose dépendante
Dose Cumulative
ANTHRACYCLINES
complications

complications aigues
•
Troubles du rythme supraventriculaire
•
Insuffisance cardiaque aigue +++
•
Ischémie myocardique

5 à 10% complications chroniques
•
Dysfonction systolique
Monsuez JJ complications cardiaques des maladies malignes et de leur traitements. Cardiologie 2008.
Steinherz LJ. Cardiologie 2008.
ANTHRACYCLINES
troubles du rythme
Supra-ventriculaires
• ACFA
• ESA
Concomitants de l’administration
Exceptionnel trouble du rythme ventriculaire
mortel
ANTHRACYCLINES
insuffisance cardiaque
 Etude deVon Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced
congestive heart failure. Ann Intern Med1979.
•Dose cumulée > 550mg/m2 -> 7% IC clinique
•Dose cumulée > 700mg/m2 -> 18% IC
•Dose cumulée > 1000mg/m2 -> 50% IC
Bristow MR. Adriamycin cardiotoxicity. Am J Cardiol. 1984.
•< 400mg/m2 -> 0,14 % IC clinique
•>550mg/m2 -> 7%
Seuil de toxicité fixé à 55Omg/m2 de doxorubicine
ANTRACYCLINES
insuffisance cardiaque
S.Tassan-Mangina Tissue doppler imaging and conventionnel echography after anthracycline traitement. Eur J
Echocardiol 2006.
Altération de la fonction diastolique ventriculaire dès Doxorubicine 200mg/m2 (dose cumulée)
• asymptomatique
• diagnostic échocardiographique
Altération de la fonction systolique ventriculaire dès Doxorubicine 550mg/m2 (dose cumulée)
Malergue MC. Cœur et chimiothérapie. Echocardiographie 2009
•> 400mg/m2 -> 10 à 50% atteinte infra-clinique
ANTHRACYCLINES
insuffisance cardiaque
Surveillance. Recommandations SFC.
Avant toutes chimiothérapies par anthracyclines
FEVG basale > 50% dès dose cumulée >300mg/m2
FEVG basale > 50% AVANT chaque nouvelle cure dès dose
cumulée > 450mg/m2
30% < FEVG basale < 50% AVANT chaque cure
FDR de cardiomyopathie, pour dose cumulée de
250mg/m2 puis tous les paliers de 100mg/m2
ANTRACYCLINES
FDR toxicité








Dose cumulée >550mg/m2
association avec des cyclophosphamides, le
trastuzumab, les taxanes
< 4 ans, >65ans
Cardiopathie sous jacente
Irradiation médiastinale concomitante ou < 6mois
>20 Gy
Insuffisance hépatique
HTA
malnutrition
ANTRACYCLINES
prévention
MODE ADMINISTRATION
•Moins toxique, aussi efficace
• injection hebdomadaire
•En continu
•Matinales (chronobiologie)
ARRET des anthracyclines
• diminution FEVG > 10%
• FEVG< 45%
ANTRACYCLINES
insuffisance cardiaque
Tardive: à distance de l’arrêt du traitement
5 ans
5 à 10% des patients
Steinherz LJ.Traité EMC. Cardiologie 2008.
• 115 enfants, suivis 11ans, 57% dysfonctionVG à l’ETT, 5 IC
 Lipshultz. Cardiologie 2008.
• 201adultes, suivis 4 à 10 ans, 18% dysfonction systolique
asymptomatique, 9 cas IC
ANTRACYCLINES
prévention
DEXTRAZOXANE (cardioxane®, zinecard®)
• Chélateur du fer , diminution de la formation de radicaux libres
•50mg/m2 tous les 21jours
Speyer JL 1991/ Testore F 2008/ Swain
•Diminution toxicité de 2,5 (Diminution FEVG moindre)
•Permet l’administration de dose cumulative plus élevée
Indications non établies
•Discordance sur diminution efficacité de la CT
Cardioprotective intervention for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane 2008.
Use of dexrazoxane as a cardioprotecant in patient receiving doxo or epirucicin chemotherapy. Cancer prev 1999.
•doxo> 300mg/m2, epirubicine > 550
•FDR cardiopathie
•Fonction FE <40%
5 FLUORO-URACILE
Antimétabolite
 non dose dépendant: à la 1ère cure
Plus fréquent 1000mg/m2/j à 4-5j
Insuffisance coronaire +++
Insuffisance cardiaque
Trouble du rythme
Réversible, Pas d’atteinte myocardique chronique
5 FLUORO-URACILE
insuffisance coronaire
10%
 2% mortalité
FDR: coronaropathie préexistante ( 5% vs 1%)
 spasme coronarien / lésion endothéliale lié à activation de
l’hémostase et libération de facteurs vasoactifs et toxicité directe
Troubles de la repolarisation, angor, 1 IDM
Tsibiribi P, cardiotoxicity of 5FU. Electronic journal of oncology 2006.
Contre indication au 5FU (récidive 2 cas/3, pas de traitement
préventif efficace)
prévention
CYCLOPHOSPHAMIDES
Agent alkylant (adn)
Indication: sein, ovaire, testicule, LMNH, LA, os
Toxicité dose dépendante
 dose cumulée endoxan®>1600mg/m2
Péricardite
Myocardite toxique
Dépistage FEVG
Gottdiener JS. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch intern med 1981.
Goldgerg MA. Cyclophosphamide cardiotoxicity 1986.
Vaickus L. Pericarditis induced by high-dose cytarabine therapy. Arch intern Med 1984.
VINCA-ALCALOÏDES
Vinblastine+++, vincristine, vinorelbine
Extrait de pervenche, anti-fuseaux
Indication: testicule, ovaire, sein, os, LMNH, MH,
LA
Poussée hypertensives
SCA
Par vasoconstriction
TAXANES
Paclitaxel (taxol®), docétaxel (taxotère®)
Indication: sein, ovaire
Troubles du rythme
Hypotension
Spontanément réversible
TRASTUZUMAB:
HERCEPTIN®
Anticorps monoclonal humanisé contre oncogène Her2 (20% néo sein/f. mauvais
pronostic)
Indication: sein
Antiapoptotique
Efficacité ++
Toxicité non dose dépendant
Dysfonction systolique 5% / Insuffisance cardiaque 2%
Salmon DJ. Use oF chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer.NEJM 2001
FDR: anthracyclines concomitantes (27% vs 13%), > 50 ans, cardiopathie
préexistante
Romond EH NEJM 2005
Marty M. J clinic Oncology 2005
TRASTUZUMAB:
HERCEPTIN®
Arrêt si diminution 10% de la FE ou FEVG<40%
Récupération totale
Pas une contre indication
Surveillance
• ETT avant traitement
•/ 3 mois, /1mois si dysfonction débutante
Prévention
• pas d’association anthracyclines
• réduire durée traitement
NOUVELLES METHODES
DIAGNOSTIQUES
Moyens actuels:
• ETT
• Imagerie isotopique
ECHOGRAPHIE STRAIN
•Altération strain rate dès 200mg/m2
•Anomalies « paramètres classiques » à 300mg/m2
Mercuro G. Earlyepirubicin myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography.
Oncologist 2007.
IRM
NOUVELLES METHODES
DIAGNOSTIQUES
BNP
•Élévation précoce: FDR d’insuffisance cardiaque
Okumura. Actu hematolo 2000.
Nousiainen. J intern Med 2002.
TROPONINE I
• élévation précoce > 0,08ng/ml corrélée à l’apparition
dysfonction VG
TsangW. Cardiologie conférence 2007.
NOUVELLES METHODES DE
PREVENTION
IEC
Antioxydante
antiapoptotique
Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk
patients by angiotensin-converting enzyme inhibitino. Circulation 2006.
Enalapril 2,5 à 20mg, débuté à 1 mois de la chimiothérapie
Haut risque: Troponine +
FEVG stable 0% vs 43%
CONCLUSION
 nouvelles prises en charge avec plusieurs « lignes » -> apparition
de nouveaux effets indésirables en particuliers cardiologiques
Cardiotoxicité: compromettre efficacité des chimiothérapies, survie
patients, qualité de vie
 ANTRACYCLINES++
HERCEPINE®
Prévention
Suivi
ETT