REVLIMID® - lénalidomide Celgene Réunion ARH – Aix en Provence – date 2008 CH NOLIN Principales caractéristiques REVLIMID principe actif lénalidomide code ATC L04 AX04. gélules 5mg (blanc), 10mg (bleu-vert et jaune), 15mg (bleu et blanc), 25mg (blanc) conditionnement Boîte de 21 gélules indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les indication patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. (MM : cancer des plasmocytes de la MO) propriétés anti-néoplasiques, anti-angiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices. . inhibe la prolifération de certaines cellules malignes HMTP (y compris les plasmocytes malins de MM et celles présentant des délétions sur le chromosome 5), . renforce l’immunité impliquant les Ly T et les cellules NK et accroit le nb des cellules NKT méca action . inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux . amplifie la production fœtale d’hémoglobine par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, . inhibe la production des CK pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6,exemple) par les monocytes. cycles récurrents de 28 jours : prise 1 fois/j pdt 21j et arrêt pendant 7j. dose recommandée de Revlimid = 25 mg/j à la même heure (poso adaptée en f° des résultats des administration examens cliniques, du suivi de la fonction rénale et des résultats de la NFS) dose recommandée de dexaméthasone = 40 mg en 1 prise/j - Pdt les 4 premiers cycles : prises de J1 à J4, J9 à J12 et J17 à J20 puis cycles suivants : prises de J1 à J4 ne pas débuter le tt : si num° PN neutrophiles < 1,0x10 9/l et/ou si num° plaquettaire < 75x109/l ou, rem selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si num° plaquettaire < 30x109/l. femme enceinte ou susceptible de procréer (à moins que toutes les mesures ne soient prises pour CI confirmer l’absence de grossesse à l’instauration du tt et éviter toute grossesse pendant le tt et le mois suivant son arrêt) EI les plus fréquents (> 10%): troubles hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie), asthénie, troubles gastro-intestinaux (constipation, diarrhées), crampes musculaires et éruptions EI cutanées. EI les plus graves : accidents thromboemboliques veineux et neutropénies de grade 4. prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux réglementation médecins compétents en cancérologie. médicament à surveillance particulière Études MM-009 et MM-010 2 études de phase III efficacité et la sécurité d’emploi Age multicentriques, randomisées, x2 aveugle, contrôlées par placebo, groupes parallèles association lénalidomide/DXM versus DXM en monothérapie Patients antérieurement traités, atteints de MM n = 353 bras association lénalidomide/DXM (45,6 % : age >=65ans) N = 704 Pts évalués (44,6 %: âge >= 65ans) Résultats analyses intermédiaires levée aveugle ! toxicité plus fréquente hématologique, cardiaque et thromboembolique Tableau 1 : Résumé des résultats des analyses de l’efficacité au moment de la levée de l’aveugle – études MM-009 et MM-010 regroupées HAS – CT 10/10/07 Médicament de comparaison (non strictement comparable) Médicaments à même visée thérapeutique SMR intérêt attendu en santé publique ASMR thalidomide (THALIDOMIDE LAPHAL 100 mg, gélules) est utilisé dans le cadre d’une ATU de cohorte depuis le 28/02/2002 dans l’indication suivante : « traitement des myélomes réfractaires et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique ayant comporté des alkylants lorsque aucune alternative thérapeutique n’existe ». ALKERAN (melphalan) ENDOXAN ASTA (cyclophosphamide) ONCOVIN (vincristine) BICNU (carmustine) INTRONA (interféron alfa 2a) VELCADE (bortézomib) Les corticoïdes (prednisone ou dexaméthasone) à forte dose sont utilisés seuls ou en association aux cytotoxique important. faible. modérée (niveau III) dans le cadre de la prise en charge des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement. La commission regrette que REVLIMID n’ait pas été comparé à Velcade. Cependant, le bénéfice thérapeutique semble comparable à celui de Velcade. Place dans la stratégie thérapeutique tt en 1ère intention Le malade est-il ou non éligible à un tt intensif après qu’une chimiothérapie d’induction ait entraîné une RC ou une RP ? intensification suivie d’autogreffe - patients âgés de moins de 70 ans patients d’âge 65 ans ou inéligibles à une intensification Associations comportant au moins un alkylant et un corticoïde Schéma MP classique : cycles de 28j comportant 4j de tt avec Melphalan =0,25mg/kg et Prednisone=1 mg/kg) Schéma MPT : amélioration par le groupe IFM en rajoutant du thalidomide (T) passage du taux de bonnes réponses de <50% à près de 80%. tt en 2nde intention monothérapie taux de réponse : de 25-35% sous DXM, 25-45% sous thalidomide, 38% sous bortézomib, et 25% sous lénalidomide. associations puis tt de consolidation - thalidomide - essai randomisé IFM 99-02 . taux de réponses plus élevés notamment le protocole cyclophosphamide-thalidomide-DXM (75%). Echec / Rechutes : pas de stratégie uniforme rechute tardive (délai >6 mois), chez des patients n’ayant pas été éligible à une autogreffe, le tt initial peut de nouveau être efficace. rechute précoce, le choix porte sur d’autres molécules et doit tenir compte de l’état du patient, en particulier de sa fonction rénale. Les possibilités offertes par l’association de molécules sont assez nombreuses, et faute de comparaisons directes, il est difficile de les hiérarchiser dans la stratégie thérapeutique. AFSSAPS - Commission AMM Réunion n°423 du 14/06/2007 - Discussion et avis ….« Après discussion, la Commission d'AMM entérine l'ensemble des dispositions précitées sauf en ce qui concerne le circuit de dispensation au public qui fait l'objet d'une discussion spécifique. Compte tenu de sa proximité chimique et pharmacodynamique avec le thalidomide et de la réintroduction prochaine de ce dernier sur le marché, les membres de la commission sont favorables, dans un premier temps, à une inscription de REVLIMID sur la liste de rétrocession. Le contexte historique lié au thalidomide justifie une mise sur marché prudente de ces deux médicaments, ainsi qu’un usage thérapeutique restreint et encadré. En outre, une restriction de la dispensation aux seules pharmacies hospitalières facilitera dans un premier temps la formation des pharmaciens concernés mais aussi la réalisation d'enquêtes de prescription permettant de suivre et de contrôler l'utilisation réelle de ce médicament ….. » AFSSAPS - Plan de gestion de risque PGR européen Septembre 2007 programme de prévention des grossesses mise en place d’études étude post-AMM observationnelle (centres français) mieux caractériser les risques à long-terme (2 ans) du lénalidomide évaluer la compliance des patients & professionnels de santé aux mesures de prévention des grossesses étude pharmacocinétique évaluer le passage de lénalidomide dans le sperme, programme d’information et d’éducation des patients et des professionnels de santé & lettre d’information aux professionnels de santé. Afssaps, au niveau national suivi national de pharmacovigilance (collaboration réseau national de PV), enquête de prescription dans les conditions réelles d’utilisation surveiller son utilisation hors-AMM, mise à disposition par le laboratoire de documents : guide d’information destiné aux prescripteurs et pharmaciens, accord de soins devant être signé avant de débuter le traitement par Revlimid®, carnet patient, délivré par le spécialiste à chaque patient lors de l’initiation du tt Informations sur la sécurité d’emploi, mesures de suivi du tt et notice patient. Présentation du carnet à chaque consultation et délivrance. Notation par prescripteur des dates et résultats des tests de grossesse pour les femmes susceptibles de procréer. Délivrance pharmaceutique qu’au vu du carnet dûment complété. Evolution / Monde Obtention de la désignation de Médicament orphelin traitement des syndromes myélodysplasiques (SMD) traitement de myélome multiple (MM) dans l'Union européenne, aux États-Unis, en Australie et en Suisse traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) dans l'Union européenne, aux États-Unis et en Australie, dans l'Union européenne Usage approuvé traitement du MM conjointement à la dexaméthasone chez les patients qui ont reçu au moins un traitement au préalable. traitement du MM conjointement à la dexaméthasone chez les patients chez qui la maladie a progressé après un traitement dans l'Union européenne, aux États-Unis, en Argentine et en Suisse en Australie traitement des patients atteints d'une anémie dépendants des transfusions due aux SMD à risque faible ou intermédiaire 1 associés à une anomalie cytogénétique avec délétion 5q avec ou sans anomalie cytogénétique additionnelle. aux États-Unis, au Canada et en Argentine Communiqué de Presse 2juin08 – Dans l’Union européenne la demande d'autorisation de commercialisation est retirée parce que le CHMP considère qu'en vertu des données actuellement disponibles, obtenues suite à une étude de phase II à bras unique, il n'est pas possible d'établir un équilibre avantage-risque positif. http://www.futura-sciences.com/newsrss-celgene-retire-sa-demande-autorisation-commercialisation-lenalidomide-unioneuropeenne-traitement-syndromes-myelodysplasiques-avec-deletion-5q_10263_1.php Ex : CHAJLP prix marchés 252.4338 265.1486 279.1762 307.84 Problématique – Stratégie ? (1/2) Point de vue du laboratoire CEPS autoritaire : prix de cession couvrant 65% du prix tarifaire actuel Prix de facturation inchangés = prix pratiqués au niveau européen Point de vue de l’hôpital Ex - CHAJLP Perte financière gel 5mg = -88.3518 € gel 10mg = -93.116 € gel15mg = -97.7122 € gel 25mg = -108.229 € 4 Tt en cours – Perte au mois de juin 1Cycle tt à 10mg = -1855.3878 € --> n=3 --> perte de 5 566.1634 par mois 1 Pt à 25mg=-2 272.809€ PERTE TOTALE POUR 1MOIS = 7 838.9724 € Sexe Patient debut tt M1 M2 M3 M4 M5 M6 H FIN janv-08 25mg 25mg 10mg 10mg 10mg F LAP févr-08 10mg 10mg 10mg 10mg H F H H H WUN RIG DEC JON YVO juil-07 juin-07 mars-08 mai-08 juin-07 25mg 25mg 15mg 25mg M7 M8 M9 M10 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg 25mg STOP 25mg 25mg 25mg 10mg 10mg STOP STOP 25mg 15mg 10mg 15mg Faut-il limiter l ’accès au tt ? 10mg 10mg M11 M12 tt en cours en juin 2008 oui oui stop avril 2008 relais AlKERAN + CORTANCYL dernièr cycle connu=26/02/08au17/03/08 décédé pdt C1 Patient de MONACO --> renvoi sur MONACO 10mg oui rem DID IC leucopénie DID; C1&C2=arrets p/ thrombopénie Problématique – Stratégie ? (2/2) Ex du CHU Nice Montant de perte estimé à 500 000€ pour 2008 (800 000€ en année pleine) Courrier de demande d’alignement du prix de vente sur le tarif CEPS Conclusions revue Prescrire COMEDIMS - revoir les conditions de prescription Courrier Celgène - 4 Juin 2008 35% CA investit en recherche clinique … Décision de réduction des prix tarifs en France de 20% par rapport aux prix européens acceptés et publiés (Allemagne, Espagne, Italie, Angleterre, Grèce) Nouveaux tarifs de REVLIMID applicables au 5 Juin 2008 Prix révisés PUHT (€) (applicables au Prix JO PUHT (€) Perte unitaire (€) 5/06/08) 20/05/08 au 5/06/08 gelule 5 mg 201.947 164.082 -37.865 gelule 10 mg 211.738 172.037 -39.701 gelule 15 mg 223.341 181.464 -41.877 gelule 25 mg 245.675 199.611 -46.064 Bilan / Discussion Baisse Celgène de –20% satisfaisante? Révision du prix CEPS ? Estimation annuelle des pertes pour la région ? Continuer à mener des actions? Lesquelles ?