Traitements médicamenteux dans les accidents vasculaires ischémiques cérébraux Dr G Marc Unité neurovasculaire CHU Angers Répartition des AVC AVC Totaux AVC hémorragiques 20% AVC Ischémiques 85% Hématome Intraparenchymateux 10% Hémorragie sous-arachnoïdienne 5% En pratique • 2 situations : – Le patient est toujours déficitaire : • Objectif : – Limiter l’extension de l’infarctus : THROMBOLYSE ? – Limiter l’extension d’une hémorragie (sous AVK ?) – Le patient a récupérer : • Objectif : éviter la récidive sous la forme d’un infarctus cérébral Quel risque après un AIT ? • Risque d’infarctus cérébral : – 20% des infarctus cérébraux sont précédés d’un AIT – A 3 mois : 10% – Précoce +++++ Chandratheva et al Neurology 2009 Peut-on évaluer le risque individuel ? • Le score ABCD2 : – Age ≥ 60 ans = 1 – Blood pressure ≥ 140/90 mmHg = 1 – Déficit moteur =1 – Troubles du langage = 1 – Durée ≥ 60 min =2 – Entre 10 et 60 min = 1 – Diabète =1 Peut-on évaluer le risque individuel ? • Score ABCD2 – Patients à haut risque : scores 6-7 (8% à J2) – Patients à risque modéré : scores 4-5 (4,1% à J2) – Patients à faibles risques : scores 0-3 (1% à J2) • Bonne capacité de prédiction après AIT à J2, J7 et 3 mois Lancet 2007; 369:283-92 Faut-il hospitaliser les patients ayant fait un AIT ? Circulaire ministérielle 22 mars 2007 • Recommandations ANAES 2004 : – L’hospitalisation en service spécialisé est recommandée : • si elle permet d’obtenir plus rapidement les examens complémentaires ; • en cas d’AIT récidivants et récents et d’AIT survenant sous traitement antiagrégant plaquettaire ; • si le terrain le justifie (comorbidité, âge, isolement social). • Recommandations Américaines (ASA 2009) : – It is reasonable to hospitalize patients with TIA if they present within 72 hours of the event and any of the following criteria are present: • ABCD 2 score of 3 (Class IIa, Level of Evidence C). • ABCD 2 score of 0 to 2 and uncertainty that diagnostic workup can be completed within 2 days as an outpatient (Class IIa, Level of Evidence C). • ABCD 2 score of 0 to 2 and other evidence that indicates the patient’s event was caused by focal ischemia (Class IIa, Level of Evidence C). Intérêt d’un traitement précoce après un AIT • Etudes : EXPRESS et SOS-TIA Risque de récidive d’AVC diminué de 80% Rothwell et al Lancet 2007, Amarenco et al Lancet neuro 2007 L’infarctus cérébral L’AVC est une urgence • Par minute perte de : – 2 millions de neurones – 12 km de fibres myélinisées • La fibrinolyse diminue de façon significative la dépendance et la mortalité • Fibrinolyse possible jusqu‘à 4h30 Cochrane database, Stroke 2010 Principe de la thrombolyse Thrombolyse Efficacité - délai OR : 2,81 OR : 1,55 OR : 1,4 Lancet 2004; 363 : 768-74, NEJM 2008 Efficacité : site occlusion M1 30% M2 44% Carotide en T 6% A Basilaire 30% Tandem ICAMCA 27% Alexandrov, J Intern Med 2010; 267:209-219 Traitement endovasculaire : l’avenir ? • Système utilisé à Angers : – Au cas par cas (CI à la fibrinolyse et sujet jeune) – Dans la cadre de l’étude THRACE Recommandations HAS 2009 Le traitement de prévention secondaire Le traitement étiologique : Les antithrombotiques Infarctus cérébral noncardioembolique Pourquoi un antiagrégant plaquettaire ? • Plusieurs études (anticoagulants vs aspirine) : – – – – SPIRIT (Annal neurol 1997) WARSS (NEJM 2001) WASID (NEJM 2005) ESPRIT (Lancet neuro 2007) • Pas de différence en terme d’évènement ischémique mais augmentation du risque hémorragique dans le groupe ACO (globalement) Aspirine Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86 Diminution du risque de faire un événement cardiovasculaire de 22% Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd. Clopidogrel • 1 seule étude : CAPRIE • Clopidogrel 75mg/aspirine 325 mg • 19 185 patients • AIC/IDM/AOMI • Durée de suivi 1,91 ans Clopidogrel - 8,7% d’évènements en moins dans le groupe clopidogrel (p= 0,045) Lancet 1996 Clopidogrel + Aspirine • 2 études négatives : – MATCH (Lancet 2004) – CHARISMA (NEJM 2006) • Pas d’indication Lancet 2004 Aspirine+dipirydamole (Asasantine®) Diminution du risque relatif de l’ordre de 20% par rapport à l’aspirine seule Céphalées ++++ Métanalyse Lancet 2006 PRoFESS : Aspirine-dipyridamole vs clopidogrel Evènements à 2,5 de suivi moyen (1,5-4 ans) Aspirinedipyridamole (n = 10 181) Clopidogrel RR AVC 9% 8,8 % 1,01 (0,92-1,01) Décès, AVC, IM 13,1 % 13,1 % 0,99 (0,92-1,07) Hémorragies majeures et intracrâniennes 4,1 % 3,6 % 1,15 ( 1-1,32) (n = 10 151) PRoFESS. European Stroke Conference, Nice, France, 14 mai 2008. NEJM 2008;359:1238 Les antiagrégants en pratique • Aspirine : Indication : – 75mg à 300mg/j • Clopidogrel : – 75mg/j • Aspirine 25mg+ persantine 200LP: – 2cp/j Infarctus cérébral ou AIT d’origine artérielle ou sans cause identifiée Les antiagrégants en pratique • 1ère intention • Haut risque vasculaire • Récidive sous aspirine • Allergie à l’aspirine Aspirine (Asasantine® ?) Clopidogrel • Sténoses intracrâniennes Clopidogrel+ Aspirine • (Péristenting) (transitoirement) Infarctus cérébral cardioembolique Présentations suggestives d’une origine cardiaque • Clinique : o Déficit massif d’emblée max o Aphasie, HLH sans déficit moteur o Troubles de vigilance o Top of the basilar syndrome o Régression rapide des symptômes o Embolie systémique associée • Paraclinique : – IRM/CT : • Infarctus dans plusieurs territoires • Ramollissement hémorragique – (AngioMR/EchoDoppler/artério) : • Occlusion de la carotide interne distale avec un aspect mobile du thrombus • Recanalisation précoce d’une artère intracrânienne • Micro emboles dans les 2 artères cérébrales moyennes Cardiopathies emboligènes Risque élevé Risque modéré Prothèse valvulaire mécanique Fibrillation auriculaire Rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire Thrombus de l'oreillette/ventricule gauche Infarctus du myocarde datant de moins de 4 SA Akinésie segmentaire du ventricule gauche Maladie de l’oreillette Flutter auriculaire Cardiomyopathie dilatée Endocardite Myxome de l'oreillette Fibroélastome Prolapsus mitral Calcification anneau mitral Rétrécissement aortique calcifié Anévrysme du septum auriculaire (ASIA) Foramen ovale perméable (FOP) Infarctus du myocarde datant de plus de 4 SA Hypocinésie segmentaire du ventricule gauche Thrombose de l'aorte ascendante et de la crosse Contraste spontané dans l'oreillette gauche La Fibrillation auriculaire • Fibrillation auriculaire – 50% des infarctus cérébraux Cardioemboliques • Risque d’infarctus cérébral x5 • Risque de récidive d’infarctus cérébral > 10%/an En pratique : • Warfarin (Coumadine®) ou Fluidione (Previscan®) • Objectif : INR 2 à 3 • Bénéfice attendu : – Diminution de 60 à 70% du risque d’ischémie cérébrale – 20 patients traités pendant un an pour éviter 1 AIC • Si CI : – Aspirine : diminution de 20% du risque d’ischémie cérébrale • L’avenir : Dabigatran (antithrombine), rivaroxaban (anti Xa), apixaban (anti Xa), tecarfarin (AVK)…. AVK + AAP ? • Chez le patient coronarien en FA ? – Pas de stent : pas d’indication à l’association – Stent : ? Fisher et al, Stroke 2011 Les nouveaux antithrombotiques • Anticoagulants : – Dabigatran (anti thrombine) (RELY, NEJM 2009) : • 110x2/j ou 150x2/j – Apixaban (Anti-Xa) (ARISTOTLE, NEJM 2011) – Rivaroxaban (Anti-Xa) (ROCKET AF, NEJM 2011) • Antiagrégants : – Prasugrel : pas d’indication dans l’AVC Ces nouveaux AC qui sont-ils ? • 2 types : – Anti-IIa (anti-thrombine) : • Suffixe … gatran • Dabigatran (PRADAXA®) (AMM – Non remboursé) – Anti-Xa : • Suffixe … xaban • Apixaban (ELIQUIS®) • Rivaroxaban (XARELTO®) (AMM – Non remboursé) Sites d’action des différents anticoagulants Facteur Tissulaire/VIIa AVK X IX AntiXA indirect Apixaban VIIIa IXa AntiXa direct Rivaroxaban Va Xa II AT Anti-IIa Dabigatran Thrombine Fibrinogène Fibrine Caillot Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Étude RELY (2009) ROCKET (2010) AVERROES (2011) ARISTOTLE (2011) Nb de patients 18000 14000 5599 18201 Caractéristiques FA et ≥1fdr dt 1/3 CHADS2≤1 (CHADS2 moyen : 2,1) FA et ≥2 fdr ao Atcd d’AVC/AIT (CHADS2 moyen : 3,4) FA et ≥1fdr (CHADS2 moyen : 2,1) FA et ≥1fdr (CHADS2 moyen : 2,1) Comparateur Warfarin Warfarin Aspirine Warfarin Posologies 110 ou 150 mg 20 mg (15 mg si 30<Cl<49) 81 à 324 mg 10 mg ou 5 mg Design PROBE, non infériorité et en intention de traiter Randomisé double aveugle, non infériorité et en Intention de traiter Randomisé double aveugle Randomisé double aveugle Atcd d’AVC 20% 55% 14% 20% Objectif principal Infarctus cérébral et systémique Infarctus cérébral et systémique Infarctus cérébral et systémique Infarctus cérébral et systémique Sécurité Hémorragie cérébrale ou autre Hémorragie cérébrale ou autre Hémorragie cérébrale ou autre Hémorragie cérébrale ou autre Résultats 110 mg : Non inférieur, moins d’hémorragie IC 150 mg : Supérieur, Pas plus d’hémorragie Non inférieur Moins d’hémorragie IC Supérieur Pas de ≠ hémorragie majeure Supérieur Moins d’hémorragie IC Posologies Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dosage 110 mg 150mg 15mg 20mg 2,5mg 5mg Prévention des AVC dans la FA 2 prises/j 2 prises/j 1 prise /j 1 prise /j 2 prises/j 2 prises/j Nouveaux anticoagulants • Attention +++ chez certains patients : – Sujets agés – Petit poids – Insuffisance rénale Nouveaux Anticoagulants et APP • Interaction à prendre en compte dans l’AMM. • Dans le service depuis le début 2013 : – 4 hémorragies cérébrales (1 Rivaroxaban, 3 dabigatran) : toutes sous aspirine en + La maîtrise des facteurs de risque Antihypertenseurs HTA et AVC • En prévention primaire : – Baisse de 5 mmHg la PAd Baisse de 40% des AVC – Baisse de 10 mmHg la PAs Baisse de 30% des AVC PROGRESS • Etude randomisée en double aveugle contre placebo (Perindopril/indapamide) • 6105 patients suivis pendant 4 ans • Objectif principal : incidence total d’AVC fatal ou non • Critères de sélection : AVC (ischémique ou hémorragique) ou AIT durant les 5 dernières années • Baisse de la PA : – Perindopril+Indapamide : 12/5 mmHg – Monothérapie : 5/3 mmHg Lancet 2001 PROGRESS Lancet 2001 PROGRESS • Patients sous perindopril+indapamide LP: – Diminution du risque d’AVC : • Total –Mortel ou invalidant –Non invalidant –Ischémique –Hémorragique - 43% -46% -39% -36% -76% Et les autres antihypertenseurs Rashid, stroke 2003 Pas d’étude spécifique (bien faite) avec les inhibiteurs calciques en prévention secondaire Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II • MOSES : eposartan; SCOPE : candesartan Pb méthode • PRoFESS : Telmisartan vs placebo (pas de différence !!) • ONTARGET : – Telmisartan 80 mg vs Ramipril 10 mg vs combinaison – ~ 8 000 patients par groupe – 5 ans de suivi – Pas de ≠ entre Telmisartan et Ramipril – Combinaison : Effets secondaires (hypoTA, IR, diarrhées)++++ NEJM 2008 • Recommandations HAS 2008 : – Le traitement par diurétiques thiazidiques ou par une association diurétiques thiazidiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion est d’efficacité démontrée (grade A) – le traitement des sujets normotendus (pression artérielle < 140/90 mmHg) peut être envisagé • Recommandations ESO 2008 : – Il est recommandé de contrôler régulièrement la pression artérielle. La réduction de la pression artérielle est recommandée après la phase aiguë, y compris pour les patients avec une pression artérielle normale (Catégorie I, Niveau A) • Recommandations ASA 2011 : – Antihypertensive treatment is recommended for both prevention of recurrent stroke and prevention of other vascular events in persons who have had an ischemic stroke or TIA and are beyond the hyperacute period (Class I, Level of Evidence A)… – The optimal drug regimen remains uncertain; however, the available data support the use of diuretics and the combination of diuretics and an ACEI (Class I, Level of Evidence A)... – An absolute target BP level and reduction are uncertain and should be individualized, but benefit has been associated with an average reduction of approximately 10/5 mm Hg, and normal BP levels have been defined as 120/80 mm Hg by JNC 7 (Class IIa; Level of Evidence B). Quelle cible de pression artérielle ? • Pas de cible connue, au moins normaliser la PA • Objectif 120/70 – 130/80 mmHg (?) • - 10/5 mmHg pour les normotendus (?) Analyse Post Hoc de PROFESS Ovbiagele et al JAMA 2011 Et la variabilité tensionnelle ? • Augmentation du risque d’AVC et variabilité tensionnelle d’une consultation à l’autre +++ Relation entre variabilité entre chaque visite et risque d’AVC Rothwell et all, Lancet 2011 Antihypertenseurs en Pratique • AVC tout type, AIT • Patients normo-tendus y compris (PA < 140/90 mmHg) • Quelles molécules ? – Privilégier IEC + indapamide Statines HPS Collin, Lancet 2004 Lancet 2002 SPARCL • Etude randomisée en double aveugle contre placebo (Atorvastatine 80mg/placebo) • 4731 patients • Suivi 5 ans • Critères de sélection : – AVC ou AIT de moins de 6 mois (sauf cardioembolique, dissection…) – LDL cholesterol 100 à 190 mg/dl – Absence de coronaropathie connue • Obectif principal : AVC fatal ou non NEJM 2006 SPARCL • Diminution de 16 % du risque de récidive d’AVC – Sous-groupe sténose artérioscléreuse carotidienne : • Diminution du risque d’AVC : -33% – Sous-groupe diminution du LDLc > 50 % : • Diminution des AVC : 31% • Diminution du risque d’évènements coronarien : 37% • Diminution de 42% d’évènement-coronaire 23% - 16% NEJM 2006 SPARCL NEJM 2006 • Un traitement par statine est recommandé pour les patients avec un infarctus cérébral ou un AIT non cardio-embolique et un LDL-cholestérol ≥ 1 g/l (grade A). • Pour les infarctus cérébraux ou AIT cardio-emboliques, le bénéfice des statines n’a pas été spécifiquement étudié. • La cible de LDL-cholestérol recommandée est < 1g/l. • Un traitement par statine est recommandé quel que soit le taux de LDL-cholestérol chez les patients diabétiques (grade B) ou ayant un antécédent coronarien (grade A). • Un traitement par statine peut être envisagé chez les patients avec un LDLcholestérol < 1 g/l et un infarctus cérébral ou un AIT associé à une maladie athéroscléreuse symptomatique. • Il est recommandé d’utiliser une statine ayant démontré une réduction des événements vasculaires chez les patients avec un infarctus cérébral ou un AIT (grade A). Recommandation HAS 2008 CONCLUSIONS • L’AVC est un URGENCE MEDICALE • Toujours penser à la fibrinolyse : 15 • Information des patients sur les signes d’alarme ++++ • L’AIT récent nécessite une prise en charge urgente CONCLUSIONS • Après un infarctus cérébral ou un AIT : – Anticoagulant/antiagrégants fonction de la cause de l’AVC – Type d’antiagrégant surtout fonction du terrain – Baisser la PA . L’ Association IEC/diurétique thiazidique est la mieux évaluées (Attention aux sténoses serrées intracrâniennes, patients très âgés). Objectif ?? Normaliser la PA au minimum Moins 10mmHg de PAs et 5 mmHg de PAd chez les normotendus ? PA « raisonnable » : 120/70 – 130/80 mmHg – Statines pour les AVC non cardioemboliques ou causes rares (Objectif LDL < 1g/l), systématique chez le diabétique qq soit le niveau de LDL Et la sténose carotidienne asymptomatique ? • Recommandations européennes: La chirurgie carotidienne n’est pas recommandée pour les sujets asymptomatiques avec une sténose carotidienne significative (NASCET 60-99%), à l’exception de ceux qui sont à haut risque d’AVC (Catégorie I, Niveau C)