cours cytotoxicité 15 11 11
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Les effecteurs cytotoxiques • Syndrome de Di George (Absence de thymus) pas de cellules T Réponse aux infections provoquées par les bactéries extracellulaires mais pas d’élimination des pathogènes intracellulaires Infections répétées par virus, bactéries intracellulaires et champignons Les effecteurs cytotoxiques • Immunité à médiation cellulaire et humorale jouent des rôles différents dans la protection de l’hôte • Immunité humorale = Anticorps sécrétés se lient aux antigènes de la surface cellulaire ou extracellulaire • Existence de pathogènes intracellulaires = nécessité de détecter et de détruire les cellules hébergeant des pathogènes intracellulaires = immunité cellulaire Les effecteurs cytotoxiques • Cellules spécifiques d’un antigène et cellules non spécifiques contribuent à la réponse immunitaire • Spécifiques T CD4 TH1 ou TH2, CD8 • Non spécifiques NK, macrophages , P neutro et éosino Les effecteurs cytotoxiques • 2 types de cellules effectrices cytotoxiques: T CD8 : spécifiques d’un antigène = élimination des cellules étrangères et cellules au soi altéré (cellules infectées et tumorales) NK Natural Killer, macrophages : non spécifiques de l’antigène The control of intracellular proteins by MHC Cl I molecules Cytoplasmic Foreign protein killing CTL deleted The control of Or intracellular proteins tolerized No killing by MHC Cl I molecules Self - protein T naïves et mémoires Propriétés T naïves T effectrices Signal de costimulation CD45 Requis pour activation CD45RA Non requis pour activation CD45RO Molécules Faible adhérence (CD2, LFA-1) Elevé CD45 • Molécule de la surface cellulaire présentant une activité phosphatasique permettant la déphosphorylation d’un résidu tyrosine de Lck et fyn • CD45 RO exprimé sur les T effectrices affinité plus grande pour complexe TCR = plus grande sensibilité à activation par complexe peptide-CMH Les molécules effectrices Type cellulaire Effecteurs solubles Effecteurs membranaires T cytotoxiques Perforine et granzyme IFNg, TNF b IL2, IL3, TNF b, IFNg, GM-CSF Ligand de Fas TH1 TH2 TNFb IL3, IL4, IL5, IL6, Ligand de CD40 IL10, IL13, GMCSF Les tétramères = reconnaître les CTL Molécule HLA de classe I biotine Streptavidine Tétramère TCR T lymphocyte Two types of memory T cells Blood to lymph nodes CD62L +++ CCR7 + CD2945RA-O+ CD62L +++ Stay in LN Goes to Inflammatory area CCR7+ CD29+++ 45RA+,ROCD62L CCR7CCR5, 4, 2 et 3 high CD29+++ 45RA+,RO- virgin Ag stimulation Central memory Ag stimulation Effector memory R e Reinvigorating Exhausted T Cells i Freeman GJ JEM, sept 06 n v i Resolved g Infection o r a t i n g Chronic Infection Mediators of NK cells functional effects Tumor or virus infected cells Direct lysis perforine Cytokine secretions : INFg +++++ TNFa+++ GMCSF+++ Chimiokines : CCL4, 5 & 22 La cytolyse • Cytotoxicité cellulaire directe : La libération de molécules cytolytiques. Elle provoque la nécrose de la cellule cible. • Dans les secondes qui suivent l’adhésion du CTL à la cellule cible, on aura une brutale augmentation du taux de calcium dans le CTL qui est responsable d’une relocalisation des structures golgiennes et des granules cytoplasmiques. Ces granules vont migrer et s’accumuler au pôle qui est au contact de la cellule cible. • Cette relocalisation du golgi et des granules intervient dans la préservation des cellules environnantes. • Les granules vont libérer des molécules cytolytiques dont la perforine qui présente de fortes homologies structurales avec le C9 du complément. Au contact de la cellule cible, ces molécules s’insèrent dans la bicouche lipidique et se polymérisent grâce au calcium. On obtient des trous homologues au polyC9. Il y a alors nécrose de la cellule. Apoptose • Interaction de molécules membranaires : Fas/Fas-Ligand. Fas est un récepteur de la cellule cible, apparenté au récepteur du TNF qui interagit avec une molécule membranaire du CTL : le Fasligand. Cette molécule de 30KDa est proche du TNF. • Granzyme /Perforine : granzyme pénètre dans la cellule par le spores créés par la perforine, relargué dans le cytoplasme et clive la caspase 8 et active ainsi une cascade de caspases entrainant la mort par apoptose Génération de CTL in vivo H-2b normale Lymphocytes H-2k normale Lymphocytes Non proliférant CTL H-2b normaux anti H-2k H-2b KO perforine Lymphocytes H-2k normale Lymphocytes Non proliférant CTL H-2b KO perforine Interaction CTL cellule cible CTL Cellules cibles H-2k normale H-2b normaux tuées H-2b KO tuées perforine anti H2k H-2k mutante lpr (Fas neg) tuées survivantes Cellules NK T Lyse de cellules tumorales Réponse anti tumorale non spécifique par des « grands lymphocytes granuleux » 5 à 10% des lymphocytes circulants NK • Les cellules NK (naturelles-tueuses) sont des lymphocytes de grande taille et possédant de nombreuses granules. Elle proviennent de la moelle osseuse et font partie du système immunitaire inné • Les cellules NK n’expriment pas le récepteur des lymphocytes T ni d’anticorps de surface comme les lymphocytes B • Les cellules NK expriment les marqueurs cellulaires (cartes d’identités) CD16 et CD56 chez les humains et NK1.1 chez certaines souris consanguines Rôle des cellules NK • Ces cellules reconnaissent et tuent des cellules anormales (infectées par des virus, malades ou cancéreuses) • Les cellules NK sont prêtes à protéger le corps avec une réponse immunitaire rapide en attendant la développement de la réponse immunitaire acquise Récepteurs activateurs et inhibiteurs • Les cellules NK expriment des récepteurs reconnaissant des ligands exprimés sur des cellules cibles (ces récepteurs sont invariables, au contraire de ceux exprimés par les lymphocytes T). • Les cellules expriment des récepteurs activateurs et inhibiteurs • Lorsque les récepteurs activateurs ou inhibiteurs reconnaissent leur ligand, des signaux seront délivrés qui vont influencer les fonctions des cellules NK (tuer ou ne pas tuer) Cibles moléculaires des cellules NK • Molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I qui présentent les peptides du soi ou d’origine étrangère aux lymphocytes T • Toutes les cellules nucléées expriment le CMH de classe I. CMH I + peptide de soi= cellule saine CMH I + peptide d’origine virale= cellule infectée par un virus imitations virales de CMH= cellule infectée par un virus Killing cancer or viral infected cells with the missing self NK cells express three types of receptors: activating, inhibitory and co-stimulatory receptors. Target cell NK cell NK cell activities : a delicate balance Interacting cell Bacterial or viral product MHC molecules Activating receptors Inhibitory receptors Inhibitory module = ITIM : …..YxxLx…..Yxxl… Activator module = ITAM : …..ILVxxYLV….. Syk kinases Immunoreceptor Tyrosine Activating Motif NK cell SHP & SHIP Pases Immunoreceptor Tyrosine Inhibiting Motif Intracellular modules of immunological receptors Activator = ITAM : …..ILVxxYLV….. (ex : CD3 chains, syk kinases NK activs.) Inhibitor = ITIM : …..YxxLx…..Yxxl… (ex : SHP & SHIP, NK inhibs.) Genomic structure of lectin-like receptors encoded in the natural killer gene complex. Famille des KIRs (Killer Ig like Receptors) : Exprimés chez les primates ; gènes regroupés sur le chromosome 19 (= leucocyte receptor complex, 150 Kb) Monomères, homo et hétérodimers (14 molécules connues chez l’homme) Ligands : molécules HLA de classe I : contact sur les hélices alpha des poches à peptide, sur quelques résidus seulement => spécificité pour un sous type de HLA I (Exemple de spécificité : KIR2DL2 peut se lier à HLA-Cw1, w3, w7 et w8.KIR3DL1 à bw4 ) KIRs inhibiteurs (long tailed) KIR activateurs (short tailed) Molécule DAP 12 KIR2DL KIR3DL Domaine ITIM KIR2DS domaine ITAM Famille des lectines de type II, (Ly49) : exprimée chez les rongeurs Ligands : résidus sucrés des molécules HLA de classe I Inhibiteurs ITIM Activateurs Se lie probablement à une Molécule de type Dap 12 Homodimers ; genes located on mouse chr. 6 => NKC gene complex Famille des lectines de type C : exprimée chez les rongeurs et les primates Inhibiteurs activateurs Heterodimers (2° chaine = CD94) CD94 ITIM ITAM Gènes sur le complexe NKC (chr. 6 souris; 12 primates) Lient HLA classiques Inhibitory NK receptors for MHC Activators : The NKp family • 3 Ig superfamily members distincts from KIRS • Specific for NK cells • Charged residues in TM segment => module association Receptor NKp30 NKp46 NKp44 adaptor FCeRIg or CD3z FCeRIg or CD3z Dap 12 ligand ? influenza HA,… influenza HA,… Central role in Nk cell mediated killing of cancer cells NKc mediated killing of viral cells blocked by anti - HA Activating NK cell receptors and their ligands Activating receptors and their intracellular modules The C-lectin like NKG2D Homodimer ? Dap10 Ly49h : an activation receptor which reinforce (?) anti-CMV defenses m157 NKG2D and viral infections : Thwarting viruses NK cells D cells cross-talk in tissues NATURAL KILLER CELLS AND DENDRITIC CELLS: RENDEZVOUS IN ABUSED TISSUES Priming NK Cells NK cells differentiation I NK Cell differentiaton 2 NK cells in vitro KIR HLA-class I specificity KIR2DL1 Group 2 HLA-C alleles expressing Lys80 (such as, HLA-Cw2, -Cw4, -Cw5, Cw6) HLA-class I allele specificity of the main inhibitory KIR. KIR2DL2/3 Group 1 HLA-C alleles expressing Asn80 (such as HLA-Cw1, -Cw3, -Cw7, Cw8) KIR3DL1 HLA-Bw4 alleles (e.g. HLA-B27) Mismatch KIR lors d’une greffe hématopoïétique haplo-identique Farag et al, Blood 2002 Kaplan-Meier estimates of the probability of leukaemia relapse of 40 high-risk AML recipients Kaplan-Meier estimates of the probability of survival of 40 high-risk AML recipients Dendritic cells are equipped to ingest living, apoptotic and necrotic cells Immune complexes Toll R FcR Osponized live or dead cells CR3/4 PSR CD36 CD91 aVb5 Apoptotic cells Necrotic cells
![Poster CIMNA journée CHOISIR [PPT - 8 Mo ]](http://s1.studylibfr.com/store/data/003496163_1-211ccc570e9e2c72f5d6b6c5d46b9530-300x300.png)
![Pene_GrrrOH_02072015 - public [Mode de compatibilité]](http://s1.studylibfr.com/store/data/001230682_1-f593ab7310c23a44db266019e9363fd7-300x300.png)
