antidépresseurs
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Dépression Résistante Quand la dépression ne guérit pas Quelle stratégie choisir? Preuves scientifiques et évidences cliniques Prof. William PITCHOT ULG Dépression résistante Une question d’inertie Inertie clinique : La faute à qui? Clinicien Patient Système de santé Inertie clinique : "... Failure of health care providers to initiate or Intensify therapy when Indicated " and " recognition of the problem, but failure to act " 1 20% 30% "... Use the term « clinical inertia » to encompass a host of factors in at least 3 categories : physician factors, patient factors and office system factors. " 2 1 Philipps et al. Ann Intern Med, 2001; 2 Allen et al. JMCP 2009 50% Du côté du clinicien : Inertie diagnostique et thérapeutique • Recherche d’un diagnostic précis • Remise en question du diagnostic : accepter de s’être trompé • Le traitement : • Quel objectif? • Quelle ambition? • Quelle détermination? • Quelles connaissances? • Quelle expérience? Un épisode de dépression HAMD17 7 GUERISON Sévérité REMISSION 50% réduction HAMD17 Récidive RESPONSE Rechute Phase du traitement But du traitement: Aigu (8-12 sem) Entretien (6-9 mois) Maintenance 1 an Rémission complète Prévention des rechutes Prévention des récidives Temps Kupfer. J Clin Psychiatry 1991. Nierenberg et al. J Clin Psychiatry 1999. Ballenger. J Clin Psychiatry 1999 La dépression : Comorbidité avec un trouble anxieux 48 % des patients avec un stress post-traumatique 50-60 % des patients avec un trouble panique PTSD Trouble panique Dépression Majeure 34-70 % des patients avec une anxiété sociale 42 % des patients avec un trouble anxieux généralisé Anxiété généralisée Phobie sociale TOC 67 % des patients avec un TOC Causes somatiques de la résistance au traitement Endocriniennes Infectieuses Hypo- et hyperthyroïdisme, hyperparathyroïdisme, post-partum, syndrome prémenstruel, maladie de Cushing, maladie d'Addison, diabète Syphilis tertiaire, influenza, pneumonie virale, hépatite virale, mononucléose infectieuse, tuberculose, SIDA Pharmacologiques Corticostéroïdes, contraceptifs oraux, réserpine, alphaméthyldopa, clonidine, flunarizine, anticholinestérases, cimétidine, sevrage d'amphétamine, interféron, indométhacine, vincristine, vinblastine, cyclosérine, mercure, thallium, phénothiazines, insecticides Neurologiques Sclérose multiple, maladie de Parkinson, trauma crânien, épilepsie partielle complexe, tumeurs cérébrales, apnées du sommeil, démences au début de la maladie, accidents ischémiques Défiscience en vitamine (B12, C, thiamine, acide folique) Nutritionnelles Néoplasiques Collagénoses Cancer de la tête du pancréas, carcinomatose Lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde Pitchot et al. Rev Med Liège 2010 Dépression majeure unipolaire résistante : Remise en question du diagnostic • 39.2% passage du diagnostic de dépression UP à trouble bipolaire 1.0 0.8 • Surtout dans le cas des dépressions sévères et résistantes Courbe de survie • 24.3% bipolaires I • 14.9% bipolaires II Total (n=309) Men (n=74) Woman (n=235) 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 Années depuis le début du 1er épisode Angst J, et al. J Affect Disord 2004. Réponse aux antidépresseurs : liens entre l’absence de réponse et la bipolarité Patients unipolaires Patients bipolaires Absence de réponse au traitement 51.3% 31.6% 53.8% Réponse initiale mais Perte de l’efficacité 15.8% Virage maniaque sous AD 48.8% 0% 0 10 20 30 40 50 60 Ghaemi et al 2004 Dépression bipolaire vs unipolaire : Quelle probabilité? Dépression BPI si 5 ou plus Symptomatologie •Hypersomnie et/ou sieste •Hyperphagie et/ou prise de poids •Autres symptômes atypiques •Ralentissement psychomoteur •Caractéristiques psychotiques ou culpabilité pathologique •Humeur labile/symptômes maniaques Dépression UP si 4 ou plus Insomnie Perte d’appétit et/ou de poids Niveau d’activité normal ou augmenté Plaintes somatiques Evolution de la maladie •Début précoce du 1er épisode (< 25 ans) •Nombreux épisodes (5 ou plus) Début tardif du 1er épisode (>25 ans) Durée longue de l’épisode (>6mois) Histoire familiale •Histoire positive de bipolarité Absence d’histoire de bipolarité Dépression résistante Traitement médicamenteux Doutes sur l’efficacité des antidépresseurs Les antidépresseurs comme le Prozac sont presque inefficaces, selon une étude britannique Article publié le 26 Février 2008 Source : LE MONDE.FR avec AFP Les antidépresseurs de dernière génération comme le Prozac et le Seroxat n'ont pas plus d'effet que des placebos sur la plupart des personnes souffrant de dépression, ... Antidepressants may not work - report Antidepressant drugs may have little effect on patients, many unpublished studies show. January 16 2008 According to a report in The Wall Street Journal, many studies have found that best-selling antidepressants like Wyeth's Effexor and Pfizer's Zoloft may have little or even no effect on patients. Kirsch et al. Plos Medecine,2008 Bénéfices des antidépresseurs : Rôle de la sévérité Kirsch et al. Plos Medecine,2008 Stratégies de traitement de la dépression résistante • Augmentation de la dose et durée du traitement • Changement d’antidépresseur • Association d’antidépresseurs • Potentialisation de l’antidépresseur APA. Am J Psychiatry 2000;157(4suppl):1-45. Anderson et al. J Psychopharmacol 2000;14:3-20. Fava J Clin Psychiatry, 2009; Rush et al. CNS Drugs, 2009; Pitchot et al. Rev Méd Liège, 2010. Seconde étape : Absence de réponse ou réponse partielle à un SSRI 432 professionnels de la santé impliqués dans le traitement de la dépression Préference (%) Non-réponse Rémission partielle 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Augm. dose Augm. / combin. Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 403-408. Passage à un autre SSRI Passage à un nonSSRI Optimisation du traitement antidépresseur • Durée du traitement avant de changer de stratégie: entre 2 et 6 semaines • Dose de l’antidépresseur: important pour les produits suivants • Tricycliques • IMAO • Venlafaxine (Efexor exel°) • Escitalopram (Sipralexa°) Pitchot et al. Acta Psychiatrica Belgica 2014 Effect Size Intérêt de l’action combinée NA/5HT -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 X X -0.1 0 0.1 0.2 X All TCAs (n=25) p=.01 SNRI TCAs (n=15) p=.02 Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress Anxiety 1998; 7 (suppl 1):11-17. NRI TCAs (n=10) p=.48 SSRI vs AD avec des effets NA et 5-HT • Méta-analyse de nouveaux AD • 93 essais cliniques • NNT = 24 Signification clinique? Papakostas et al. Biol Psychatry 2007 Possibilités de changement après échec avec un SSRI SSRI Paroxetine Citalopram Fluoxetine Sertraline Escitalopram TCA Mirtazapine Venlafaxine Duloxetine Reboxetine Bupropion MAOI • Principallement des études ouvertes • Résultats peu consistants • Au moins 50% des patients non-répondeurs à un SSRI peuvent répondre à un autre Nelson JC. J Clin Psych 2003 To switch or not to switch : That’s the question F(12,132)=2,24; p<,0133 70 HRSD (percentage of improvement) 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 Week 4 (baseline) Week 5 Week 6 Week 7 Week 8 TIME (weeks) Souery et al. World J Biol Psychiatry, 2011 CITA-CITA CITA-DESI DESI-DESI DESI-CITA Etude STAR*D : Quels enseignements? • 2876 patients déprimés majeurs • Traitement par Citalopram (dose moyenne=41,8 mg, durée moyenne=10 semaines) • Peu de critères d’exclusion (« real world ») • En médecine générale et en psychiatrie • Randomisation et choix du patient • Evaluation de la rémission plutôt que la réponse Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 STAR*D : 4 niveaux de traitement Réponse satisfaisante Niveau 1 Citalopram Suivi Réponse insuffisante Niveau 2 Changement ou Potentialisation Niveau 3 Changement ou Potentialisation Niveau 4 Changement Rush et al. N Engl J Med 2006; Rush et al. CNS Drugs 2009 STAR*D : Rémission après changement d’antidépresseur Patients n’ayant pas répondu au Citalopram 50 40 30 Percent 25,5 26,6 BUP-SR SERT 25,0 20 10 0 Rush et al. N Engl J Med 2006 VEN-XR Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI et/ou venlafaxine • Etude rétrospective • 29 patients DM en consultation (9M, 20F) • Absence de rémission complète (CGI-sévérité ≥ 3) après un traitement adéquat avec SSRI ou Venlafaxine • Exclusion des patients avec une affection médicale ou un trouble de la personnalité • Rémission après 6 semaines (CGI-Sévérité = 1, absence de dépression) Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010 Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI et/ou venlafaxine 6 CGI-severity 5 P<0,0001 4 3 2 1 0 Avant Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010 Après Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI et/ou venlafaxine Rémission Non-Rémission 48% Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010 Associations d ’antidépresseurs • Réboxétine-SSRI • Mirtazapine-SSRI • Venlafaxine-SSRI • Venlafaxine-Mirtazapine • SSRI-SSRI • SSRI, venlafaxine-bupropion • Tricyclique-IMAO Associations d’antidépresseurs : Intérêt de la mirtazapine • Etude en double-aveugle randomisée • 105 Patients déprimés majeurs 60 50 % 40 • Traitement initial par mirtazapine associée avec fluoxétine, bupropion, venlafaxine • Comparaison avec fluoxétine seule •Evaluation de la rémission à 6 sem. Blier et al. Am J Psychiatry, 2010 30 20 10 0 Fluox Fluox+Mirtaz Bupro+Mirtaz VLF+Mirtaz Rémission partielle: Stratégies de potentialisation • Lithium • Olanzapine • Hormones thyroïdiennes • Risperidone • Pindolol • Aripiprazole • Buspirone • Quétiapine • Agents psychostimulants • Agonistes dopaminergiques • Cabamazepine • Valproate Fava et al. J Clin Psychiatry, 2009 • ... Stratégie de potentialisation avec le lithium : 10 études en double-aveugle vs placebo 45 Taux de réponse 40 P<0.001 35 30 25 20 15 10 5 0 Bauer et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2003; Shelton et al. CNS Drugs 2010 Lithium Placebo Stratégie de potentialisation : Etudes contrôlées vs placebo Agent # Essais Total N Résultats Lithium 10 269 P=0.0001; OR= 3.11 (1.80-5.37) T3 4 75 P=0.29 Stimulants 1 60 P=0.22 Modafinil 1 308 P=0.02 Pindolol 2 80 Pas d’effet Acide folique Omega 3 1 127 P<.05 chez la femme 6 311 Variable, méta-analyses = n.s. Atypiques 15 3456 P=0.00001; OR=1.69 (1.46-1.96) Méta-analyse des taux de résponse dans les études en double-aveugles contrôlées vs placebo évaluant l’eficacité des atypiques en adjonction avec un AD Odds Ratios des Taux de Réponse avec Atypiques vs Placebo Essais par médication OR (Fixed) 95% CI Olanzapine Shelton 2001 Shelton II 2005 Corya 2006 Thase 2006 Thase II 2006 Risperidone Mahmoud 2007 Keitner 2009 Reeves 2008 Quetiapine Khullar 2006 Mattingly 2006 McIntyre 2006 Earley 2007 El-Khalili 2008 Sous-total 1.39 [1.05, 1.84]; Z=2.30, p=0.02 Sous-total 1.83 [1.18, 2.82]; Z=2.71, p=0.007 Sous-total 1.61 [1.24, 2.09]; Z=3.56, p=0.0004 Sous-total 2.07 [1.58, 2.72]; Z=5.28, p=0.00001 Aripiprazole Berman 2007 Marcus 2008 Berman 2008 1.69 [1.46, 1.95]; Z = 7.00, p< 0.00001 Effet global 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favorise Contrôle Favorise Traitement Nelson JC and Papakostas GI Am J Psychiatry, 2009 Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on Quetiapine XR add-on Quetiapine XR monotherapy -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 Difference between treatments in mean MADRS scores Favours Quetiapine XR Montgomery et al. EPA 2010 Favours Lithium 5 6 Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium add-on p=0.007 p=0.005 p=0.024 p=0.007 p=0.061 p<0.001 p=0.437 p=0.049 Montgomery et al. EPA 2010 Potentialisation avec l’Aripiprazole : Etude en double-aveugle vs placebo Marcus et al. J Clin Psychopharmacol 2008 Lamotrigine : antiépileptique et antidépresseur • Lamotrigine dans la dépression bipolaire • Importance de la sévérité • Intérêt dans la dépression unipolaire • Groupes spécifiques : • Rechute rapide • Probabilité d’être bipolaire Geddes et al. Br J Psychiatry, 2009; Vigo and Baldessarini Harvard Review Psychiatr, 2009; Pitchot et al. Personal results Lamotrigine pour les cas les plus difficiles 5 • 20 Déprimés majeur 4,5 • Rémission définie par un score CGI-sévérité de 1 après 12 sem. 4 3,5 CGI-sev erit y • TRD : absence de rémission maintenue (> 4 sem.) malgré 5 essais thérapeutiques 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Avant Pitchot et al. 2010 Après Lamotrigine pour les cas les plus difficiles 2 Répondeurs 75% Dose moyenne = 116,7 ± 56,3 mg Pitchot et al. 2010 STAR*D : Taux de rémission par niveau 100 % Rémission Rémission taux Rémission taux cumulés 80 56,1 60 40 62,1 67 36,8 20 0 1 2 3 Niveau de traitement Rush et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1905-1917 4 Stratégies non-pharmacologiques • ECT • Psychothérapies • Nouvelles approches • Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) • Stimulation du nerf vague (VNS) • Stimulation cérébrale profonde Traitement de la dépression : Pas uniquement une question d’ « antidépresseurs » Antidépresseurs Antiépileptiques Antipsychotiques Exercices physiques Produits naturels Noyau dépressif Traitements physiques Luminothérapie Psychothérapies Conclusions • Rémission : un objectif réaliste à tous les stades de la maladie • Remise en question du diagnostic en fonction de la nature de la résistance • Stratégies de traitement : importance des données scientifiques, de l’expérience et du choix du patient • Assumer ses choix thérapeutiques • Rôle de la psychothérapie (surtout sur comorbidité et prévention des récidives) • Quelle stratégie pour quelle type de résistance? • Ne jamais abandonner
