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INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
IMMUNOSUPPRESSEURS
R. DESMARIS
FORMATION IFSI 10 Décembre 2008
Département de Pharmacie clinique
1
PLAN
• Rappels immunologiques
• Immunosuppresseurs majeurs
– CICLOSPORINE
– TACROLIMUS
– SIROLIMUS et EVEROLIMUS
• Autres immunosuppresseurs
–
–
–
–
–
GLUCOCORTICOÏDE
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
ANTICORPS MONOCLONAUX
• Principes de la conduite d’un traitement
Département de Pharmacie clinique
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PLAN
• Rappels immunologiques
• Immunosuppresseurs majeurs
– CICLOSPORINE
– TACROLIMUS
– SIROLIMUS et EVEROLIMUS
• Autres immunosuppresseurs
–
–
–
–
–
GLUCOCORTICOÏDE
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
ANTICORPS MONOCLONAUX
• Principes de la conduite d’un traitement
Département de Pharmacie clinique
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Rappels immunologiques
• Le complexe majeur d'histocompatibilité CMH (système HLA)
– Notion introduite en 1930 (Snell et Gorer)
– Antigènes (Ag) responsables d’un rejet de greffe de tissu d’un donneur à
un receveur génétiquement distincts (greffe allogénique)
– Transmis en bloc : expression d’une collection d’Ag d’histocompatibilités
– Majeur : disparité allélique au CMH = rejet violent de greffe
• Les gènes du CMH chez les mammifères codent des molécules
exprimées à la surface des cellules
– les molécules de classe I dont la présence est ubiquitaire
(présentes à des degrés divers sur toutes les cellules d'un même
organisme),
– les molécules de classe II, exprimées de façon prédominante sur
les lymphocytes B et les Cellules Présentatrices de l'Antigène ou
CPA (macrophages, lymphocytes T activés et certaines cellules
spécifiques d'organes).
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Rappels immunologiques
• Le développement de la réaction immunitaire s'effectue en
plusieurs étapes :
• Les macrophages du transplanté phagocytent les antigènes HLA
portés par les cellules du greffon, les dégradent en peptides ou
déterminants antigéniques. Ces peptides, exprimés à la surface
des macrophages, sont présentés aux lymphocytes T helper,
encore (auxiliaires), en association avec les antigènes HLA de
classe II du transplanté.
• Cette reconnaissance spécifique conduit à l'activation des
lymphocytes T et induit leur prolifération puis leur différenciation :
– prolifération  augmentation considérable du nombre de
cellules capables de reconnaître l'antigène
– différenciation  transformation en cellules dites effectrices,
c'est-à-dire capables d'éliminer l'antigène :
• les lymphocytes T cytotoxiques détruisent par contact direct les
cellules porteuses de l'antigène étranger. Ils sont le support de
l'activité immunitaire de type cellulaire
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Rappels immunologiques
• les lymphocytes B produisent les anticorps dirigés contre les
antigènes du greffon. Ils sont le support de l'activité immunitaire de
type humoral.
• La prolifération et la différenciation des lymphocytes sont amplifiées
par les lymphocytes T helper.
• La régulation de cette cascade immunitaire est sous une double
dépendance :
- une coopération active entre les cellules par des contacts directs
entre elles
- régulation par le biais d'échanges constants de signaux
moléculaires non spécifiques de l'antigène, les cytokines comme
les interleukines (IL) et les interférons.
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Rappels immunologiques
• Réactions immunitaires conduisant au rejet
– Les réactions immunitaires impliquées dans le rejet de greffe sont
multiples : rôle prépondérant de l'activation des lymphocytes T
helper et de la production d'interleukine-2 (IL-2) est bien établi.
– L'activation des lymphocytes T helper se traduit par la production d'IL2, à l'origine de leur propre prolifération, et d'autres cytokines (IL-4, IL5, IL-6, interféron g, etc.) responsables de la suite des réactions
immunitaires.
– L'activation des lymphocytes T cytotoxiques conduit à la production,
par ces cellules, d'IL-2 à l'origine également de leur propre prolifération.
Ils reconnaissent alors comme étrangers les antigènes de classe I
portés par les cellules du greffon et les détruisent.
– La réaction de rejet de greffe s'accompagne d'une réaction
inflammatoire locale provoquée, entre autres, par l'afflux de cellules
phagocytaires, macrophages et polynucléaires neutrophiles.
– La sécrétion d'IL-4 et d'IL-5 par les lymphocytes T helper entraîne la
prolifération et la différenciation des lymphocytes B en cellules
productrices d'anticorps.
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Rappels immunologiques
• Le rejet du greffon : 3 types de rejets
– le rejet hyperaigu : exceptionnel, dans les jours suivant la
transplantation, nécessite l’immunisation préalable acquise du receveur.
– le rejet aigu : dû à la réaction immunitaire cellulaire du receveur contre
le donneur, généralement réversible sous traitement
immunosuppresseur
approprié
:
bolus
de
corticoïdes,
utilisation
d'immunoglobulines
antilymphocytaires
ou
d'anticorps
antilymphocytaires spécifiques à certaines lignées de lymphocytes.
Il survient généralement au cours du premier mois de la transplantation.
Les formes plus tardives sont usuellement secondaires à une
immunosuppression insuffisante.
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Rappels immunologiques
– le rejet chronique : survient généralement tardivement, très rarement
au cours des six premiers mois post-transplantation. Il exprime la
détérioration fonctionnelle terminale d'un greffon évoluant de longue
date.
Le principal mécanisme est un épaississement des parois vasculaires
aboutissant à l'occlusion progressive des artères. Le mécanisme
immunologique reste mal connu.
En cas d'échec du traitement immunosuppresseur approprié, le rejet
chronique aboutit inexorablement à la retransplantation de l'organe
défaillant.
• La prévention des réactions immunitaires est donc impérative
après transplantation et Le traitement immunosuppresseur
au long cours constitue donc le pilier de la thérapeutique
après Transplantation.
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PLAN
• Rappels immunologiques
• Immunosuppresseurs majeurs
– CICLOSPORINE
– TACROLIMUS
– SIROLIMUS et EVEROLIMUS
• Autres immunosuppresseurs
–
–
–
–
–
GLUCOCORTICOÏDE
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
ANTICORPS MONOCLONAUX
• Principes de la conduite d’un traitement
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Immunosuppresseurs majeurs
La ciclosporine (SANDIMMUN®, NÉORAL®)
• La ciclosporine est un polypeptide immunosuppresseur puissant. Elle est
produite par un champignon, Tolypocladium inflatum (+ synthèse
chimique). Elle agit à plusieurs niveaux dans les réactions immunitaires de
rejet :
– inhibition de la synthèse d'IL-2 par les lymphocytes T helper activés. Elle
exerce également un effet direct sur les précurseurs des lymphocytes T
cytotoxiques. Cette double action empêche donc la prolifération des
lymphocytes T cytotoxiques.
– action sur les lymphocytes T helper en inhibant la sécrétion de diverses
cytokines, dont l'action est nécessaire à l'enchaînement des réactions
immunitaires (IL-4, IL-5, interféron g).
• Mécanisme d'action de la ciclosporine au niveau cellulaire
– active après liaison à un récepteur endogène intracellulaire, la cyclophiline,
présente dans toutes les cellules eucaryotes. Le complexe ciclosporinecyclophiline ainsi formé inhibe l'activité de la calcineurine  blocage de
l'activation d'un facteur nucléaire de transcription, nécessaire à l'expression du
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gène codant pour l'IL2.
Immunosuppresseurs majeurs
La ciclosporine (suite)
• Indications : greffe d’organes et de tissus (prévention et rejet), greffe
de moelle osseuse, syndromes néphrotiques (2ème intention), formes
sévères de psoriasis, dermatite, polyarthrite rhumatoïde, uvéites et
aplasies médullaires acquises
• Posologie : per os, 6 à 15 mg/kg/j en 2 à 3 prises puis diminution
progressive pour atteindre 2 à 8 mg/kg en 2 prises.
• En pratique, compte tenu de la variabilité inter-individuelle observée
dans la pharmacocinétique de ce produit, la posologie doit être
adaptée individuellement en fonction du résultat des dosages
sanguins et des effets indésirables observés. Métabolisme par le
CYP4503A4 : Contre-Indication avec le kétoconazole
• Effets indésirables sont pour l'essentiel dose-dépendants :
néphrotoxicité, HTA, neurotoxicité (tremblements, paresthésies),
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hypertrichose (30%), hypertrophie
gingivale, crise de goutte (45 à 80%).
Immunosuppresseurs majeurs
Tacrolimus (PROGRAF® gélules, injectable)
• Le tacrolimus ou FK 506 est un macrolide immunosuppresseur très
puissant, obtenu à partir d'une souche de Streptomyces tsukubaensis.
Comme la ciclosporine, le tacrolimus agit à plusieurs niveaux dans les
réactions immunitaires de rejet. Il est actif sur toutes les lignées
cellulaires sensibles à la ciclosporine (lymphocytes T cytotoxiques,
lymphocytes T helper, etc.).
• Mécanisme d'action du tacrolimus au niveau cellulaire
– Le mécanisme d'action du tacrolimus est très proche de celui de la
ciclosporine. Appartenant aussi à la famille des inhibiteurs de la
calcineurine, le tacrolimus inhibe la sécrétion d'IL-2 par les lymphocytes T.
– La différence porte sur la nature des récepteurs intracellulaires mis en jeu :
ciclophiline pour la ciclosporine et FK binding protein (FKBP) pour le
tacrolimus.
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Immunosuppresseurs majeurs
Tacrolimus (suite)
• Indications : prévention du rejet chez les transplantés hépatiques,
rénaux et cardiaques, traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un
traitement par d’autres immunosuppresseur et du rejet rebelle
corticorésistant après transplantation d’organe.
• Effets indésirables du tacrolimus : comparable à la ciclosporine
– En particulier, des effets rénaux sont décrits : diminution du flux sanguin
rénal cortical, élévation des résistances rénales vasculaires.
– On a également rapporté des infections, des troubles neurologiques, un
syndrome lymphoprolifératif et une hyperglycémie.
• Posologie initiale
– dans le cas d'une greffe rénale, de 0,01 à 0,05 mg/kg/j, dès la fin de
l'intervention en perfusion continue sur 24 heures. Le relais sera ensuite
pris per os à raison de 0, 1 à 0,3 mg/kg/j. Ce schéma est ajusté en
fonction des taux sériques de tacrolimus (index thérapeutique étroit).
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Immunosuppresseurs majeurs
Sirolimus (RAPAMUNE® cp ou solution buvable)
• structure chimique de type macrolide se rapproche de celle du
tacrolimus.Elle se fixe sur la même molécule que le tacrolimus mais agit
différemment (pas d'action sur la calcineurine). Le rapamune empêche
l'IL-2 d'exercer son action au niveau de la cellule cible (inhibition de la
protéine mTOR).
• Indication : prévention du rejet d’organe après transplantation rénale
– Traitement initié avec sirolimus + ciclosporine (microémulsion=NEORAL®)
et corticoïdes (maximum 3 mois après transplantation). Ensuite, sirolimus
est poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la
ciclosporine peut être arrêtée progressivement (sur 4 à 8 semaines). En cas
d'échec de l'arrêt de la ciclosporine, un nouveau protocole
immunosuppresseur doit être initié (sirolimus arrêté).
– Posologie : 6 mg dose de charge dès que possible après transplantation,
puis 2 mg/jour (en 1 prise 4 heures après la ciclosporine)
• Effets secondaires : Thrombopénie, leucopénie et hyperlipidémie (
du cholestérol dans le plasma), troubles hépatiques, infections
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opportunistes.
Immunosuppresseurs majeurs
Evérolimus (CERTICAN® cp)
• Nouvel immunosuppresseur dérivé du sirolimus
• Indication : prévention du rejet d’organe après transplantation rénale
ou cardiaque
– Traitement initié en association avec la ciclosporine sous forme de
microémulsion et des corticoïdes.
– Posologie : 0,75 mg en 2 prises par jour (en même temps que la
ciclosporine)
– Ne pas utiliser au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Si la
ciclosporine ne peut être diminuée : reconsidérer le traitement par
CERTICAN.
• Effets secondaires : infections, leucopénies, thrombopénie, anémie,
trouble de la coagulation, hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypertriglycéridémie, HTA, pneumonie, troubles gastro-intestinaux,
cutanés et rénaux.
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PLAN
• Rappels immunologiques
• Immunosuppresseurs majeurs
– CICLOSPORINE
– TACROLIMUS
– SIROLIMUS et EVEROLIMUS
• Autres immunosuppresseurs
–
–
–
–
–
GLUCOCORTICOÏDES
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
ANTICORPS MONOCLONAUX
• Principes de la conduite d’un traitement
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Autres immunosuppresseurs
Les glucocorticoïdes
– Les
glucocorticoides
principalement
utilisés
en
thérapeutique
immunosuppressive sont la prednisone (CORTANCYL®), la prednisolone
(SOLUPRED®)et la methylprednisolone IV (SOLUMEDROL®).
– L'action des glucocorticoïdes sur la réponse immunitaire est multiple et
imparfaitement comprise.
L'azathioprine (IMUREL® comprimé, injectable)
– L'azathioprine est un agent cytotoxique, autrefois utilisé dans le traitement
de certaines leucémies. Les mécanismes d'action par lesquels
l'azathioprine intervient sur les réponses immunitaires ne sont pas
complètement élucidés.
– Cette molécule exerce un effet cytotoxique sur l'ensemble des cellules
sanguines (érythrocytes, plaquettes, leucocytes).
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Autres immunosuppresseurs
Le mycophénolate mofétil (CELLCEPT®, cp, gél, inj, buv)
• Prodrogue de l'acide mycophénolique qui est la substance active. Il est
obtenu par fermentation de plusieurs espèces de Penicillium.
• L'acide mycophénolique inhibe de façon puissante et sélective la
prolifération des lignées lymphocytaires en bloquant la voie de novo de
synthèse des nucléotides puriques, voie utilisée préférentiellement par
ces cellules (concerne toutes les lignées impliquées dans la réaction de
rejet : lymphocytes T helper, T cytotoxiques et B).
• Ces propriétés s'accompagnent également d'effets anti-inflammatoires.
• Mécanisme d'action
– Pas de rapport avec celui du groupe ciclosporine/tacrolimus. Il exerce
plusieurs activités complémentaires : action antiproliférative, inhibition de la
formation d'anticorps, inhibition de l'adhésion des lymphocytes et des
monocytes sur les cellules endothéliales, inhibition de la prolifération des
cellules de la paroi vasculaire.
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Autres immunosuppresseurs
Le mycophénolate mofétil (suite)
• Indications : association avec la ciclosporine et une corticothérapie
(éventuellement un traitement antilymphocytaire d'induction), dans la
prévention des rejets aigus d’organes chez les patients ayant bénéficié
d’une allogreffe rénale, hépatique ou cardiaque.
• Effets secondaires
– concernent surtout la sphère urogénitale (infections) et digestive (épisodes
diarrhéiques, toujours réversibles mais justifiant des précautions chez les
patients présentant une pathologie digestive sérieuse et évolutive). Les
complications hématologiques sont peu fréquentes. Il faut aussi évoquer
une incidence légèrement augmentée de quelques infections opportunistes,
notamment virales, liées à l'activité immunosuppressive de la molécule.
Une contraception efficace doit être imposée avant traitement d'une femme
en âge de procréer, en sachant que l'efficacité des contraceptifs oraux peut
être diminuée lors d'un traitement prolongé par ce médicament.
• Posologie : préconisée 2g/j, en deux prises, à distance des repas en
initiant le traitement dans les 72 heures suivant la transplantation.
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Autres immunosuppresseurs
Le mycophénolate mofétil gastrorésistant (MYFORTIC ®,cp)
• Indication : association avec la ciclosporine et des corticöides, dans la
prévention du rejet aigu d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une
allogreffe rénale.
• Effets secondaires les plus fréquents
– infections
– toxicité digestive (diarrhées).
– les infections graves sont moins fréquentes que sous CELLCEPT (essai B302
comparant la tolérance de ces 2 molécules à 3 mois) avec 8,8% versus 16%.
• Posologie : préconisée 720 mg 2 fois par jour au cours ou en dehors des
repas (équivalent à 2 x 1 g de CELLCEPT),
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Autres immunosuppresseurs
Les sérums antilymphocytaires : SAL
• 2 produits sont disponibles :
– LYMPHOGLOBULINE® : sérum antilymphocytaire de cheval
– THYMOGLOBULINE® : sérum antilymphocytaire de lapin.
• Ces deux médicaments sont très voisins dans leur mode d'obtention,
d'action et leurs effets indésirables. Le SAL de lapin présente une activité
lymphocytotoxique intrinsèque plus importante.
• Lymphoglobuline® (flacon inj 100 mg)
– Son action pharmacologique est une lymphocytotoxicité directe et
relativement spécifique dans le secteur vasculaire.
– Le principal effet indésirable lié à l'origine de la molécule est
l'immunisation des patients vis à vis de cette xénoprotéine pouvant
conduire dès la première semaine d'administration à la présence
d'anticorps humains anti-cheval qui entraînent une maladie sérique.
– autres effets indésirables : thrombopénies, choc anaphylactique vrai.
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Autres immunosuppresseurs
Les sérums antilymphocytaires : SAL (suite)
Indications
• transplantation d'organe, notamment de rein et de moelle osseuse
• (traitement des aplasies médullaires graves réfractaires aux
traitements conventionnels)
• Posologie : de 1 à 2 flacons par 10 kg de poids/jour par voie IV pendant 5
jours à 3 semaines selon les protocoles et les indications.
• Thymoglobuline® : (Flacon inj 25 mg)
– La Thymoglobuline® est une préparation injectable d'immunoglobuline G de
lapin présentant une activité antilymphocytaire élevée après hyperimmunisation
de lapin par des lymphocytes humains. Mode d'action et précautions d'emploi
sont comparables à celles de la LYMPHOCLOBULINE® à l'exception de la
thrombopénie.
Indications : transplantation d'organes : rein et cœur (prophylaxie et curatif)
• Posologie : 1,5 à 2,5 mg/kg/j par voie IV, soit 3 à 6 flacons /j pendant 3 jours
à 3 semaines. Prétraitement par antihistaminique et surveillance médicale
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du traitement.
Autres immunosuppresseurs
Anticorps monoclonaux
• Orthoclone OKT3 (amp inj 5 mg)
– L'ORTHOCLONE OKT 3 ou muromonab-cd3 a été le premier anticorps
monoclonal utilisé en thérapeutique.
– Indications : traitement du rejet aigu d'allogreffes rénale, hépatique et
cardiaque.
– Posologie : 1 ampoule/j par voie IV pendant 10 jours nécessitant un
prétraitement par antihistaminique, paracétamol, corticoïde et une présence
médicale pendant les premières heures de traitement.
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Autres immunosuppresseurs
• Simulect® (basiliximab) : Flacon inj de 20 mg
– Il s'agit d'un anticorps chimérique murin/humain dirigé contre la chaîne CD 25 du
récepteur de l'IL-2. En inhibant la liaison de cette cytokine à son récepteur, il
inhibe la prolifération des lymphocytes T.
– indication : dans la prévention du rejet aigu après transplantation rénale, en
association avec une bithérapie ciclosporine + corticothérapie. Le schéma
posologique est de 2 x 20 mg, en perfusion IV de 0,5 h, d'abord dans les deux
heures faisant suite à l'intervention, puis quatre jours plus tard.
– Les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre digestif (nausées,
constipation), mais on décrit aussi de façon courante céphalées, anémie,
hyperkaliémie, oedèmes périphériques.
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Autres immunosuppresseurs
• Zenapax® (daclizumab) : Flacon inj de 25 mg
– Comme précédemment, il s'agit d'un anticorps monoclonal modifié dirigé contre
le CD 25. La principale différence vient de la technique utilisée pour "humaniser"
l'anticorps.
– Indication : prophylaxie du rejet aigu d'organe chez des patients recevant une
transplantation rénale allogénique de novo et doit être utilisé en association avec
des protocoles immunosuppresseurs incluant ciclosporine et corticoïdes, chez
les patients non hyperimmunisés.
– Posologie : de 1 mg/kg en IV, une journée avant la transplantation. Cinq autres
doses sont administrées ensuite toutes les deux semaines. L'humanisation
importante de la molécule diminue son immunogénicité, prolonge sa demi-vie et
permet de réaliser une couverture sur trois mois en posttransplantation.
– Les effets indésirables du traitement sont essentiellement une constipation, des
nausées, des oedèmes périphériques, des troubles du système nerveux central,
de l'hypertension, des manifestations cutanées.
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PLAN
• Rappels immunologiques
• Immunosuppresseurs majeurs
– CICLOSPORINE
– TACROLIMUS
– SIROLIMUS et EVEROLIMUS
• Autres immunosuppresseurs
–
–
–
–
–
GLUCOCORTICOÏDE
AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
ANTICORPS MONOCLONAUX
• Principes de la conduite d’un traitement
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Principe de la conduite d’un traitement
• La tolérance immunologique au long cours d'un greffon repose
sur le traitement immunosuppresseur préventif du rejet.
• Le traitement est toujours basé sur une association
d'immunosuppresseurs qui, par un effet additif voire
synergique, autorise une diminution de leurs posologies
respectives et permet de prévenir le développement d'effets
secondaires liés à chaque médicament.
• L'incidence du rejet aigu étant maximale dans les premières
semaines après transplantation, les doses utilisées pour
l'induction du traitement seront élevées. Puis elles seront
progressivement réduites en fonction de la clinique.
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Principe de la conduite d ’un traitement
• Les protocoles immunosuppresseurs
– La conduite de l'immunosuppression est propre à l'organe transplanté
Les concentrations sanguines recherchées en ciclosporine seront
différentes pour un transplanté cardiaque et pour un transplanté
hépatique.
– Toutefois, pour un même organe, il n'existe actuellement pas un
protocole précis consensuel pour la conduite de l'immunosuppression.
• En règle générale, les protocoles utilisés reposent, dans les
1ers mois après transplantation, sur une trithérapie avec :
– un immunosuppresseur majeur : ciclosporine ou tacrolimus
– un glucocorticoïde : méthylprednisolone, prednisolone ou prednisone
– un autre immunosuppresseur : azathioprine ou mycophénolate mofétil
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Principe de la conduite d ’un traitement
• La combinaison la plus utilisée actuellement est la triple
association corticoïdes, ciclosporine et azathioprine.
• Quand un épisode de rejet aigu est diagnostiqué, le
traitement est intensifié pour une période brève, définissant
le traitement curatif du rejet aigu.
• Le rejet chronique est la première cause de perte tardive
des organes greffés. La fréquence et l'intensité des
épisodes de rejet aigu sont des déterminants essentiels du
rejet chronique.
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Principe de la conduite d ’un traitement
• Après quelques mois à une année, et selon la clinique, une
bithérapie est employée. L'azathioprine ou le
mycophénolate mofétil peuvent alors être arrêtés.
• L'objectif au long cours est de diminuer progressivement
les posologies en glucocorticoïdes, responsables d'effets
secondaires majeurs à long terme, tel que l'ostéoporose.
• Cette réduction des posologies peut aboutir à l'arrêt du
traitement par glucocorticoïdes, l'immunosuppression
n'étant alors plus assurée que par l'immunosuppresseur
majeur
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