Fiche type - carabinsnicois.fr

Le virus de l’hépatite B
historique
1885 -
Hypothèse d’une hépatite infectieuse à
transmission parentérale
1947 - Termes hépatite A et hépatite B (Mac Callum)
pour distinguer :
- une hépatite à transmission essentiellement orale
- une hépatite à transmission parentérale
1964 -
Découverte de l’antigène « Australia » par
Blumberg qui identifie le premier antigène du
virus (futur Ag HBs)
1970 -
Visualisation de la particule de Dane
Epidémiologie
* Véritable problème de santé publique :
 2 milliards de personnes infectées
 350 millions de porteurs dans le monde
 2 millions de décès / an
E.U.
A=33%
B=21%
C=34%
D=9%
(N=468)
Europe du Nord
A=73%
D=27%
(N=22)
Bassin méditerranéen
A=13%
D=87%
D’après OMS 1997
Afrique
A=50%
D=20%
E=30%
(N=10)
Asie, Océanie
B=64%
C=36%
(N=11)
(1997)
* Maladie virale aiguë et chronique pouvant
évoluer vers le carcinome hépato-cellulaire : =
2ème cause de cancer
* Co-infection possible avec virus
satellite delta (HDV)
Epidémiologie
 Virus présent dans
* le sang +++, les sécrétions génitales, sperme, le
lait maternel, salive, urines, larmes.
 Virus extrèmement contagieux
* risque d’infection lié à piqûre est de 20 à 30%
* contagiosité sanguine de l’HBV est 10 fois
supérieure à celle du HCV et 100 x du HIV
 Transmission
* Réservoir du virus : Virus humain
* Modes de transmission :
 Direct :
– Sang (transfusion, produits dérivés du
sang, AES, soins sans matériel à usage
unique, tatouage-piercing, toxicomanie,
per partum)
– Sexuelle : homo et hétérosxuelle
– Allaitement
– Verticale : materno-fœtale
 Indirect : transmission dite « horizontale »
(inexpliquée) :
– Enfant – enfant, Famille, Personne à
personne
 Période de contagiosité :
* Par rapport à la clinique …..
Histoire naturelle de la maladie
 Asymptomatique dans 90% des cas
 Forme symptomatique :
* Incubation :
 30 à 120 jours (10 semaines en moyenne)
 silencieuse ou Syndrome grippal
* Ictère pendant environ 2 à 6 semaines
* Expression clinique augmente avec l’âge
 Evolution :
*
*
*
*
Convalescence parfois prolongée
Forme fulminante (0,1% des cas)
Risque de passage à la chronicité (+++ chez enfant)
Cirrhose, Hépatocarcinome
Histoire naturelle
de l’infection
par HBV
chez adulte
Contage
Hépatite aiguë
10%
90%
Asymptomatique
>90%
Guérison
70%
15%
~5-10%
>90%
Infection chronique
Guérison
Hépatite chronique
Cirrhose
Symptomatique
(4%/an)
« Portage sain »
Hépatocarcinome
20%
30%
Influence de l’âge sur le passage à
la chronicité de l’infection
100
80
%
60
40
20
0
Infant
1-5 years
>5 years
Virus de l’hépatite B : VHB
(HBV)
Asfarviridae
Polyomaviridae
Circoviridae
Papillomaviridae
Deltavirus
Bornaviridae
Birnaviridae
Arteriviridae
HEV like
Nodaviridae
D'après Jawetz et Melnick
D’après le 7ème rapport de l’ICTV
(Comité International de Taxonomie virale)
Mayo 1999
Organisation, structure
 Morphologie :
* Particule de Dane =
 forme complète et infectieuse
 sphérique 42 nm de diamètre
* Sphéres et filaments =
 formes incomplètes (=AgHBs), non
infectieuses
 22 nm de diamètre
Organisation, structure
 Organisation structurale
* Capside : icosaédrique; son déterminant
antigénique = Ag HBc
* Enveloppe : déterminant antigénique = Ag
HBs, présent sur les 3 protéines de surface
S, préS2 et préS1
Enveloppe
PreS1
Capside
S (HBs)
HBs
agHBc (capside)
PreS2
polymérase
DR1 DR2
VHB et marqueurs
Sang
Protéines de
surface
portant l’Ag
HBs
Capsid
e
portan
t l’Ag
HBc
Génome : ADN
Ag HBs
Ac anti-HBs
Ac anti-HBc
Ag
HBe
Ac antiHBe
ADN VHB
Organisation, structure
 Organisation génétique
* Un génome ADN partiellement double brin de
3,2 kb
* 4 ARN poly A dont le pré-génomique
* 3 protéines de surface, 1 de capside, 1
polymérase, 1 régulatrice, 1 sécrétée = +/- 7
protéines
Multiplication du VHB
 Il n’existait pas de modèle cellulaire
permettant la culture du virus. Difficulté
d’études
* Depuis peu réplication en culture du VHB
possible
 Tropisme cellulaire : hépatocytes +++, mais
ADN viral retrouvé également dans monocytes,
lymphocytes, pancréas, peau et reins
 Réplication initiée dans le noyau :
* Complément de synthèse du brin + de l’ADN viral
* Synthèse de cccDNA (= forme superenroulée
jouant un rôle dans le portage chronique et
réactivations)
* Synthèse d’un ARN prégénomique
* Rétrotranscription en ADN (brin -, puis brin +
incomplet) dans la particule virale.
Le cycle de réplication du VHB
Bâtonets, sphères
e
Récepteur ?
Endocytose
Fusion avec la membrane
décapsidation
ADN
e
e e
e
réticulum
polymérase
Réverse
transcription
noyau
e
e
e
forme ADN
mature (CCC)
ARN
régulation
3,5
2,4
2,1
0,7
kb
kb
kb
kb
HBc, Polymérase,
Hbe
HBs (gp36/gp46)
régulation
HBs (gp25)
HBx
Synthèse des protéines
Protéines de l’enveloppe
•promoteur ARN pré S
•AUG
AUG
•AUG
AUG
•AAAAAAA
•pré S1 gp46
•pré S2 gp36
•promoteur ARN S
•AUG
AUG
•HBs gp25
•AAAAAAA
* Protéines glycosylées
 HBs majoritaire
 Pré S1 myristilée
Protéines de capside c et e
AUG
AUG
AUG
AUG
•AAAAAA
HBe
Peptide signal
HBc
Fixation à l’ADN
Mutations et conséquences
 Attention aux pièges :
* Mutations
* Hépatite B sérologiquement silencieuse
 Mutants précore = mutant pré-C
S
A
U
V
A
G
E
ATG
Gène préC
1901
1814
Peptide signal
Ag HBe
Gène C
ATG
Pré-protéine
TAG
2450
Clivage
Ag HBc
M
U
T
A
N
T
ATG
1814
Gène préC
STOP ATG
Gène C
1901
TAG
2450
Mutation G1896A, (1898, 1899)
* Mutations fréquentes : 50 à 60% en France
* Même mode transmission/virus sauvage
* Conséquences :
 Pouvoir pathogène et clinique : poussées plus
sévères
 ABSENCE d’Ag HBe dans le sérum, CV plus faible
 Rôle dans carcinogénèse?
 Prédisposition à une hépatite fibrosante
cholestatique en POST-GREFFE ?
Mutants région S :
* Mutations ou insertion de nucléotides
* Conséquences :
 Échappement à la sérothérapie et à la
vaccination
 Faux négatifs aux tests de dépistage de
l’AgHBs => risque pour dépistage don du sang
(s’aider des AC anti HBc)
 Phénomène rare
 Favoriserait évolution vers
hépatocarcinome?
* Autres :
 Mutation HBX : rôle dans cancérogénèse
 Mutants Ag HBc
 Mutants ADN polymérase (sous TRT) =>
échappement TRT
* Il existe des cas d’hépatite B sérologiquement
silencieuse !
 Classiquement : disparition AgHBs mais ADN
viral +
HBV - Traitements
 Curatifs
 Interféron-
 Vidarabine
 Lamivudine (3TC)
 adénofir
 échappements
HBV - Vaccination
 Vaccin recombinant – protéines S ou
pré-S
 3 injections distantes d'un mois
 rappel à un an
 immunité protectrice de 95 à 98 %
 vaccins monovalents HBV
 bivalents HAV+HBV
 pour la nourrisson hexavalents
(dipht, téta,coque, polio,
haemophilus, HBV)
 existence de mutants d'échappement
à la vaccination
Mécanismes physiopathologiques
Hépatite aiguë : réponse
immunitaire de clairance virale
avec destruction des hépatocytes
infectés via T CD8 et T CD4
Hépatite chronique résolutive
Phase 1 = tolérance immunitaire : Réplication
virale +++, absence de lésions histologiques (foie)
Phase 2 = clairance immune : Décroissance de la
réplication virale, destruction des cellules infectées
Phase 3 = rémission : Séroconversion anti Hbe,
possible intégration du VHB dans le
génome, diminution réplication virale et
inflammation => évolution vers la résolution.
Hépatite chronique non-résolutive
Phase 1 = tolérance immunitaire, réplication
virale +++, +/-absence de lésions histologiques
Stade 1 : fibrose
Stade 2 : fibrose / cirrhose
Stade 3 : fibrose / cirrhose / hépatocarcinome
Variabilité génétique du VHB
 8% de variablité inter-génotypes
 Actuellement 8 génotypes (H)
 Sérotypes: sous-types
*
*
*
*
*
a (toujours)/ d ou y / w ou r
adw: ubiquitaire
ayw: Afrique et Europe
adr: Océanie et Extrème Orient
ayr: Inde et Vietnam
 D et C mauvaise réponse au traitement IFN
(/A et B)
 Conséquences cliniques
Evolution marqueurs biologiques
de l’infection
(hépatite aiguë)
 Marqueurs directs :
 Ag HBs
 AgHBe
 ADN viral
 Marqueurs indirects :
 AC HBc (IgM et IgG)
 AC anti HBe
 AC anti HBs
Ag HBs
IgM anti-HBc
Evolution marqueurs biologiques
de l’infection
(hépatite chronique)
Profils sérologiques communs
Marqueurs sérologiques
Ag
HBe
Ac
antiHBe
Ac antiHBc
ADN
IgG IgM
-
+
-
+/-
+
+
-
+/-
-
+/-
+
-
-
+
-
+
-
+
-
+
+
-
-
+
+
-
-
+
-
-
+
+
-
-
+
-
-
+
+
-
+
+
-
-
-/+
+
+/-
+
-
+
-
-
-
-
-
Ag
HB
s
Ac
antiHBs
Hépatite aiguë
+
Hépatite guérie
Hépatite
chronique
Porteur
« inactif »
Séroconversion
« e »
Mutant pré-C
vacciné