Intérêts des bio-marqueurs en vie réelle l’exemple de l’oncologie digestive (actuel et à venir) Pierre Laurent-Puig Université Paris Descartes Hôpital européen Georges Pompidou Les possibilités thérapeutiques du cancer colorectal en 2013 ADJ L1 L2 L3 REG PAN T1T2N0 (I) 5FU IV/PO FOLFOX Twelves NEJM 2005 André NEJM 2004 BEV: CET: IRI: PAN: REG: M+ (IV) N+ (III) chirurgie T3T4N0 (II) ±BE V FOLFIRI FOLFIRI ±BE V FOLFOX FOLFIRI ±CET IRI FOLFOX Abstention Van Cutsem NEJM 2009 Saltz J Clin Oncol 2008 Tournigand JCO 2004 Hurwitz NEJM 2004 Adam Ann Surg 2004 Bevacizumab (Avastin Roche) Cetuximab (Erbitux. Merck KGaA/Imclone/BMS) Irinotecan Panitumumab Regorafenib IRI CET Cunningham NEJM 2004 CET FOLFOX Van Custem NEJM 2009 Grothey A Lancet 2013 Avons nous besoin de marqueurs pronostiques et théranostiques – La réponse à cette question est oui • Pour sélectionner les patients de stade II qui vont récidiver(~15%) • Pour sélectionner les patients de stade III à faible risque récurrence de (~50%) • Pour sélectionner les patients de stade II & III qui bénéficieront d’une chimiothérapie adjuvante • Pour sélectionner les patients qui bénéficieront d’une thérapie ciblée • Pour définir une nouvelle nosologie des cancers colorectaux • Classification TNM-UICC : seule classification pronostique utilisée Chromosomal Instability (aneuploidy) (LOH) (85 % CC, including FAP) en routine • Hétérogénéité moléculaire des cancers coliques (CC) : au moins 3 entités moléculaires Instabilité chromosomique (CIN) Instabilité des microsatellites (MSI) Phénotype méthylateur (CIMP) proximal CC (40 %) : - MSI+ : 40 % - LOH+: 60 % Pr ox im Di al st al C CC C Differents types de cancers colorectaux Genetic Instability (diploidy) (MSI) (15 % CC, including HNPCC) distal CC (60 %) : - MSI+ : 5-10 % - LOH+ : 90-95 % Les différents phenotypes P D P P P P P P P P P P P P D côlon distal P côlon proximal BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2 MSI + (12%-15%) Les différents phenotypes D P P P P P P P P P D D P P P D P P P P D distal P proximal BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 P MSI + (12%-15%) CIMP+ MSI + / CIMP+ 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2 Les différents phénotypes CIN + P P D D D P P P P P P P D D D D D P P P P P D D D D D D D D P P D D D D D D D D P P D D D D D D D D P P D D D D D D D P P P D D D D P P P P D D D D D D P P P P D D D D D D D D P P P D D D D D D D P P D distal P proximal BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 MSI + (12%-15%) CIMP+ MSI + / CIMP+ 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2 Les différents phénotypes CIN + P P D D D P P P P P P P D D D D D P P P P P D D D D D D D D P P D D D D D D D D P P D D D D D D D D P P D D D D D D D P P P D D D D P P P P D D D D D D P P P P D D D D D D D P P P P D D D D D D D P P D côlon distal P côlon proximal BRAF mutation V600E KRAS mutation 12-13 Syndrome MSI + de LYNCH CIMP+ MSI SPORADIQUES 18% Barault et al. Cancer Res 2008;68:8541-46, Barault al. Int J cancer 2008;122:2255-59; & consortium colon CIT2 Dan Sargent et al. 1027 patients inclus dans des essais cliniques démontrant l’efficacité de la chimiothérapie en situation adjuvante MSI + (dMMR) 185 pts (18%) Pas de chimiotherapie 5FU chimiothérapie Mutations de KRAS et cancer colorectal • • JL Bos … B Vogelstein Nature 1987 Mutations de RAS (Codons 12, 13, 61) – 27 tumeurs colorectales • Mutations de KRAS: 40% (n=11/27) • Localisées sur le codon 12 dans 81% des cas • Présentes dès le stade d’adénome 9% Vogelstein N Engl J Med 1989 58% KRASm 47% Mutations de KRAS et cancer colorectal Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas) 23% (G12V) COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ 35% (G12D) 81% 18% (G13D) Exon 2 cetuximab panitumumab Ligand REGF membrane PIP2 P P Grb hSOS PIP3 PTEN PI3K PDK1/2 Ras/MAPK Ras pathways AKT1/2 PI3K/AKT pathways mTOR Raf p21 p27 MEK1 MEK2 4EBP1 GSK3 VEGF BAD p70S6K eIF4E ERK1/2 Cell survival Cell survival Proliferation Angiogenesis Migration transcription Angiogenesis apoptosis Traduction Meta-analysis KRAS • 11 selected studies from randomized controlled phase II and phase III trials Trial Phase Line of chemotherapy KRAS mutated tumors BSC versus BSC + Pmab (Amado) III 3rd line 184 (43.1%) BSC versus BSC + Cmab (Karapetis CO-17) III 3rd line 164 (41.6%) FOLFIRI versus FOLFIRI + Cmab (Van Cutsem CRYSTAL) III 1st line 397 (37.%) FOLFIRI versus FOLFIRI + Pmab (Peeters 2005-181) III 2sd line 486 (44.9%) FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Cmab (Bokemeyers OPUS) II 1st line 136 (43.2%) Ox, 5FU versus Ox, 5FU + Cmab (Maughan COIN) III 1st line 565 (42.9%) FOLFOX4 versus FOLFOX4 + Pmab (Douillard PRIME) III 1st line 440 (40.1%) FLOX versus FLOX + Cmab (Tveit NORDIC VII) III 1st line 195 (39.2%) Ox-Ct/Bev versus Ox-Ct/Bev + Pmab (Hecht PACCE) III 1st line 260 (39.1%) Iri-CT/Bev versus Iri-CT/Bev + Pmab (Hecht PACCE) III 1st line 86 (43.0%) Cap, Ox, Bev versus Cap, Ox, Bev + Cmab (Tol CAIRO2) III 1st line 206 (39.6%) Total Adelstein et al. Eur J Cancer 2011;47:1343-54 3119/7577 (41%) Mutations de KRAS et réponse au cetuximab • Marqueur prédictif de résistance au cetuximab (30 pts) KRAS Status KRAS muté(%) KRAS wild type (%) Répondeurs Non répondeurs Total 0 (0%) 13 (100%) 13 11 (65%) 6 (35%) 17 p=0,0003 • Multicentric and retrospective french study for validation (89 patients) Tumor Response rate 14 (21,6) 100% 14 (58,3) 80% progression 25 (38,4) 60% 40% 10 (41,7) 20% 0% mutated KRAS muté n (%) Lièvre et al. Cancer Res 2006; 66:3992-95 Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9 0 (0) 25 (38,4) Wild-type KRAS non muté n (%) stabilisation 1 (1,1) réponse partielle Partial response réponse Completecomplète response p=0,001 Mutations de KRAS et réponse au cetuximab Chez les patients chimiorésistants Survie sans progression 20 40 Semaine M 0.75 1.00 60 80 100 NM p=0.026 0.50 0.00 0.25 0.50 Survival probability p = 0.0001 0 n=88 pts 0.25 0.75 1.00 n=88 pts 0.00 Survival probability Survie globale 0 10 20 Mois M NM KRAS status Median PFS (95% CI) Median OS (95% CI) KRAS muté KRAS non muté 10,1 sem (8-16) 31,4 sem (19-36) 10,1 mois (5.1-13) 14,3 mois (9.4-20) Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9 Données confirmées par plusieurs études rétrospectives 30 Mutations de KRAS et réponse aux anti-EGFR Chez les patients chimiorésistants • Valeur prédictive des mutations de KRAS dans 2 essais randomisés contrôlés HR: 0.68 (95% CI, 0.57 to 0.80) P<0.001 HR: 0.99 P = 0.96 HR: 0.40 (95% CI, 0.30 to 0.54) P<0.001 Jonker N Eng J Med Karapetis N Eng J Med 2007 2008 KRAS muté KRAS WT Van Cutsem J Clin Oncol Amado J Clin Oncol 2007 2008 Enregistrement européen du panitumumab dans le CCRm chimiorésistant et KRAS wild-type Les mutations rares de RAS Distribution des mutations sur les différents codons KRAS 1 12-13 37 38 Exon 2 59-61 97 97 Exon 3 85% 50% 32% 3% 94% 117-146 Exon 4 2% 13% 5.6% - 4.1% ND Exon 5 Cosmic database Peters Clin Cancer Res 2013 Andre Ann Oncol 2012 7.4% NRAS 1 12-13 37 38 59-61 Exon 2 Exon 3 42% 58% 4.6% 3.9% 3.7% 5.5% 97 97 117-146 Exon 4 150 151 189 Exon 5 Cosmic database Peters Clin Cancer Res 2013 Andre Ann Oncol 2012 18 • Séquençage nouvelle génération de 288 tumeurs de patients traités dans le cadre de 2 études • Etude de phase III panitumumab versus BSC (Etude 408) • Etude ouverte panitumumab versus BSC (Etude 194) • Plusieurs gènes sont explorés de manière systématique sur l’ensemble de la séquence codante • NRAS • BRAF • PTEN • PIK3CA • TP53 • AKT1 • EGFR • CTNNB1 Author Manuscript Published OnlineFirst on January 16, 2013; DOI:10.1158/1078-0432. Taux de réponse (Pts KRAS wild-type) en fonction des autres mutations Combined Panitumumab + BSC n=138 Gene Status N Response rate % (CI 95%) NRAS WT MUT 126 9 17 (11-25) 0 (0-34) BRAF WT MUT 107 13 17 (10-25) 0 (0-25) PTEN WT MUT 122 9 16 (10-24) 11 (0-48) PIK3CA WT MUT 117 10 15 (9-22) 20 (3-56) TP53 WT MUT 50 84 14 (6-27) 17 (9-26) Peeters M Clin Cancer Res 2013 20 288 patients analysables Phase III panitumumab versus BSC Impact prédictif: Les mutations de NRAS semble avoir un impact sur la PFS 21 Conclusions – Le phénotype MSI est un marqueur de bon pronostic; • Il indique la possibilité d’une prédisposition génétique au cancer du côlon (syndrome de Lynch) • Il indique une possible résistance au 5FU – La mutation KRAS est marqueur indispensable à la prise de décision de la stratégie thérapeutique des patients atteints d’un cancer colorectal – D’autres mutations plus rares sont probablement impliquées NRAS De nouvelles altérations vont devoir être caractérisées afin de donner accès à d’autres thérapies ciblées