Ttt antico initial hep relais avk
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Traitement anticoagulant initial par héparines et relais AVK de la maladie thrombo-embolique veineuse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS Introduction au traitement de la MTEV (1) • MTEV : “une seule et même maladie qui associe EP et TVP” • Traitement absent ou inadapté = risque EP fatale ou récidive TE • Objectifs du traitement : rapport bénéfice <—> risque récidive TE hémorragies Prévenir extension locale thrombus embolisation récidive thrombose et/ou embolie • Quatre modalités pour MTEV traitement anticoagulant traitement thrombolytique interruption cave chirurgie Introduction au traitement de la MTEV (2) TVP surale TVP proximale EP clinique extension 20-30% embolie 50% ou asymptomatique 1 semaine massive, extensive rare phlegmasia cerulea dolens gangrène veineuse EP fatale Traitement anticoagulant initial (1) • Traitement anticoagulant Baritt 1960 : EP suspectée cliquement HNF10 000 U iv / 6h pendant 36h puis nicoumalone 2 semaines traitement contrôle sans traitement décès 0% 26 % • Traitement initial par héparine Brandjes 1992 : TVP proximale HNF 7 j + coumarine récidive TE 4/60 7% p=0,058 hémorragies 3% NS placebo + coumarine 12/60 20% 5% Traitement anticoagulant initial (2) • Traitement initial par héparine à dose adéquate Hull 1986 : TVP proximale — HNF iv continue versus HNF sc réponse anticoagulante thérapeutique infrathérapeutique récidive TE 1/62 1,6% p< 0,001 13/53 24,5% Nomogrammes d’administration : HNF iv continue • Nomogramme non ajusté au poids Cruikshank 1991, Hull 1992 Bolus iv : 5 000 U puis perfusion iv : 30 000 U/j ajustement sur TCA ou héparinémie • Nomogramme ajusté au poids Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h ajustement sur TCA ou héparinémie Bolus : saturation des sites de fixation non spécifiques de l’héparine Obtention réponse anticoagulante thérapeutique Prévention récidive TE nomogramme > absence nomogramme ajustement poids > non ajusté au poids TCA < 1,5 N risque récidive TE : 20 - 25 % Nomogrammes d’administration : HNF iv continue Prescription HNF en UI mais pas en mg ! • Raschke 1993 Bolus iv : 80 U/kg 5000 UI pour 70kg puis perfusion iv : 18 U/kg/h 30 000 UI/j pour 70 kg ajustement sur TCA ou héparinémie TCA < 1,2 N 1,2 - 1,5 N 1,5 - 2,3 N 2,3 - 3 N >3N héparinémie entretien rebolus + 4 UI/kg/h 80 UI/kg + 2 UI/kg/h 0,3 - 0,7 UaXa/ml 0 - 2 UI/kg/h - 3 UI/kg/h 40 UI/kg 0 0 stop 1 h *premier jour : TCA toutes les 6 h puis toutes les 24 h nouveau TCA 6h 6h 6 h J1 puis 24h* 6h 6h Surveillance biologique du traitement par héparines • Numération plaquettaire : 2 fois / semaine pendant 3 semaines dépistage thrombopénie induite par l’héparine TIH • Héparine non fractionnée TCA 1,5 à 2,5 fois contrôle héparinémie : 0,3 — 0,7 U anti-Xa / ml héparinémie > TCA : réactifs, automates, HNF [VIIIc]p, heparin binding proteins • Héparines de bas poids moléculaire héparinémie 4 h après injection sc âges extrêmes, poids extrêmes insuffisance rénale : accumulation grossesse HNF • Fixations non spécifiques des héparines (polyanion) antithrombine — cellules : endothélium, SRE catabolisme — protéines plasmatiques dont certaines sont “protéines inflammation” HRP,vitronectine, fibronectine, lipoprotéines, fibrinogène, FP4, Gd multimères de v WF • Biodisponibilité réduite pour interaction avec antithrombine : bolus • Clearance, T1/2 dose-dépendantes • Variabilité dose-réponse anticoagulante : monitoring biologique HBPM • Clearance rénale, T1/2 dose-indépendantes • Biodisponibilité maximale • Prédictibilité dose-réponse anticoagulante : dose ajustée au poids sans monitoring biologique Résistance HNF HNF Dose > 40 000 U/j pour obtenir TCA thérapeutique augmentation facteur VIII et Heparin binding proteins Dissociation TCA héparinémie liée facteur VIII Ajustement sur héparinémie ou recours HBPM Méta-analyse HNF versus HBPM traitement curatif TVP Méta-analyse de Gould 1999 : 11 essais Patients Valeurs absolues Odds Ratio HNF HBPM [IC 95 %] Récidives TE 3566 5,4% 4,6% Hémorragies majeures 3674 1,9% 1,1% TVP EP 0,85 [0,63 à 1,14] 0,85 0,84 p Réduction Risque Absolu [IC 95 %] p Nombre patients à traiter NS NS NS fixed-effects model 0,57 [0,33 à 0,99] 0,047 0,61%[-0,04 à 1,26] NS random-effects model 0,71 [0,40 à 1,27] NS Sources de variation : HBPM (Tinzaparine) ; anticoagulation avant inclusion ; Ttt hospitalier Mortalité Globale 3566 6,8% 5% 3 à 6 mois Décès Recidive TE Hem majeures RTE ou Hem 3566 3566 3566 0,7% 0,2% 0,8% Décès Cancéreux 279 61 0,5% 0,1% 0,6% 0,71 [0,53 à 0,94] 0,02 1,65% [0,36 à 2,94] 0,02 pour une RRR = -29 % 0,75 NS 0,67 NS 0,73 NS 25,9% 16,7% 0,57 [0,31 à 1,03] 0,06 9,75%[0,34 à 19,16] 0,04 10 Gould MK Ann Intern Med 1999;130:800_809 Traitement curatif des TVP Méta-analyse HNF versus HBPM Récidives thrombo-emboliques : HBPM HNF Hémorragies majeures : HBPM HNF Mortalité globale : HBPM > HNF Mortalité chez cancéreux : HBPM > HNF Gould 99 Traitement initial par HBPM HBPM sc 1 ou 2 injections/j HNF iv continue HBPM sc 1 injection/j HBPM sc 2 injections/j récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques TVP ou EP Traitement initial de l’EP par HBPM • Colombus 1997 1021 patients pour MTEV 26% EP documentées HBPM sc HNF iv récidive TE 5,3 % NS 4,9 % hémorragies majeures 3,1 % NS 2,3 % • THESEE 1997 612 patients pour EP non massive HBPM sc décès, récidive TE 3% ou hémorragies majeures J8 HNF iv 2,9 % Durée traitement initial par héparines • Durée du traitement initial par héparines : 10 à 14j <—> 5 à 7 j Gallus 1986, Hull 1990 HNF iv 4 à 5 j identique HNF iv 9 à 10 j + relais précoce AVK < 24 h Traitement secondaire par AVK • Traitement prolongé par AVK après traitement initial Lagerstedt 1985 HNF iv + coumarine 3 mois HNF iv seule récidive TE 3 mois 0% 29% • INR cible 2,5 intervalle [ 2—3 ] INR [ 2 — 3 ] versus [ 3 — 4,5 ] efficacité (récidive TE) identique risque hémorragique multiplié par 4 Durée traitement initial par héparines — Relais AVK • Relais héparines — AVK : Chevauchement — Délai action AVK T1/2 facteurs VitK-dépendants : 3 à 4 j — durée minimum héparine 5 à 7 jours — arrêt héparine lorsque obtention INR thérapeutique > 2 depuis au moins 2 jours ou 2 jours consécutifs • TVP massive — durée étendue héparine 7 à 14 jours • Pas de dose de charge AVK : évite anticoagulation excessive délai identique pour obtenir INR à 2 évite chute PC et PS et risque théorique d’hypercoagulabilité • Surveillance TP-INR 2x/semaine 1 à 2 semaines 1x/semaine jusqu’à INR stable Traitement ambulatoire MTEV par HBPM (1) • HNF iv à l’Hôpital HBPM sc en ambulatoire récidive TE, hémorragies efficacité, risque identiques Ttt ambulatoire : 80 % des patients • Efficacité du traitement ambulatoire inutilité immobilisation immobilisation pratiquée à l’hôpital lors du traitement initial Traitement ambulatoire MTEV par HBPM (2) • Contre-indications au traitement ambulatoire Hospitalisation — TVP massive extensive ilio-fémorale (arcade crurale) risque de plegmasia cerulea dolens gangrène veineuse — EP symptomatique — comorbidité, polypathologie, réserves cardio-respiratoires limitées — haut risque hémorragique : monitoring accru très âgé, chirurgie récente, ATCD hémorragie, IRC, IHC — risque faible observance, compliance à domicile — entourage insuffisant : médical, social, communauté : suivi — contre-indication HBPM : patient hors essais : indication HNF iv FG > 30 ml/mn ; âges et poids extrêmes, grossesse Ttt initial TVP : Alitement Mobilisation Risque embolie lors mobilisation Risque extension lors stase alitement strict versus mobilisation > 4 h/j + contention Scintigraphies pulmonaires répétées risque de nouvelle EP NS (n= 129) (n= 126) Echo-doppler veineux répétés risque d ’extension TVP ? Aschwanden 2001 Schellong 1999 Intérêt alitement systématique lors TVP ? Ttt secondaire : Alternative aux AVK - HBPM • K solide métastasé et TEV Daltéparine Fragmine® 200 UI-aXa/kg sc 1x/j 150 UI-aXa/kg sc 2x/j versus AVK récidive TEV hémorragies majeures NS 1 mois 5 mois Lee 2003 • TVP proximale > distale Ttt initial curatif 10j relais HBPM pour 3 mois *Enoxaparine Lovenox® 40 mg/j sc 1x/j Pini 1994 *Nadroparine Fraxiparine® 0,1 ml/10 kg sc 1x/j Lopaciuk 1999 versus AVK récidive TEV NS hémorragies majeures NS Contention veineuse Brandjes 1997 : essai ouvert randomisé TVP proximale Port de la contention pour une durée minimum de 2 ans Aucun effet sur récidive TEV Incidence syndrome post-thrombotique : -57% sur suivi de 5 ans Interruption cave Contre-indication Ttt anticoagulant Chirurgie urgente requise : filtre temporaire si anticoagulation possible < 14 j Echec documenté du Ttt anticoagulant HBPM > AVK si cancer Thrombolyse • EP massive avec instabilité hémodynamique : 5% EP non fatales syncope, HypoTA, choc, hypoxie sévère, insuffisance cardiaque Dte • EP non massive chez insuffisant cardiaque ou respiratoire • TVP extensive ilio-fémorale, symptômes < 1 semaine, risque hémorragique faible, âge < 60 ans Effet sur syndrome post-thrombotique ? Risque hémorragique multiplié par 2 à 4 versus Ttt anticoagulant 1% hémorragie intra-cérébrale Consentement éclairé ! Thrombolyse avec protocole d’administration sur 2 h Echecs du traitement anticoagulant • Résistance à l’héparine déficit en antithrombine fixation non spécifique aux protéines, facteur VIII héparinémie HBPM • Thrombopénie induite par les héparines TIH HNF IV (5-7j) : 0,5% HBPM (5-7j) : 0% HBPM (28j) : 0,5% contre-indications aux AVK seuls : Ttt initial alternatif Danaparoïde puis relais AVK Hirudine puis relais AVK • Cancer si échec AVK recours aux héparines TVP surale TVP surale TVP proximale extension 20-30% 1 semaine EP clinique Rare Traitement anticoagulant classique ou Surveillance écho-doppler si extension poplitée alors traitement anticoagulant Grossesse • HNF ou HBPM ne traversent pas le placenta AVK tératogènes • HNF ou HBPM pendant toute la grossesse • AVK dans le post-partum après chevauchement avec héparines allaitement possible Orme 1977 durée 6 à 8 semaines • TVP fin grossesse anticoagulation 3 mois minimum Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 1) Certitude diagnostique par examen paraclinique objectif : l’échodoppler examen clinique : sensibilité et spécificité insuffisantes 2) Extension du thrombus en dessous de l’arcade crurale : risque potentiel d’embolie pulmonaire à domicile. 3) Absence de suspicion clinique d’embolie pulmonaire. 4) Observance thérapeutique a priori correcte, suivi du patient possible. 5) Absence de syndrome hémorragique en cours, d’ulcère gastro-duodénal évolutif, de maladie hémorragique familiale 6) Absence de déficit connu en AT, protéine C, protéine S libre Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 7) Le traitement anticoagulant : HBPM et relais précoce AVK — HBPM à dose fixe basée sur le poids sans adaptation selon héparinémie en 1 ou 2 injections sous-cutanées par jour selon produits — conduite rigoureuse du relais précoce, AVK introduit dès J1 prescription d’une dose initiale moyenne AVK, adaptation posologique tous les 2 jours sur l’INR chevauchement HBPM-AVK poursuivi jusqu’à l’obtention de 2 INR thérapeutiques (2 < INR < 3) à 48 h d’intervalle durée moyenne de traitement par HBPM : 6 ± 2 jours — AVK poursuivis pendant durée de 3 mois. Recommandations pour la prise en charge ambulatoire des thromboses veineuses profondes 8) Surveillance biologique — taux de plaquettes 2x / semaine pendant 3 semaines — TP exprimé en INR tous les 2 jours — adaptation de la dose d’HBPM sur l’activité anti-Xa réservée : sujet âgé, insuffisance rénale, poids extrêmes, récidive thrombo-embolique, hémorragie 9) Nécessité de lever précoce, de mobilisation du membre et du port d’une contention élastique 10) Importance de l’enquête étiologique examen clinique complet > examens paracliniques
