De la biologie systémique à la médecine intégrative: lorsque les
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De la biologie systémique à la médecine intégrative: lorsque les biotechnologies redécouvrent la physiologie Hervé Chneiweiss Assemblée générale du LEEM Recherche 2 mai 2006 La physiologie ou l’unité de la Nature Franç François Magendie (1783 – 1855) Claude Bernard (1813-1878) Et la médecine devint expérimentale… • « La médecine est la physiologie de l’homme • malade » François Magendie « La maladie n'est pas un état nouveau, qualitativement différent de l'état normal, mais une variation quantitative d'un processus normal, un simple écart par rapport à une norme. » Claude Bernard Schéma déterministe - homéostasie Schéma évolutionniste et adaptatif Cellules souches et cancer Incidence des gliomes dans la population générale 5 à 10 pour 100.000 GLIOBLASTOMA Behin et al The Lancet, 2003 Analyse génétique de la formation d’un gliome Behin et al. Lancet 361. 323-331 Les apports de la génomique à haut débit Phillips et al Cancer Cell 2006 9: 157-173 Comment concevoir aujourd’hui la tumorigénèse? Stem Cells and Cancer Apoptose • Stem cells as target for oncogenesis Prolifération • Tumoral stem cells Gènes suppresseur de Tumeur Oncogènes • Stem cells and cancer therapeutics Trouble de la différenciation? Des mutations de molécules ubiquitaires du contrôle du cycle cellulaire comme rb sont responsables d’une tumeur localisée, i.e. la rétine. Reya et al. Nature 2001. 414. 105-111 Cellules souches normales vs tumorales Normal neurogenesis • • • • Autorenouvellement Prolifération Clonigenicité Profil antigénique stable • Capacité de reconstituer un tissu ou une tumeur Therapeutic approach of cancer From Reya et al. Nature 2001; 414:105. Les progéniteurs sont plus sensibles à la transformations que les astrocytes matures Nestin- ras*+ Akt* generate GBM but not GFAP-driven ras*+ Akt* GFAP-cMyc expression induces loss of astrocyte markers and Nestin expression and GFAP-Myc + ras*+ Akt* induce GBM like Nestin-ras*+ Akt* Ink4 loss causes low grade glioma only in progenitors Nestin-PDGF-B induce oligodendroglioma in 70% vs 40% with GFAP Modélisations permises par l’analyse des mutations observées dans les tumeurs cérébrales + PDGF ? TGFα α erbB1 PDGFR * RTK ras + PI3K PTEN PLCγγ ERK/MAPK M p16 JAK-STAT p27 Cyclin D + Cdk4/6 AKT + Cyclin E/cdk2 pRB p21 G1 G2 E2F S p19ARF - MDM2 APOPTOSIS From Mahler et al, Genes & Dev, 2001 p53 - Le traitement de longue durée par le TGFalpha permet d’obtenir des cellules souches neurales. MGNT 9 Constantly takes contrast 9 Voluminous average Ø : 4,5 cm 9 Solid component well delineated 9 Superficial development 9 Co-expression NFP70 & GFAP CULTURES CONDITIONS Defined medium containing TGFα QuickTime™ et un décompresseur Photo - JPEG sont requis pour visionner cette image. 30 to 90 days Criteria evaluated : • Non-adherent sphere formation • Proliferation (clonigenicity and proliferation rate) • Self-renewal, expression of cell surface markers • Differentiation/morphology and immunocytochemical characterization (nestin, NF, ßIII tubuline, NeuN, GFAP, Olig2) PROLIFERATION RATE AND CLONIGENICITY Proliferation rate:---------------- +236% within 48h Test at clonal density (200 cell per well)-----16% of cells generate sphere Test at limit density (1 cell per well):------5% of wells contain 1 sphere after 1 month Chromosomal aberrations Proteomic approach of MGNTs Models of glioma formation Neural stem cells tropism for a glioma Aboody et al. PNAS. 2000. 97. 12847-51 L’impossible ciblage? PEA-15 controls astrocyte apoptosis and cell cycle TNF, TWEAK, TRAIL PEA-15 omi PEA-15 Rsk2 Rsk2 omi PEA-15 PEA-15 NUCLEUS PEA-15 is involved in cell cycle and cellular stress in vivo SOD G93A mouse PreS PostS PLASTICITE GLIALE Inserm U752; Université Paris5; Hôpital Ste Anne Epigénétique et mémoire à long terme
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