UNIVERSITE DE NANTES THESE DIPLÔME D`ÉTAT DE DOCTEUR

UNIVERSITE DE NANTES

FACULTE DE MEDECINE

Année 2013
N° 102

T HE S E
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
DES de Neurologie
par
Laure BOURDAUD
née le 03/07/1985 à Nantes

Présentée et soutenue publiquement le 26 septembre 2013

Efficacité, tolérance et impact sur la qualité de vie de la
pompe à apomorphine dans la maladie de Parkinson, à
court et moyen terme

Président : Monsieur le Professeur Pascal DERKINDEREN
Directeur de thèse : Madame le Dr Tiphaine ROUAUD
1
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Pascal Derkinderen,
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Vous nous faites l'honneur de présider cette thèse.
Soyez assuré de notre profond respect et de notre gratitude pour votre
grande disponibilité et la qualité de l'enseignement que vous nous avez
prodigué.
A Monsieur le Professeur Philippe Damier,
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Nous vous remercions de juger ce travail.
En témoignage de notre profonde admiration pour vos compétences et votre
savoir.
A Monsieur le Professeur Marc Verin,
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Vous nous faites l'honneur de participer à ce jury.
Recevez ici nos sincères remerciements pour votre présence et l'intérêt que
vous portez à ce sujet.
A Madame le Docteur Tiphaine Rouaud,
Praticien Hospitalier
Merci d'avoir suivi et encouragé ce travail tout au long de sa réalisation et de
sa rédaction avec tant de bienveillance et de rigueur.
Aux médecins et aux équipes des centres hospitaliers de Nantes et de Saint Nazaire que j'ai eu
la chance de rencontrer
Merci de m'avoir formée à la neurologie et de continuer à le faire.
A Emmanuel
Pour m'avoir soutenue quotidiennement pendant ces quatre années
d'internat
Pour ta patience et ton amour
A mes parents, à mon frère, à ma grand mère et à toute ma famille
Avec tout mon amour
2
TABLE DES MATIERES
Index des figures........................................................................................................6
Index des tableaux.....................................................................................................8
Abréviations................................................................................................................9
I. Introduction............................................................................................................10
II. État des connaissances.......................................................................................12
1) Maladie de Parkinson évoluée..................................................................12
a. Fluctuations motrices.....................................................................12
b. Fluctuations non motrices.............................................................13
c. Dyskinésies.....................................................................................13
d. Problématique des troubles cognitifs et comportementaux......14
e. Altérations de la qualité de vie.......................................................15
f. Stratégies thérapeutiques...............................................................15
2) Perfusion continue d'apomorphine.........................................................16
a. Rappel historique............................................................................16
b. Pharmacologie................................................................................17
c. Indications.......................................................................................19
d. Contre-indications..........................................................................19
e. Interactions médicamenteuses......................................................19
f. Mode d’utilisation............................................................................20
g. Tolérance et effets secondaires.....................................................21
h. Autres voies d’administration........................................................24
i. Coût du traitement...........................................................................25
III. Objectifs du travail..............................................................................................26
IV. Matériels et méthodes.........................................................................................27
3
1) Patients.......................................................................................................27
a. Critères d'inclusion.........................................................................27
b. Critères d'exclusion........................................................................27
c. Caractéristiques socio-démographiques.....................................28
2) Méthodes....................................................................................................28
a. Perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine......................28
b. Évaluations motrices......................................................................29
c. Évaluations neuropsychologiques................................................30
d. Évaluations de la qualité de vie et Clinical Global ImpressionImprovement (CGI – I)..............................................................31
e. Dose de dopamine..........................................................................31
f. Effets indésirables...........................................................................32
g. Tableau récapitulatif des données recueillies durant l’étude.....33
3) Analyses statistiques................................................................................34
V. Résultats...............................................................................................................35
1) Caractéristiques de la population étudiée..............................................35
2) Evolution du traitement.............................................................................37
a. Perfusion sous-cutanée continue d'apomorphine.......................37
b. Traitement per-os et total...............................................................39
c. Effets indésirables du traitement par apomorphine....................41
3) Evolution clinique......................................................................................42
a. Etat général......................................................................................42
b. Etat moteur......................................................................................44
4) Evolution neuro-psychologique et psychiatrique..................................48
a. Bilan neuro-psychologique............................................................48
4
b. Evaluation psychiatrique...............................................................49
5) Evaluation de la qualité de vie des patients............................................52
6) Satisfaction vis à vis du traitement..........................................................54
VI. Discussion...........................................................................................................62
1) Synthèse des principaux résultats..........................................................62
2) Comparaison avec la littérature...............................................................63
3) Limites de l'étude......................................................................................65
4) Perspectives cliniques..............................................................................66
VII. Conclusion..........................................................................................................68
Annexes.....................................................................................................................69
Références................................................................................................................88
Résumé......................................................................................................................93
5
INDEX DES FIGURES
Figure 1 : Majoration des fluctuations motrices au cours de l'évolution de la
maladie......................................................................................................................12
Figure 2 : Dyskinésies au cours des fluctuations.................................................14
Figure 3: Formule chimique de l’apomorphine comparée à la dopamine..........17
Figure 4: Mécanisme d’action des traitements antiparkinsoniens......................18
Figure 5: Dispositif en place chez le patient..........................................................21
Figure 6: Exemple de pompe de type Microjet CRONO PAR...............................21
Figure 7 : Multiples nodules nécrosés et abcès sous-cutanés chez un patient
sous pompe..............................................................................................................23
Figure 8: Débit moyen de la pompe (en mg/h) à M0, M3, M6 et M12...................39
Figure 9 : Evolution du traitement dopaminergique per-os (en équivalent
dopamine).................................................................................................................40
Figure 10 : Evolution du poids de chaque patient au cours de l'étude..............43
Figure 11 : Evolution de l'IMC de chaque patient au cours de l'étude................43
Figure 12 : Evolution du score UPDRS IV dyskinésies.........................................45
6
Figure 13 : Evolution du score UPDRS IV fluctuations.........................................47
Figure 14 : Echelle d’Ardouin, score moyen entre l’inclusion et M12.................50
Figure 15 : PDQ39 score physique.........................................................................53
Figure 16 : PDQ39 score mental.............................................................................53
Figure 17 : CGI-I Patient...........................................................................................56
Figure 18 : CGI-I Médecin........................................................................................57
Figure 19: Amélioration des fluctuations motrices...............................................60
Figure 20 : Amélioration des dyskinésies..............................................................60
Figure 21 : Amélioration de la qualité de vie.........................................................61
Figure 22 : Amélioration de l'autonomie................................................................61
7
INDEX DES TABLEAUX
Tableau 1: Données recueillies durant l’étude......................................................33
Tableau 2 : Caractéristiques des patients à l'inclusion........................................35
Tableau 3 : Etat moteur et doses de traitements à l'inclusion.............................36
Tableau 4 : Indications de la pompe et contres-indications éventuelles à la
neurostimulation chirurgicale.................................................................................37
Tableau 5 : Paramètres de la pompe......................................................................38
Tableau 6 : Traitement dopaminergique quotidien (en équivalent dopamine)...40
Tableau 7: Effets indésirables apparus au cours de la première année de
traitement..................................................................................................................42
Tableau 8 : Poids et IMC moyen des patients au cours de l'étude......................44
Tableau 9 : Evolution du score UPDRS..................................................................46
Tableau 10 : Evolution du stade de Hoehn et Yahr et de l'échelle de Schwab et
England.....................................................................................................................48
Tableau 11 : Evolution du bilan neuropsychologique...........................................49
Tableau 12 : Evolution de l'état psychiatrique.......................................................51
Tableau 13 : Scores de satisfaction........................................................................54
Tableau 14: Evolution des scores de la PDQ39.....................................................55
Tableau 15: Auto-évaluation des patients (partie 1)..............................................58
Tableau 16: Auto-évaluation des patients (partie 2)..............................................59
8
ABREVIATIONS
CGI-I
Clinical Global Impression- Improvement
GPi
Globus Pallidus Interne
IMC
Indice de Masse Corporelle
MMSE
Mini Mental State Examination
NST
Noyau sub-thalamique
UPDRS
Unified Parkinson's Desease Rating Scale
9
I- INTRODUCTION
La maladie de Parkinson idiopathique est un enjeu de santé publique en
raison de sa prévalence (1,5% de la population âgée de plus de 65 ans et 3 à 4%
après 85 ans)
1
et du handicap dû à la maladie (handicap moteur et déclin cognitif
progressif) avec un retentissement sur la qualité de vie.
Le diagnostic actuel repose sur la triade motrice tremblement de reposbradykinésie-akinésie. Les symptômes moteurs sont la conséquence de la
dénervation des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta,
dont les causes demeurent, à l’heure actuelle, inconnues. La substance noire n’est
toutefois pas la seule et la première des structures affectées dans la maladie de
Parkinson. D’autres structures, non dopaminergiques, sont lésées ; et ce plus
précocement que la substance noire (système nerveux entérique, système nerveux
autonome, noyaux du Tronc Cérébral, bulbe olfactif).
Malgré une atteinte finalement beaucoup plus diffuse que la seule atteinte des
neurones dopaminergiques de la substance noire, l’essentiel des traitements
disponibles dans la maladie de Parkinson consiste à corriger les symptômes moteurs
de la maladie. Il s’agit, au stade de début de la maladie, des agonistes
dopaminergiques et de la levodopa orale. Avec le temps, apparaissent sous
traitement fluctuations (motrices et non-motrices) et dyskinésies. A ce stade, les
traitements pharmacologiques classiques ne suffisent plus à assurer aux patients un
état moteur stable sur le nycthémère.
Ces complications résultant de la dopathérapie orale sont la raison principale
du recours à la chirurgie de stimulation cérébrale profonde ou à la pompe à apomorphine.
La perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine a en effet prouvé depuis
de nombreuses années son efficacité dans la maladie de Parkinson au stade de fluctuations motrices
2,3,4
. Elle est actuellement proposée aux patients parkinsoniens fluc-
tuants contre-indiqués pour la chirurgie de stimulation cérébrale profonde, ou dans
l’attente de celle-ci. Elle apparaît cependant sous-utilisée, notamment chez le sujet
âgé, par crainte d’une mauvaise tolérabilité générale ou cognitivo-comportementale.
10
Ce travail a pour objectif d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’impact sur la
qualité de vie de la pompe à apomorphine chez des patients parkinsoniens au stade
de fluctuations motrices et de dyskinésies, à court et moyen terme.
Dans une première partie seront abordés la problématique des fluctuations
motrices et non motrices et des dyskinésies chez le patient parkinsonien et un état
des connaissances sur la pompe à apomorphine.
Dans une seconde partie seront présentés puis discutés les résultats concernant le suivi sur 3, 6 et 12 mois de 16 patients parkinsoniens traités par perfusion
sous-cutanée d’apomorphine, par le biais d’une étude prospective réalisée au CHU
de Nantes entre octobre 2011 et avril 2013. Ces résultats seront confrontés aux données de la littérature.
11
II- ETAT DES CONNAISSANCES
1) MALADIE DE PARKINSON EVOLUEE
L’augmentation des doses de dopathérapie et l’évolution propre de la maladie
ont pour conséquence 3 à 5 ans après l’instauration du traitement et sa relative
« lune de miel » l'apparition de troubles moteurs et non moteurs handicapants.
a) Fluctuations motrices
Elles sont liées aux fluctuations d'efficacité du traitement sur le nycthémère et
se définissent au départ par l’apparition d’akinésies matinales 5. Surviennent ensuite
rapidement des phénomènes « OFF » de fin de dose avec blocage moteur sévère,
parfois associé à des signes axiaux : troubles de la marche, freezing, instabilité posturale et dysarthrie, contrastant avec les phases « ON » où les signes de la maladie
sont quasiment inexistants. A l'extrême, ces phases « ON/OFF » deviennent imprévisibles, plus soudaines et intenses malgré un traitement optimal (cf. figure 1). Leur
prévalence est de plus de 70% à 5 ans d’évolution de la maladie(durée de 2 à 3
heures par jour chez le patient moyen) 6.
Figure 1 : Majoration des fluctuations motrices au cours
de l'évolution de la maladie
7
12
b) Fluctuations non motrices
Les fluctuations non motrices sont des manifestations survenant de façon
concomitante ou indépendante des fluctuations motrices au cours de l’évolution de la
maladie de Parkinson dans plus de 40% des cas. Leur physiopathologie n’est pas
parfaitement élucidée. Longtemps sous-estimées, il est actuellement reconnu
qu’elles sont précoces, fréquentes et parfois même plus gênantes que les
fluctuations motrices. Elles sont divisées en 3 sous-groupes : dysautonomiques,
psycho-cognitives et sensitivo-douloureuses 8.
*Les manifestations dysautonomiques sont variables, allant de l’hypotension
orthostatique aux sueurs, aux douleurs abdominales avec constipation, aux troubles
vésico-sphinctériens, à l’hypo ou hypersalivation et aux nausées.
*Les fluctuations psycho-cognitives correspondent à des fluctuations thymiques, oscillant entre la dysphorie du « OFF » et l’hypomanie du « ON ». Elles
s’associent fréquemment à des addictions avec apparition d'un trouble du contrôle
des impulsions.
*Les fluctuations sensitivo-douloureuses sont elles aussi nombreuses, majoritairement durant les phases « OFF » (sensations de brûlures, paresthésies,
crampes, etc...).
c) Dyskinésies
Mouvements anormaux de l'état « ON » de type choréo-athétosiques, elles
touchent principalement les membres, le tronc et le chef. Elles apparaissent en
milieu de dose, correspondant à des phases de « surdosage ».
Mais elles existent également lors des transitions de « OFF/ON » et
« ON/OFF », c'est-à-dire en début et fin de dose en période de sous-dosage. Elles
sont alors constituées de dystonies et dyskinésies de « OFF », avec des
mouvements de type ballique (cf figure 2)
Elles sont présentes en moyenne chez 30 à 80% des patients après 4-6 ans
de traitement par levodopa
6
et sont induites par la stimulation pulsatile chronique
des récepteurs à dopamine.
13
Dyskinésies de surdosage
(choréo-athétosiques)
ON
Dystonie
de OFF
Dyskinésies
de OFF
(balliques)
Dyskinésies
de OFF
(balliques)
Dystonie
de OFF
Figure 2 : Dyskinésies au cours des fluctuations
d) Problématique des troubles cognitifs et comportementaux
Aux stades avancés de la maladie, notamment après 20 ans d’évolution, ils
sont quasiment inéluctables 9.
*Les troubles thymiques et cognitifs : la dépression, survenant chez 50% des
patients, l’anxiété, l’apathie mais aussi parfois la psychose peuvent faire partie des
symptômes rencontrés au cours de l'évolution de la maladie, pouvant parfois justifier
d'un traitement par clozapine. Les atteintes cognitives touchent quant à elles 20 à 30
% des formes avancées de la maladie (syndrome de démence plutôt sous-corticale),
avec possible apparition d’hallucinations (sensation de présence, zoopsie, etc...).
14
*Les troubles du sommeil : sont retrouvés de manière non exhaustive
insomnie, troubles du comportement en sommeil paradoxal, syndrome des jambes
sans repos et hallucinations visuelles nocturnes.
*Le syndrome de dysrégulation dopaminergique : il correspond à l'ensemble
des troubles comportementaux provoqués par les traitements, en particulier les agonistes dopaminergiques, à type de troubles du contrôle des impulsions (jeu patholo giques, achats compulsifs, hypersexualité, compulsions alimentaires, punding, etc…)
qui ont eux aussi un impact négatif sur la qualité de vie des patients et leur entourage. Ceux-ci toucheraient jusque 13% des patients traités par agonistes dopaminergiques. Les traitements à demi-vie courte de type stylo à apomorphine ou les formes
dispersibles favoriseraient eux les addictions à la dopamine.
e) Altérations de la qualité de vie
L'ensemble de ces troubles moteurs et non moteurs entraînent non seulement
un handicap moteur et cognitif certain mais également une altération franche de la
qualité de vie des patients et de leurs conjoints, révélée par de nombreuses études
10,11,12
.
f) Stratégies thérapeutiques
Au
stade
des
fluctuations
motrices
et
dyskinésies,
les
stratégies
thérapeutique
privilégiée
thérapeutiques proposées sont les suivantes :
*La
stimulation
cérébrale
profonde
est
la
actuellement pour les patients au stade de fluctuations motrices et dyskinésies
résistantes au traitement oral dopaminergique bien conduit. Mais elle comporte des
contre-indications (parmi eux les troubles cognitivo-comportementaux et l’atteinte
axiale), limitant son recours à seuls 10% des patients parkinsoniens
13,14,15
.
*L’apomorphine a été le premier agoniste utilisé dans la maladie de Parkinson
idiopathique. Utilisée en injections sous-cutanées intermittentes ou en perfusion
sous-cutanée continue, elle permet une amélioration de l’état moteur et de la qualité
15
de vie des patients16. Elle constitue une bonne alternative chez les patients
parkinsoniens récusés pour la stimulation cérébrale profonde.
*La perfusion duodénale continue de L-dopa (ou duodopa, association de carbidopa et de lévodopa) correspond à une administration continue de la dopathérapie
directement dans le duodénum à l’aide d’une pompe portable avec sonde à demeure
mise en place lors d’une gastrostomie percutanée endoscopique 17. La fréquence des
complications, les contraintes techniques et le coût élevé en limite son usage. Elle
est en pratique utilisée au stade de fluctuations motrices en cas de contre-indication
à la stimulation cérébrale profonde et d’échec de la pompe à apomorphine.
2) PERFUSION CONTINUE D’APOMORPHINE
a) Rappel historique
Premier agoniste dopaminergique à être synthétisé en 1869 par Mattheissen
et Wright18, elle est reconnue au départ pour ses vertus antipoison (son effet émétique important permettant de provoquer des vomissements en cas d'intoxication
orale) 19. Elle est utilisée pour la première fois dans la maladie de Parkinson en 1884
par Weil
20
mais les premiers essais thérapeutiques ne débutent qu’au siècle suivant,
dans les années cinquantes
21,22
. La forme orale prescrite au départ est mal tolérée
avec apparition de nausées et troubles rénaux
médication de métoclopramide en 1968
24
23
. Heureusement, l’utilisation en pré-
puis de dompéridone en 1979 diminue l’in-
cidence des nausées et vomissements dans la forme intraveineuse 25.
Les premières études ayant confirmé son efficacité et sa tolérance en forme
sous-cutanée dans le traitement de la maladie de Parkinson sont publiées un peu
plus tard (Stibe, 1988
26
; Obeso, 1987 ; Frankel, 1990 ; Hughes, 1993 ; Stocchi,
2001, Deleu, 200416 ).
L’apomorphine sous-cutanée ou
APOKINON ® permet une diminution des
phases OFF de 50 à 60% et des doses de traitements chez les patients sous L-Dopa
de 20 à 30% (bénéfice également retrouvé chez les patients sous agonistes dopami-
16
nergiques) 1. Son utilisation ponctuelle sur les phases OFF de survenue brutale est
bien répandue, contrairement à sa forme à distribution continue, ayant démontrée
son efficacité dans le traitement des fluctuations motrices et dyskinésies dopa-induites
27,28,29
, encore largement sous-utilisée, notamment chez la personne âgée (par
crainte d’une mauvaise tolérabilité générale ou cognitivo-comportementale).
b) Pharmacologie
*Structure chimique
L'apomorphine ou chlorhydrate d'apomorphine est un dérivé alcaloïde non
narcotique de la morphine (associée à de l’acide chlorhydrique à 100°C). Son nom
IUPAC (Union internationale de chimie pure et appliquée) est dihydroxy-10,11 méthyl-6 tétrahydro-5,6,6A,7 4H-dibenzo(DE,G) quinoleine chlorhydrate. Sa formule,
comparée à celle de la dopamine est visible en figure 3.
*Mécanismes d’action
Agoniste dopaminergique non sélectif ayant une haute affinité pour les récepteurs D1 et D2 dopaminergiques post-synaptiques au niveau nigrostrié 30, elle est utilisée comme traitement antiparkinsonien au même titre que les traitements oraux (lévodopa et agonistes dopaminergiques), palliant à la dénervation des neurones dopaminergiques de la substance noire (mécanismes d'actions visibles en figure 4).
Figure 3: Formule chimique de l’apomorphine comparée à la dopamine 31
17
Figure 4: Mécanisme d’action des traitements antiparkinsoniens
1
*Pharmacocinétique
La molécule est lipophile, absorbée par le tube digestif puis dégradée par le
foie
(métabolisée
par différentes
voies dont
la
conjugaison
avec l'acide
glucuronique). Elle est excrétée dans l'urine, principalement sous sa forme glucuronoconjugée. La biodisponibilité de la forme injectable varie en fonction du site d’injection (plus rapide si l'injection est faite dans la paroi abdominale). Sa demi-vie, que ce
soit sous forme sous-cutanée ou intra-veineuse est de 34 minutes. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 15-20 minutes
32,33
.
*Effets cliniques
Cliniquement, l’effet de l’apomorphine apparaît très précocement. Selon les
études, le début d’amélioration motrice apparaît entre 5 et 14 minutes après
l’injection. La durée d’action varie de 40 à 90 minutes selon les individus et est
corrélée à la dose injectée, de même que l’importance de la réponse clinique 34.
*Effets neuroprotecteurs
Les effets neuroprotecteurs et neurotrophiques de la molécule, étudiés chez le
18
rat
35,36
, ne sont pour le moment pas prouvés chez l'homme, de même que ces effets
antioxydants.
c) Indications
Elle est indiquée, en administration sous-cutanée, en traitement des fluctuations motrices sévères liées à la dopathérapie dans la maladie de parkinson idiopa thique (phénomènes « ON-OFF »). Elle est proposée soit sous forme injectable discontinue en traitement d’appoint
37
, soit en perfusion continue lorsque la chirurgie de
stimulation cérébrale profonde est contre-indiqué ou en attente de celle-ci 38.
En effet, plusieurs études ont montré le bénéfice de la perfusion sous-cutanée
en continu d'apomorphine au long cours avec la réduction du temps de blocage moteur de 50 à 70%
39
. La durée et intensité des dyskinésies est elle aussi diminuée de
30 à 64% la première année, mais de manière corrélée avec la diminution des doses
de médicaments dopaminergiques (30% en moyenne) 4.
d) Contre-indications
La contre-indication essentielle à l'apomorphine est le développement d'une
hypersensibilité à la molécule, ainsi que l'insuffisance hépatique ou rénale sévère. La
présence de manifestations psychotiques est aussi notée comme une contre-indication au produit, du fait du risque de décompensation de la pathologie sous traitement.
e) Interactions médicamenteuses
L'association aux neuroleptiques antiémétiques est contre-indiquée, conséquence d'un antagonisme réciproque de la levodopa et des neuroleptiques. Il est préférable d'utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
Il est également recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec
d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT ou avec la Tétrabenazine (antagonisme réciproque là encore entre le dopaminergique et la Tétrabenazine). La
consommation d'alcool ou l'association avec d'autres médicaments sédatifs sont
elles aussi déconseillées, majorant l'effet sédatif de l'apomorphine.
19
L'association avec les neuroleptiques antipsychotiques (sauf la clozapine) est
également à éviter, l'agoniste dopaminergique pouvant provoquer ou aggraver les
troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez
les parkinsoniens traités par agonistes dopaminergiques, ces derniers doivent être
diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose
à un risque de syndrome cliniquement similaire au syndrome malin des neuroleptiques).
f) Mode d’utilisation
La pompe à apomorphine est un petit dispositif électronique portatif de
77x47x29 mm, porté autour de la ceinture ou du cou, injectant dans les tissus souscutanés via un cathéter l'apomorphine stockée dans un réservoir (cf. figure 5).
L’apomorphine n’est pas administrée pure : on utilise des seringues de 20ml,
avec dilution de 2 ampoules de 5ml (soit 50 mg) d’Apokinon® dans 10ml de sérum
physiologique. Le microprocesseur permet de programmer le flux (en milligramme /
heure ou millilitre / heure) mais aussi, en cas de nécessité, l’administration de bolus
supplémentaires avec une période réfractaire ou non, tout en visualisant en temps
réel le volume débité (cf. figure 6). L’aiguille de perfusion sous-cutanée est posée le
matin et retirée le soir par une infirmière ou le patient lui-même ; les sites d’injection
doivent varier d’un jour à l’autre, dans les zones graisseuses (cuisses, ventre, bras)
En prévention de la formation de nodules sous-cutanés, il est également nécessaire de réaliser un massage systématique du point d’injection à l’aide d’une
crème anti-inflammatoire au retrait de l’aiguille de perfusion.
20
Figure 5: Dispositif en place chez le patient 41
Figure 6: Exemple de pompe de type Microjet CRONO PAR 40
g) Tolérance et effets secondaires
37,41
En cas de perfusion sous-cutanée continue, une réduction de la posologie des
autres médicaments dopaminergiques doit être prévue afin d’en limiter le nombre et
l’importance.
* Somnolence
Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine dont certains cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine. Les patients doivent être infor21
més de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être prudents lors de la
conduite automobile ou l'utilisation de machines.
* Troubles digestifs
Les nausées et vomissements sont quasiment systématiques sous agonistes,
du fait de l’activation des récepteurs dopaminergiques de l’aréa postrema . Ils sont
prévenus par l'administration de dompéridone par voie orale : débuter le dompéridone 48 heures avant le début du traitement par apomorphine, à la dose de 20 mg
3 fois par jour puis adapter la posologie à partir de la 4 e semaine en fonction de la tolérance.
* Hypotension orthostatique
Elle peut-être prise en charge par l’administration de dompéridone, ajouté au
port de bas de contention. En cas d’efficacité insuffisante, la midodrine peut être une
alternative, ou la fludrocortisone en adjonction.
* Nodules sous-cutanés inflammatoires 42
En raison de la possibilité de survenue de nodules sous-cutanés inflammatoires voire de panniculite chez les patients en perfusion continue (cf. figure 7), le site
de perfusion doit être changé chaque jour et massé à l’aide d’une crème anti-inflammatoire type Voltarène® ou de cytolytiques de type Proctolog®. Enfin, une dilution
plus importante de l’apomorphine permettrait de limiter l'apparition des nodules. Il est
possible également de voir apparaître un prurit aux points d’injection.
22
Figure 7 : Multiples nodules nécrosés et abcès sous-cutanés
chez un patient sous pompe
43
* Troubles psychiques
L'apomorphine doit être utilisée avec prudence en cas d'antécédents de
troubles psychiques après administration d'antiparkinsoniens. Ils doivent faire réduire
la posologie, voire interrompre le traitement.
* Syndrome de dysrégulation dopaminergique
Il correspond à l'ensemble des troubles comportementaux provoqués par les
traitements, notamment par les agonistes dopaminergiques, en particulier la
présence des troubles du contrôle des impulsions (jeu pathologiques, achats
compulsifs, hypersexualité, compulsions alimentaires, punding etc…). Ces cas sont
principalement survenus chez des patients traités par des posologies élevées et ont
été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par
agoniste dopaminergique.
* Syndrome du QT long
L'apomorphine, particulièrement à des doses élevées, peut causer un allongement de l'intervalle QT, une attention particulière est donc nécessaire chez les patients traités ayant un risque de présenter des « torsades de pointes », ainsi que les
patients déjà sous un autre traitement pouvant entraîner ce type d’anomalie.
23
* Allergies et autres
Ces médicaments contiennent du métabisulfite de sodium dans leurs excipients et peuvent provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.
En cas de surdosage, des cas de dépression respiratoire sévère ainsi que de bradycardie nécessitant un traitement par atropine ont été rapportés.
D'autres effets indésirables ont été décrit, dont une asthénie, des sueurs, une
hypo ou hypersalivation (effets indésirables commun aux traitements mais aussi à la
pathologie).
h) Autres voies d’administration
* Voie orale
Cette forme était très mal tolérée avec des troubles digestifs sévères ainsi
qu'une néphrotoxicité (du fait de la nécessite d’utilisation de doses élevées pour une
efficacité comparable) 23. Elle n’est plus utilisée à ce jour.
* Voie intra-veineuse
Manson conduisit en 2001 un essai thérapeutique sur 6 patients souffrant
d'une mauvaise tolérance à la voie sous-cutanée (réactions sévères au site d’injection) 44. L’efficacité semblait être comparable mais malheureusement, des effets indésirables graves se sont produits (thrombose intravasculaire, formation de cristaux
d’apomorphine dans le système cardio-vasculaire des patients). Cette voie d’administration fut donc abandonnée.
*Voie sublinguale
Son efficacité est aujourd’hui prouvée, mais la biodistribution est moins rapide
que l’administration sous-cutanée
45,46,47,48
. Elle est bien tolérée mais il existe un
risque d’infection stomatologique et de dysgueusie.
*Voie intra-nasale
Son profil pharmacocinétique est similaire à celui de l’apomorphine sous-cutanée mais son efficacité est moindre et il existe un risque d’irritation nasale
49,50,51,52
.
24
*Voie rectale
Van Laar l’a testé en 1995 sur 5 patients avec une bonne efficacité
53
. L’effet
était maximal en 14 à 28 min après l'administration et durait 50 à 156 min. Hughes
en 1991 a montré des résultats similaires 54.
*Voie transdermique
Elle est peu utilisée du fait d’une biodisponibilité de seulement 10%
55
. L’utili-
sation de précurseurs de l’apomorphine, la diacetyl-apomorphine et la diisoutyrylapomorphine semble prometteuse
56
.
57
qui révèle le coût cumulatif moyen sur 5 ans de
i) Coût du traitement
C'est une étude espagnole
la pompe à apomorphine, évalué à 141,39 euros (contre 88,01 euros pour la stimulation cérébrale et 233,99 euros pour la pompe à duodopa). C'est essentiellement l'uti lisation constante d'apomorphine qui est responsable de ce coût, représentant 95%
du coût total. Mais l'investissement est compensé par la diminution des doses de
traitements anti-parkinsoniens per-os.
25
III- OBJECTIFS DU TRAVAIL
Ce travail avait pour objectif d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’impact sur la
qualité de vie à court et moyen terme de la pompe à apomorphine chez des patients
parkinsoniens au stade des fluctuations motrices et dyskinésies.
Pour répondre à cette problématique nous avons réalisé un suivi prospectif
sur 3, 6 et 12 mois de 16 patients parkinsoniens traités par perfusion sous-cutanée
d’apomorphine au CHU de Nantes entre octobre 2011 et avril 2013.
26
IV- MATERIELS ET METHODES
1) PATIENTS
a) Critères d'inclusion
– Patients âgés de 18 ans et plus, atteints d'une maladie de Parkinson
idiopathique, définie selon les critères cliniques diagnostiques de l'United
Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank (cf. annexe 1 page 69) ;
– Mise en place de la pompe à apomorphine prévue dans le cadre de la prise
en charge de la maladie de Parkinson ;
– Patients informés par oral de leur inclusion dans l'étude (même si celle-ci
n'interfère pas avec leur prise en charge) ;
– Score au Mini Mental State Examination (MMSE) supérieur ou égal à 24 sur
30 points (cf. annexe 2 page 70), permettant une auto-évaluation fiable des
différents paramètres de l'étude.
b) Critères d'exclusion
– Patients déments selon les critères du DSM IV (cf. annexe 3 page 71) ;
– Antécédent connu d'hypersensibilité à l'apomorphine ;
– Présence chez le patient de problèmes médicaux ou psychologiques pouvant
interférer avec le pronostic vital et/ou l'évaluation de sa qualité de vie ;
– Maladie psychotique non équilibrée ;
– Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
27
c) Caractéristiques socio-démographiques
– Age, sexe, poids et taille.
– Statut cognitif (MMSE et BREF) et psycho-comportemental à l'aide de
l'échelle d'Ardouin (cf. annexe 2, 4 et 5 pages 70, 72 et 73)
– Année de diagnostic de la maladie et âge au diagnostic
– Forme de la maladie et latéralité
– Date d'apparition des fluctuations motrices et des dyskinésies
– Date de la pose de la pompe à apomorphine
– Durée d'évolution de la maladie à la pose de la pompe
– Indications de la pompe à apomorphine et contre-indications éventuelles
de la neurostimulation
– Traitement antiparkinsonien en cours, en équivalent L-Dopa quotidien
(cf annexe 6 page 74)
– Traitements associés
2) METHODES
Les
données
recueillies
ont
comporté
une
évaluation
motrice,
neuropsychologique et de la qualité de vie des patients avant l’instauration de la
pompe à apomorphine et 3, 6 et 12 mois après la pose de la pompe. Les valeurs
obtenues après la pose de la pompe ont été comparées aux données préprocédures.
a) Perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine
Une pompe portative de la marque Microjet CRONO PAR a été utilisée pour la
perfusion sous-cutanée d’apomorphine. Conformément aux recommandations, la
dose initiale était de 1mg/h et a été augmenté progressivement jusqu’à l’obtention de
28
la meilleure réponse clinique possible dans le cadre d’une première hospitalisation
de 10 jours (dans un des services de neurologie du CHU de Nantes). A domicile, la
perfusion sous-cutanée était mise en place le matin au réveil par une infirmière à
domicile ou par le conjoint et retirée le soir au coucher. Afin de limiter les effets
secondaires, les patients ont reçu un traitement oral par dompéridone 20 mg 3 fois
par jour dans les deux à trois jours précédant la mise en route de la pompe. Ce
traitement a été maintenu tout au long du traitement par apomorphine pour s’assurer
d’une
bonne
tolérance.
Le
traitement
antiparkinsonien
oral
a
été
réduit
progressivement en fonction de l’état clinique. Tous les patients ont été réhospitalisés
à 3, 6 et 12 mois de la pose de la pompe pour une réévaluation de son efficacité, de
sa tolérance, avec une adaptation si nécessaire de la dose des traitements.
b) Évaluations motrices
L'évaluation motrice des patients a été réalisée grâce à différentes échelles :
l'Unified Parkinson's Desease Rating Scale (UPDRS) I, II en ON et OFF, III en best
ON et IV (comportant un sous-score des dyskinésies et des fluctuations motrices) (cf.
annexe 7 pages 75-79), l'échelle de Schwab et England et le stade de Hoehn et Yahr
(cf. annexe 8 page 80).
- L’UPDRS III comporte 27 items (items 18 à 31). Elle évalue les symptômes
moteurs cardinaux et tardifs de la maladie : le tremblement, l’akinésie, la parole et
l’expression faciale, la posture, la stabilité posturale au test de poussée et la marche.
Chaque item est coté de 0 à 4 par ordre de sévérité croissante en condition OFF
dopa puis ON dopa. Le total est sur 108. Plus le score est élevé, plus la sévérité des
symptômes moteurs est importante.
- L’UPDRS I (items 1 à 4) évalue de 0 à 4 l’affaiblissement intellectuel, les
troubles de la pensée, la motivation et la dépression. Le total est sur 16.
- L’UPDRS II (items 5 à 17) évalue de 0 à 4 les activités de la vie quotidienne
en conditions OFF et ON. Le total est sur 52.
29
- L’UPDRS IV (items 32 à 39) évalue de 0 à 4 les complications du traitement
survenues la semaine précédant l’évaluation : les dyskinésies, les fluctuations
motrices, les troubles du sommeil, l’hypotension orthostatique et les nausées. Le
total est sur 24.
- Le stade de Hoehn et Yahr
58
définit en 5 stades de gravité croissante (de 0
à 5) la sévérité des symptômes parkinsoniens en fonction de la topographie du
syndrome extrapyramidal, des troubles de la stabilité posturale et de la marche. Il
s’agit d’une échelle d’autonomie dans les actes ambulatoires. Elle est évaluée en
conditions ON et OFF.
- L’échelle de Schwab et England
59
est une échelle globale de dépendance
évaluant en conditions ON et OFF les difficultés du patient dans les actes de la vie
quotidienne et la nécessité ou non du recours à un tiers pour les réaliser. Elle
comporte 10 stades côtés de 0% (dépendance totale) à 100% (autonomie complète).
Nous avons également réalisé un suivi évolutif du poids, reflétant l'état général
du patient.
c) Évaluations neuropsychologiques
L’évaluation cognitive a été réalisée grâce au MMS et à la BREF, avant puis à
3, 6 et 12 mois de la pose de la pompe à apomorphine. L’évaluation psychiatrique a
été réalisée grâce à l’échelle d’Ardouin, avant puis à 3, 6 et 12 mois de la pose de la
pompe à apomorphine.
L'échelle d'Ardouin
60
est une échelle d’évaluation comportementale,
spécifiquement adaptée à la maladie de Parkinson. Elle est basée sur les concepts
« d’hypodopaminergie » qui refléterait l’hypofonctionnement dopaminergique et
« d’hyperdopaminergie » lié à une sur-stimulation dopaminergique. Cette échelle est
construite en 18 items, regroupés en quatre parties : évaluation psychique générale
(sur 24 points), apathie (sur 4 points), fluctuations non motrices (sur 8 points) et
comportements hyperdopaminergiques (sur 48 points). Une cotation en cinq points
30
(0–4, d’absent à sévère) pour chaque item se fait au cours d’un entretien semistructuré. Des questions ouvertes permettent au patient de s’exprimer le plus
librement possible et des questions fermées précisent l’évaluation en termes de
sévérité. Le total est sur 84 points et le score minimal est de 0. Plus le score obtenu
est élevé, moins bonne est l'évaluation comportementale.
Nous avons aussi dépisté la survenue au cours de la première année de
traitement d'hallucinations ou d'addiction à la dopamine selon les critères de
d'évaluation de la dépendance (cf annexe 9 page 81).
d) Évaluations de la qualité de vie et Clinical Global Impression- Improvement
(CGI – I)
L'évaluation de la qualité de vie du patient a été réalisée grâce à la PDQ 39
(cf. annexe 10 pages 82-85) et l’amélioration de l'état clinique par la Clinical Global
Impression- Improvement (CGI - I) du patient et du médecin (cf annexe 11 page 86).
Enfin, une auto-évaluation de la satisfaction concernant l'évolution de sa maladie et
le dispositif en lui même était demandée au patient (cf annexe 12 page 87).
La PDQ39 est une échelle de qualité de vie spécifique de la maladie de
Parkinson. Elle comporte 39 questions regroupées en 8 domaines : domaines
mobilité (questions 1 à 10), activités de la vie quotidienne (questions 11 à 16), bienêtre émotionnel (questions 17 à 22), honte (questions 23 à 26), soutien social
(questions 27 à 29), déficit cognitif (questions 30 à 33), communication (questions 34
à 36) et inconfort physique (questions 37 à 39). Ces 8 domaines permettent de
définir 3 scores : un score physique intégrant les domaines mobilité, activités de la
vie quotidienne et inconfort physique, un score mental intégrant les 5 autres
domaines et un score total. Chaque question est cotée de 0 à 4 puis transformée en
une valeur comprise entre 0 et 100. Plus le score obtenu est élevé, moins bonne est
la perception par le patient de sa qualité de vie.
e) Dose de dopamine
Les doses quotidiennes de traitement antiparkinsonien per-os associés à la
31
pompe, en équivalent L-Dopa ainsi qu'une évaluation de la dose totale quotidienne
d'équivalent L-Dopa (apomorphine et traitement per-os) ont été calculés. Les
caractéristiques recueillies concernant la pompe étaient les suivantes :
−
le débit en mg/h et le nombre d'heures de délivrance sur le nycthémère
−
la dose totale par jour en mg
−
le nombre de bolus par jour.
f) Effets indésirables
Enfin, la survenue des différents effets indésirables a été recencée : nodules
sous-cutanés,
hypotension
artérielle
orthostatique,
nausées-vomissements,
somnolence ou tout autre événement.
32
g) Tableau récapitulatif des données recueillies durant l’étude
Patient
Inclusion
M3
M6
M12
Données démographiques
X
Caractéristiques de la maladie
X
Critères d’inclusion et d’exclusion
X
Indications de la pompe
X
État général (poids)
X
X
X
X
Traitements antiparkinsoniens en cours
X
X
X
X
Autres traitements concomitants
X
Débit quotidien de la pompe et bolus
X
X
X
X
Effets indésirables
X
X
X
X
UPDRS complet, échelle de Schwab et England
X
X
X
X
et stade de Hoehn et Yahr
Évaluation cognitive et psycho-comportementale :
-
MMS, BREF
X
X
X
X
-
Échelle d’Ardouin
X
X
X
X
-
Évaluation des hallucinations
X
X
X
X
-
Évaluation de la dépendance
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Évaluation qualité de vie :
-
PDQ39
-
Autoévaluation de la satisfaction du patient
-
CDI patient et médecin
Tableau 1: Données recueillies durant l’étude
33
3) ANALYSES STATISTIQUES
Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R (www.rproject.org) pour Windows. Pour les tests, le seuil de significativité a été choisi à p <
0.05 avec une hypothèse unilatérale. Les moyennes sont exprimées avec l’écart
standard à la moyenne. Les médianes sont exprimées avec leurs valeurs extrêmes.
Pour les comparaisons de moyenne avant et après traitement, un test de Wilcoxon a
été utilisé et pour les comparaisons de pourcentages et de distributions, on a utilisé
un test binomial exact.
34
V- RESULTATS
1) CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE
Seize patients ont été inclus dans cette étude unicentrique prospective, dont
onze femmes. L'étude était per-protocole. Les patients ont pu être suivis jusqu'au 6e
mois de la mise en place de la pompe et jusqu'au 12e mois pour dix d'entre eux.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion sont précisées en tableau 2.
L'âge moyen à l'inclusion était de 64,5 ans (+/-10,1) avec une médiane de 65 ans
[42–80]. Tous étaient droitiers. La forme de la maladie était majoritairement akinétohypertonique (62,5% d'entre eux) et de début droit dans 50% des cas.
Total (n=16)
Age moyen (années)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
64,5 (+/-10,1)
65 [42-80]
Sexe
Femmes (n,%)
11 (68,7%)
Latéralité
Droitier (n,%)
16 (100%)
Age au début de la maladie (années)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
Forme (n,%)
Akinéto-hypertonique
Tremblante
Mixte
Prédominance
Hémicorps droit (n,%)
50,4 (+/-12,8)
56 [33-69]
10 (62,5%)
1 (6,3%)
5 (31,2%)
8 (50%)
Tableau 2 : Caractéristiques des patients à l'inclusion
35
Les caractéristiques motrices des patients à l'inclusion sont précisées en
tableau 3. La durée moyenne d'évolution de la maladie de parkinson était de 14,1
ans (+/- 7,4), avec une médiane à 12 ans [5-36], soit un âge moyen de début de la
maladie à 50,4 ans (+/-12,8) et une médiane à 56 ans [33-69].
Le score UPDRS III en ON moyen était de 24,1 (+/-10,6) avec une médiane à
22,5 [14-50]. La durée moyenne d'évolution des fluctuations était de 8,4 ans (+/-3,7)
et celle des dyskinésies de 9,3 ans (+/-3,2). Les doses totales quotidiennes
moyennes de traitement anti-parkinsonnien en équivalent dopamine s'élevaient à
1314 mg (+/-438), avec une médiane de 1277 mg [780-2200].
Total (n=16)
Durée d'évolution de la maladie (années)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
14,1 (+/-7,4)
12 [5-36]
UPDRS III en ON (sur 108 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
24,1 (+/-10,6)
22,5 [14-50]
Durée d'évolution des fluctuations (années)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
8,4 (+/-3,7)
8 [3-18]
Durée d'évolution des dyskinésies (années)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
9,3 (+/-3,2)
9 [5-18]
Dose totale de traitement en équivalent dopa
à l'inclusion (en milligrammes)
Moyenne (+/-DS)
1314 (+/-438)
Médiane [Min-Max]
1277 [780-2200]
Tableau 3 : Etat moteur et doses de traitements à l'inclusion
Les indications de la pompe ainsi que les contre-indications éventuelles à la
neurostimulation chirurgicale du noyau sub-thalamique (NST) ou du globus pallidus
interne (GPi) sont précisées en tableau 4. Les indications et contre-indications se
recoupaient souvent entre les différents patients.
36
Total (n=16)
Indications de la pompe (n,%)
Persistance des dyskinésies et des fluctuations
malgré un traitement médicamenteux optimal
8 (50%)
Fenêtre thérapeutique entre seuil de déblocage
et seuil d’induction des dyskinésies étroite
5 (31,3%)
Importance et sévérité
des fluctuations et dyskinésies
3 (18,7%)
Contres-indications à la neurostimulation (n,%) *
- Pour le NST :
Signes axiaux
Troubles du comportement
Age
6 (37,5%)
5 (31,2%)
4 (25%)
Dyskinésies au second plan
2 (12,5%)
- Pour le GPi :
- Refus de la chirurgie
5 (31,2%)
* NB : 1 patient déjà neurostimulé (NST bilatéral)
Tableau 4 : Indications de la pompe et contres-indications
éventuelles à la neurostimulation chirurgicale
2) EVOLUTION DU TRAITEMENT
a) Perfusion sous-cutanée continue d'apomorphine (cf. tableau 5)
Conformément aux recommandations, la dose initiale était de 1mg/h en
journée pour chaque patient et a été augmentée progressivement jusqu’à l’obtention
de la meilleure réponse clinique possible dans le cadre d’une première
hospitalisation de 10 jours. Le débit moyen à la sortie d'hospitalisation était de 2,5 +/0,6 mg/h avec une médiane à 2 mg/h [1-4]. Le débit était progressivement augmenté
37
de manière significative aux troisième, sixième puis douzième mois, jusqu'à 3,4 +/0,9 mg/h en moyenne avec une médiane à 3,2 [2,4-4,8], p=0,01 (cf. figure 8), tout
comme la dose quotidienne en milligrammes (de 33,5 +/- 9 jusqu'à 49,7 +/-14,6
mg/jour, p=0,005). La durée moyenne de pose quotidienne était de 13,6 +/-0,5
heures.
Les patients réalisaient en moyenne 1,9 +/-1,1 bolus à la sortie d'inclusion et
jusqu'à 3 +/-1,7 en moyenne à M3 (p=0,007) pour finir à une moyenne de 2,6 +/- 1,0
bolus à un an (p=0,19). Les doses de bolus étaient stables, entre 2,2 et 2,3 mg en
moyenne.
M0 (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
- Débit (mg/heure)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
2,5 (+/-0,6)
2,6 [1,6-3,5]
3,0 (+/-0,9)
2,8 [1,8-4,7]
0,009
3,2 (+/-0,9)
3 [2-4,8]
0,003
3,4 (+/-0,9)
3,2 [2,4-4,8]
0,01
- Dose quotidienne (milligrammes)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
33,5 (+/-9,0)
32 [20,4-49]
40,7 (+/-15,2)
39,1 [21,6-68,15]
0,02
43,6 (+/-14,3)
42,7 [26,4-67,2]
0,002
49,7 (+/-14,6)
47,9 [28,8-74,4]
0,005
- Nombre de bolus quotidien
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
1,9 (+/- 1,1)
1,5 [1-4]
3 (+/- 1,7)
2,5 [1-8]
0,007
2,7 (+/-1,0)
2 [2-4]
0,005
2,6 (+/-1,0)
3 [1-4]
0,19
- Dose bolus (milligrammes)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
2,2 (+/-1,2)
2 [1-4]
2,2 (+/-0,8)
2 [1-4]
0,96
2,2 (+/-0,8)
2 [1-4]
0,96
2,3 (+/-0,7)
2 [1-3]
0,42
Tableau 5 : Paramètres de la pompe
38
Débit quotidien en mg/h (Moyenne +/-DS)
5
4,5
*
4
*
*
3,5
3
2,5
2
1,5
1
M0
M3
M6
M12
Figure 8: Débit moyen de la pompe (en mg/h)
à M0, M3, M6 et M12
b) Traitement per-os et total (cf. tableau 6)
Le traitement per-os total quotidien en équivalent dopaminergique était
significativement diminué de 29,1% dès la sortie d'inclusion (931 +/-309 mg en
moyenne contre 1314 +/-438 mg à l'entrée, p<0,001) et jusqu'à 36,3% à 6 mois (837
+/-298 mg en moyenne, p<0,001). La dose restait par contre stable à M12 (840 +/362 mg), sans nouvelle diminution (cf. figure 9).
Par contre nous n'avons pas mis en évidence de diminution significative du
traitement total, incluant les doses d'apomorphine quotidiennes, voire même une
légère tendance à l'augmentation non significative de 6,3% à M12 (1402 +/-434 mg
au total en moyenne, p=0,14).
39
Inclusion (n=16)
Entrée
Sortie
- Per os (milligrammes)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
931 (+/- 309)
945 [400-1580]
< 0,001
876 (+/-296)
920 [300-1240]
< 0,001
837 (+/-298)
922 [250-1240]
< 0,001
840 (+/-362)
905 [280-1490]
0,004
1314 (+/-438)
1315 (+/-349)
1277 [78-2200] 1289 [750-1990]
0,47
1354 (+/-371)
1311 [539-1920]
0,3
1331 (+/-348)
1402 (+/-434)
1460 [534-1870] 1395 [748-2169]
0,41
0,14
1314 (+/-438)
1277 [78-2200]
- Total (milligrammes)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
Tableau 6 : Traitement dopaminergique quotidien
(en équivalent dopamine)
Dose quotidienne en mg (Moyenne +/-DS)
1800
1600
1400
1200
*
*
*
M3
M6
*
1000
800
600
400
Avant inclusion
M0
M12
Figure 9 : Evolution du traitement dopaminergique per-os
(en équivalent dopamine)
40
Les traitements associés étaient essentiellement constitués du dompéridone
qui, par conformité aux recommandations, a été institué chez tous les patients en
prévention des nausées. Des traitements antidépresseurs, anxiolytiques et
hypnotiques étaient également respectivement présents chez 9 (56,2%), 6 (37,5%)
et 3 (18,7%) patients. 4 (25%) étaient sous clozapine du fait d'hallucinations
(antérieures à la mise sous pompe), 1 (6,2%) sous midodrine en prévention de
l'hypotension orthostatique (également antérieure au traitement par apomorphine), 2
sous amantadine et 2 sous rasagiline (12,5%).
c) Effets indésirables du traitement par apomorphine (cf. tableau 7)
L'effet indésirable principal de la pompe constaté dans notre cohorte a été
l'apparition quasi-systématique de nodules sous-cutanés sur les sites d'injection (dès
l'inclusion chez un patient). Ils étaient notés présents chez 87,5% des patients à M3,
93,7% à M6 et 90% à un an (p<0,001).
Le deuxième effet notable
était la
somnolence diurne induite par
l'apomorphine chez nos patients (31% à M3, 56% à M6 et 40% à M12, p<0,001).
Quelques cas de nausées sont à signaler mais heureusement rapidement
soulagées par la mise en place systématique chez tous les patients d'un traitement
par dompéridone.
Les autres effets indésirables significatifs à signaler sont l'apparition d'une
hyperéosinophilie transitoire chez un de nos patients, d'une dystonie douloureuse
chez 4 d'entre eux, d'une hypotension orthostatique chez 2 patients ayant nécessité
le port de bas de contention. Enfin une réaction cutanée de type allergique sans
gravité est survenue chez une de nos patientes. Aucun d'entre eux ne fut d'une
gravité telle pour qu'il y ait eu nécessité de stopper le traitement.
41
3) EVOLUTION CLINIQUE
a) Etat général (cf. tableau 8)
L'état général a été évalué grâce à l'évolution du poids des patients (cf. figure
10) ainsi que de leur indice de masse corporelle ou IMC (cf. figure 11). Le poids
moyen de nos patients à l'inclusion était de 60,9 +/-15,8 kgs pour un IMC de 23 +/4,6. A 6 mois de l'inclusion, le poids des patients était significativement plus important
(62,8 +/-16,6kgs en moyenne, p=0,01), et a continué d'augmenter de manière
significative à M12 pour les 10 patients suivis jusqu'à cette date (67,1 +/-18,7 kgs en
moyenne, p=0,02). L'IMC était lui augmenté significativement dès M3 (23,4 +/-4,5, p
= 0,04) et ce jusqu'à M12 (25,9 +/-5,5, p=0,02).
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
- Nodules
p
1 (6,2%)
14 (87,5%)
< 0,001
15 (93,7%)
< 0,001
9 (90%)
< 0,001
- Somnolence
p
1 (6,2%)
5 (31,2%)
0,002
9 (56,2%)
0,002
4 (40%)
< 0,001
- Nausées
p
2 (12,5%)
3 (18,7%)
0,44
2 (12,5%)
1
2 (20%)
0,36
- Dystonie
p
1 (6,2%)
1 (6,2%)
1
0 (0%)
0,62
2 (20%)
0,12
- Hypotension orthostatique
p
1 (6,2%)
1 (6,2%)
1
1 (6,2%)
1
0 (0%)
1
- Hyperéosinophilie
p
0 (0%)
1 (6,2%)
< 0,001
0 (0%)
1
0 (0%)
1
- Réaction cutanée
p
0 (0%)
0 (0%)
1
1 (6,2%)
< 0,001
1 (10%)
< 0,001
Effets indésirables (n,%)
Tableau 7: Effets indésirables
apparus au cours de la première année de traitement
42
M0
110
M3
100
M6
Kilogrammes
90
M12
80
70
60
50
40
14
30
12
Kilogrammes
40
1
102
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
M12
M6
14M315
16
8
6
4
2
M0
M3
9 10 11 12 13 14 15 16
M6
M12
Figure 10 : Evolution
du poids de chaque patient au cours de l'étude
0
35
2
3
4
5
6
7
8
-4
30
IMC
1
-2
2540
M0
2035
M3
M6
15
M12
30
IMC
10
25
1
2
3
4
5
6
7
8
4
5
6
7
9 10 11 12 13 14 15 16
20
15
10
1
2
3
8
9
10 11 12 13 14 15 16
Figure 11 : Evolution de l'IMC de chaque patient au cours de l'étude
43
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
- Poids (kg)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
60,9 (+/-15,8)
60 [37-98]
61,9 (+/-15,7)
60 [40-98]
0,05
62,8 (+/-16,6)
60 [40-100]
0,01
67,1 (+/-18,7)
61 [41-100]
0,02
- IMC
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
23 (+/-4,6)
21,9 [14,4–31,3]
23,4 (+/-4,5)
22,5 [15,6–31,3]
0,04
23,8 (+/-4,9)
22,7 [15,6–33,3]
0,01
25,9 (+/-5,5)
24,8 [19,5–35,4]
0,02
État général
Tableau 8 : Poids et IMC moyen des patients au cours de l'étude
b) Etat moteur
*Echelle d'évaluation UPDRS (cf. tableau 9)
Le score de l'UPDRS I, évaluant l'état mental, comportemental et thymique du
patient, était significativement diminué à partir du sixième mois comparativement à
l'évaluation initiale réalisée lors de l'inclusion (il passait de 3,8+/-3,1 points sur 16 à
2,6 +/-2,3 points, p=0,03). Cette diminution perdurait à douze mois.
L'UPDRS II qui reflète les activités de la vie quotidienne a été significativement
amélioré en OFF à M3 et M6 (de 24,6 +/-4,5 points sur un total de 52 à l'inclusion à
21,1 +/-4,9 points à M6, p<0,001). La diminution n'était par contre plus significative à
M12. En ON, on observait également une diminution significative du score dès M3 et
qui persistait jusqu'à M12 (9,6 +/-5,2 points à l'inclusion contre 6,6 +/-3,4 points à
M12, p= 0,007).
Le score UPDRS III (examen moteur) s'améliore de façon significative du
score à M3 et M6 (respectivement 21,7 +/-10,3 et 22 +/-9,5 sur 108 contre 24,1 +/10,8 points à l'inclusion, p=0,002). Cette amélioration n'était pas retrouvée à M12
avec même une certaine ré-aggravation du score par rapport à l'inclusion (24,7 +/9,5 points, p=0,05).
44
L'UPDRS IV (cf. figures 12 et 13), qui considère les complications du
traitement, était la partie la plus significativement améliorée, ceci dès M3 et tout au
long de l'évaluation de la première année de traitement :
−
les dyskinésies, qui étaient évaluées en moyenne à 5,7 +/- 3,2 points
sur 13 à l'inclusion ne l'étaient plus qu'à 2,8 +/-2,2 points à M3 et 2,0 +/1,9 points à M6, p< 0,001 (le score restait également significatif à M12
mais stable).
−
Les fluctuations, cotées sur 7 points étaient elles aussi diminuées
significativement à chaque évaluation (de 4,2 +/-0,6 points à l'inclusion
jusqu'à 1,9 +/-1,3 points à M12, p=0,006).
−
La diminution du score cotant le reste des complications sur 3 points
(nausées, hypotension orthostatique et troubles du sommeil) n'était
significatif qu'à partir de M6 et le restait à M12 (de 1,6 +/-1,2 points à
0,7 +/-0,5 points à M12, p=0,02)
Le total du score d'UPDRS IV était ainsi lui aussi significativement amélioré
dès M3 et jusqu'à la fin de l'étude (de 11,6 +/-4,0 points sur 23 à 5 +/-2,7 points à
M12, p= 0,003).
10
Score sur 13 pts (Moyenne +/- DS)
9
8
7
6
5
*
4
*
*
3
2
1
0
M0
M3
M6
M12
Figure 12 : Évolution du score UPDRS IV dyskinésies
45
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
UPDRS I (sur 16 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
3,8 (+/-3,1)
3,5 [0-9]
2,8 (+/-1,9)
3 [0-6]
0,05
2,6 (+/-2,3)
2,5 [0-7]
0,03
3,1 (+/-2,3)
3,2 [0-7]
0,02
UPDRS II en OFF (sur 52 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
24,6 (+/-4,5)
23,5 [15-36]
21,8 (+/-5,0)
22,5 [14-31]
0,004
21,1 (+/-4,9)
21 [12-29]
< 0,001
22,1 (+/-6,3)
22 [12-29]
0,11
UPDRS II en ON (sur 52 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
9,6 (+/-5,2)
10 [0-18]
7,1 (+/-4,9)
6,5 [0-13]
0,007
6,6 (+/-3,5)
6 [0-11]
0,004
6,6 (+/-3,4)
7 [1-11]
0,007
UPDRS III en ON (sur 108points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
24,1 (+/-10,8)
22,5 [14-50]
21,7 (+/-10,3)
19 [13-44]
0,002
22 (+/-9,5)
20 [11-43]
0,002
24,7 (+/-9,5)
24 [13-37]
0,05
- Dyskinésies (sur 13 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
5,7 (+/- 3,2)
5 [1-11]
2,8 (+/- 2,2)
2,5 [1-7]
< 0,001
2,0 (+/- 1,9)
2 [1-5]
< 0,001
2,3 (+/- 2,3)
2 [0-8]
0,003
- Fluctuations (sur 7 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
4,2 (+/- 0,6)
4 [3-5]
3 (+/- 1,4)
3 [1-5]
0,002
2,7 (+/- 1,4)
2 [1-6]
0,001
1,9 (+/-1,3)
1,7 [0-4]
0,006
- Autres (sur 3 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
1,6 (+/- 1,2)
1,5 [0-3]
1 (+/-0,6)
1 [0-3]
0,06
0,75 (+/- 0,7)
1 [0-2]
0,02
0,7 (+/-0,5)
1 [0-2]
0,02
- Total (sur 23 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
11,6 (+/- 4,0)
11,5 [7-19]
6,9 (+/- 2,5)
7 [3-13]
< 0,001
5,4 (+/- 2,9)
5 [1-12]
< 0,001
5 (+/- 2,7)
5 [2-12]
0,003
UPDRS IV (sur 23 points)
Tableau 9 : Evolution du score UPDRS
46
0
M0
M3
Score sur 7 pts (Moyenne +/-DS)
5
4,5
*
4
*
*
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
M0
M3
M6
M12
Figure 13 : Evolution du score UPDRS IV fluctuations
*Stade de Hoehn et Yahr et échelle de Schwab et England (cf. tableau 10)
- Le stade de Hoehn et Yahr n'a pas évolué durant l'étude, hormis une légère
diminution significative sur le plan statistique à M6 du score en OFF (3,5 +/- 0,5 sur 5
contre 3,8 +/- 0,4 à l'inclusion, p=0,02) mais non retrouvée à M12. Le stade de la
maladie en ON n'était pas modifié.
- L'échelle de Schwab et England était significativement améliorée en OFF à
M3 et M6 (de 43,7 +/-15% à 47,5 +/-9%, p=0,01), également à M12 mais de manière
non significative. A l'identique, le pourcentage en ON était lui aussi amélioré de
manière significative, y compris au 12e mois (de 79,4 +/-10% à 87 +/-7%, p=0,02).
47
4)
EVALUATION
NEUROPSYCHOLOGIQUE
ET
PSYCHIATRIQUE
a) Bilan neuropsychologique (cf. tableau 11)
Le MMS n'était pas modifié de manière significative entre l'inclusion et les
évaluations ultérieures, dans un sens ou dans l'autre, malgré une légère tendance à
la dégradation à un an de la pose (de 27,9 +/-1,6 à 26,6 +/-2,3, p=0,08).
La BREF était améliorée dès le 3ème mois avec un score qui passait de 15,4
+/-2,1 à l'inclusion à 16,3 +/-1,2 à M3, p=0,02. Cette différence perdurait à M6 mais
était légèrement moins importante à M12.
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
En OFF (sur 5 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
3,8 (+/- 0,4)
3 [3-4]
3,7 (+/- 0,5)
4 [3-4]
0,17
3,5 (+/- 0,5)
3,5 [3-4]
0,02
3,4 (+/- 0,5)
3 [3-4]
0,09
En ON (sur 5 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
2,5 (+/- 0,6)
2,7 [1-3]
2,5 (+/- 0,6)
2,5 [1-3]
0,21
2,4 (+/- 0,6)
2,5 [1-3]
0,06
2,5 (+/- 0,3)
2,5 [2-3]
0,19
En OFF (pourcentage)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
43,7 (+/-15)
50 [20-70]
46,9 (+/-15)
50 [20-70]
0,02
47,5 (+/-9)
55 [20-70]
0,01
55 (+/-11)
60 [40-70]
0,053
En ON (pourcentage)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
79,4 (+/-10)
80 [60-90]
84,4 (+/-10)
90 [70-90]
0,009
86,9 (+/-7)
90 [70-90]
0,004
87 (+/-7)
90 [70-90]
0,02
- Stade Hoehn et Yahr :
- Échelle de Schwab et England :
Tableau 10 : Evolution du stade de Hoehn et Yahr
et de l'échelle de Schwab et England
48
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
- MMS (sur 30 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
27,9 (+/-1,6)
28 [26-30]
28 (+/- 1,3)
28,5 [26-30]
0,05
28,2 (+/-1,5)
29 [26-30]
0,26
26,6 (+/- 2,3)
26 [24-30]
0,08
- BREF (sur 18 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
15,4 (+/- 2,1)
16 [12-18]
16,3 (+/-1,2)
16 [13-18]
0,02
16,5 (+/-1,2)
17 [13-18]
0,008
15,6 (+/-1,8)
16 [13-18]
0,03
Tableau 11 : Evolution du bilan neuropsychologique
b) Evaluation psychiatrique (cf. tableau 12)
L'évaluation psychiatrique a été réalisée grâce à l'échelle d'Ardouin (cf. figure
14). Elle a montré une diminution significative du score total sur 84 points dès le 3e
mois après l'inclusion (de 13,7 +/-8,3 points jusqu'à 9,1 +/-6,4 points à M6, p=0,02).
Cette différence persistait à un an de la pose.
La différence était essentiellement due à l'évaluation psychique sur 24 points
(de 6,0 +/-4,0 points à 3,8+/-3,1 points à M6, p=0,01, différence persistante à M12). Il
existait également une différence dans la cotation des fluctuations psychiques, mais
uniquement significative à M3 (de 2,4 +/-2,0 points sur 8 à 2 +/-1,6 points, p=0,03).
Aucune
différence
n'était
notée
concernant
l'apathie
et
le
syndrome
hyperdopaminergique.
Six patients souffraient d'hallucinations à l'inclusion (soit 37,5% des patients).
Ils n'étaient plus que 4 à M6 mais la diminution n'était pas significative
statistiquement. Par contre a été mise en évidence l'apparition d'addictions à la
dopamine chez 4 patients à M6, soit 25% de notre population (dont une survenue
dès M3).
49
Score sur 84 pts (Moyenne +/-DS)
25
20
15
*
*
*
10
5
0
M0
M3
M6
M12
Figure 14 : Echelle d’Ardouin,
score moyen entre l’inclusion et M12
50
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
Évaluation psychique (sur 24 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
6,0 (+/-4,0)
5,5 [0-13]
4,3 (+/-3,6)
3 [0-12]
0,01
3,8 (+/-3,1)
3,5 [0-10]
0,01
4,8 (+/-3,2)
5,5 [0-11]
0,005
Apathie (sur 4 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
0,7 (+/-1,1)
0 [0-3]
0,4(+/-0,8)
0 [0-2]
0,2
0,3 (+/-0,7)
0 [0-2]
0,12
0,4 (+/-0,5)
0 [0-1]
0,13
Fluctuations psychiques (sur 8 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
2,4 (+/-2,0)
2 [0-6]
2 (+/-1,6)
2 [0-4]
0,03
1,7 (+/-1,6)
2 [0-5]
0,06
1,4 (+/-1,7)
0,5 [0-4]
0,053
Syndrome hyperdopaminergique (sur 48 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
4,6 (+/-4,9)
4 [0-19]
3,9 (+/-2,8)
3,5 [0-8]
0,47
3,3 (+/-3,3)
2 [0-13]
0,16
4,3 (+/-4,1)
3,5 [0-12]
0,31
Score total (sur 84 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
13,7 (+/-8,3)
14,5 [1-27]
10,7 (+/-5,9)
9,5 [2-20]
0,02
9,1 (+/-6,4)
8,5 [1-26]
0,02
10,9 (+/-6,9)
9 [1-22]
0,02
6 (37,5%)
5 (31,2%)
0,8
4 (25%)
0,44
3 (30%)
0,75
0
1 (6,2%)
< 0,001
4 (25%)
< 0,001
3 (30%)
< 0,001
- Échelle d'Ardouin :
- Autres manifestations psychiatriques :
Hallucinations (n,%)
p
Addiction à la dopamine (n,%)
p
Tableau 12: Evolution de l'état psychiatrique
51
5) EVALUATION DE LA QUALITE DE VIE DES PATIENTS
L'échelle de la PDQ39 (cf. annexe 10) a été utilisée pour l'autoévaluation des
patients de leur qualité de vie (cf. tableau 14) :
- le score physique (cf. figure 15) n'était pas amélioré de manière significative,
que ce soit concernant les activités de la vie quotidienne ou la mobilité. Seul le sousscore concernant l'inconfort physique l'était (de 6,8 +/-2,5 points sur 12 à 3,7 +/-3,0 à
M12, p=0,003).
- le score mental (cf. figure 16) était par contre lui amélioré de manière
statistiquement significative à M6 et M12 (de 30,6 +/-10,9 sur 80 points à 25,9 +/10,1, p=0,03). Pourtant, aucun des sous-scores n'était statistiquement modifiées,
que ce soit l'évaluation de la honte, du soutien social, du déficit cognitif ou de la
communication. Seul le bien-être émotionnel était amélioré de manière significative,
mais seulement à M12 (de 11,1 +/-4,6 points sur 24 à 8,7 +/-4,1).
–
- Le score total sur 156 points s'est amélioré progressivement sur les mois de
suivi, mais de manière significative uniquement à M6 (de 74,1 +/-20,8 à 65,7 +/-24,1
à M12, p=0,07).
52
Score sur 76 pts (
Score sur 76 pts (Moyenne +/-DS)
60
45
40
35
30
25
M0
M3
M6
55
50
45
40
35
30
25
M0
M3
M6
M12
Figure 15 : PDQ39 score physique
Score sur 80 pts (Moyenne +/-DS)
45
40
35
*
*
M6
M12
30
25
20
15
M0
M3
Figure 16 : PDQ39 score mental
53
6) SATISFACTION VIS A VIS DU TRAITEMENT
Tous les patients ont coté leur satisfaction générale vis à vis de la pompe en
moyenne à 5,3 +/-2,5 sur 10 à 3 mois, puis 6,2 +/-1,8 à 6 mois et enfin les 10
patients suivis jusqu'au douzième mois la cotaient à 7,1 +/-2,0 (augmentation
significative de la note comparée à M3, p=0,03). Le confort du dispositif était lui coté
à 3 mois à 5,1+/-2,5 sur 10 et jusqu'à 6,7 +/-2,1 à 12 mois ; son caractère douloureux
entre 1,4 +/-1,1 et 1,7 +/-2,0 sur 10 (cf. tableau 13).
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
Douleur (sur 10 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
1,6 (+/-1,1)
1,5 [0-3]
1,4 (+/-1,1)
1,5 [0-3]
0,25
1,7 (+/-2,0)
1,5 [0-4]
0,53
Confort (sur 10 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
5,1 (+/-2,5)
5 [0-9]
6,1 (+/-2,1)
6,5 [2-9]
0,11
6,7 (+/-2,1)
7,5 [3-9]
0,08
Satisfaction générale (sur 10 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
5,3 (+/-2,5)
6 [1-9]
6,2 (+/-1,8)
6 [3-10]
0,12
7,1 (+/-2,0)
8 [3-9]
0,03
Tableau 13 : Scores de satisfaction
54
Inclusion (n=16)
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
Mobilité (sur 40 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
25,5 (+/-6,6)
25,5 [12-39]
26,1 (+/-6,7)
25 [17-38]
0,38
24,1 (+/- 8,0)
24 [10-39]
0,09
24,7 (+/-7,9)
26 [11-34]
0,38
Activité de la vie quotidienne (sur 24 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
11,1 (+/-5,4)
11 [3-19]
11,7 (+/-6,3)
11 [3-22]
0,31
12,4 (+/-5,6)
12,5 [0-20]
0,13
12,5 (+/-4,1)
12 [6-19]
0,52
Inconfort physique (sur 12 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
6,8 (+/-2,5)
6 [3-12]
5,6 (+/-2,6)
6 [2-9]
0,03
4,7 (+/-2,4]
5,5 [0-9]
0,003
3,7 (+/-3,0)
4 [0-9]
0,003
43,4 (+/-11,7)
45 [21-67]
43,4 (+/-12,7)
40 [27-66]
0,45
41,3 (+/-13,0)
41,5 [18-661]
0,11
40,9 (+/-12,4)
43,5 [23-55]
0,13
Bien-être émotionnel (sur 24 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
11,1 (+/-4,6)
12 [3-18]
10,2 (+/-4,7)
11 [0-17]
0,16
9,7 (+/-4,9)
8,5 [2-19]
0,1
8,7 (+/-4,1)
9,5 [2-14]
0,01
Honte (sur 16 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
6,8 (+/-4,1)
7,5 [0-13]
5,9 (+/-3,6)
6 [0-11]
0,09
6,2 (+/-3,9)
5 [2-14]
0,39
5,5 (+/-4,8)
3,5 [2-14]
0,18
Soutien social (sur 12 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
2,6 (+/-2,1)
2 [1-6]
2,9 (+/-2,4)
3 [0-6]
0,34
1,7 (+/-1,9)
2 [0-7]
0,06
2 (+/-2,1)
1,5 [05]
0,18
Déficit cognitif (sur 16 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
5,5 (+/-3,2)
4 [0-11]
5,7 (+/-3,1)
6 [1-12]
0,5
5,4 (+/-2,5)
5 [2-10]
0,37
5,7 (+/-3,8)
6,5 [2-11]
0,14
Communication (sur 12 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
4,6 (+/-2,6)
4,5 [1-9]
3,6 (+/-2,9)
3,5 [0-8]
0,07
3,9 (+/-2,4)
4 [0-8]
0,12
4 (+/-2,1)
5 [0-6]
0,06
Total (sur 80 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
30,6 (+/-10,9)
31,5 [19-46]
28,3 (+/-8,9)
30,5 [17-41]
0,09
26,9 (+/-9,9)
26 [17-44]
0,03
25,9 (+/-10,1)
26 [11-41]
0,03
- Score total (sur 156 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
74,1 (+/-20,8)
77 [37-113]
71,7 (+/-20,4)
70,5 [41-106]
0,18
68,2 (+/-21,2)
64,5 [35-99]
0,04
65,7 (+/-24,1)
70 [23-96]
0,07
- Score physique :
Total (sur 76 points)
Moyenne (+/-DS)
Médiane [Min-Max]
p
- Score mental :
Tableau 14: Evolution des scores de la PDQ39
55
La Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I, cf. annexe 11) a été
réalisée par chaque patient et par le médecin à chaque évaluation (cf. tableau 15) :
- La CGI - I réalisée par le patient au 3e mois du début de la mise en place du
traitement a montré que 6 patients (37,6%) se trouvaient légèrement amélioré sous
pompe comparativement à leur état clinique antérieur, 7 bien améliorés (43,8%) et 1
très fortement amélioré (6,2%). A 6 mois, 5 étaient toujours légèrement améliorés
(31,4%), 8 bien améliorés (50%) et 1 très fortement amélioré (6,2%). Enfin, à un an
de la mise sous pompe, 3 étaient bien améliorés (30%) et 5 très fortement améliorés
soit 50% des patients (augmentation significative comparée à M3, p<0,001).
- La CGI - I du médecin classait les patients à M3 comme étant légèrement
améliorés pour 4 d'entre eux (25% des patients) et 11 bien améliorés (68,8%) mais
aucun très fortement amélioré. A M6, 2 étaient considérés légèrement améliorés,
toujours 11 bien améliorés et 2 très fortement améliorés (12,5%). Enfin, un an après
la pose, sur les 10 patients, 1 était classé comme étant légèrement amélioré, 5 bien
améliorés et enfin 4 très fortement améliorés.
9
8
M3
Nombre de patients
7
M6
6
*
5
M12
4
3
2
1
0
Bien amélioré
Pas de changement
Fortement aggravé
Très fortement amélioré
Légèrement amélioré
Légèrement aggravé
Très fortement aggravé
12
Figure 17 : CGI-I Patient
11
bre de patients
10
9
M3
8
M6
7
M12
6
5
4
*
56
Nombre
3
2
1
0
Bien amélioré
Pas de changement
Fortement aggravé
Très fortement amélioré
Légèrement amélioré
Légèrement aggravé
Très fortement aggravé
12
11
Nombre de patients
10
9
M3
8
M6
7
M12
6
5
4
*
3
2
*
1
0
Bien amélioré
Pas de changement
Fortement aggravé
Très fortement amélioré
Légèrement amélioré
Légèrement aggravé
Très fortement aggravé
Figure 18 : CGI-I Médecin
Enfin, nous avons demandé aux patients de coter l'amélioration de plusieurs
de leurs symptômes (cf. tableau 15) :
- En premier lieu, leurs fluctuations motrices (cf. figure 19), qui à M3 étaient
cotées comme modérément améliorés pour 56,3% des patients et peu améliorées
pour 18,8% d'entre eux. Seul un patient se disait nettement amélioré sur le plan des
fluctuations, contre 3 à M6 et 6 sur 10 à M12 (augmentation significative, p<0,001).
- Les dyskinésies (cf. figure 20) aussi étaient cotées comme nettement
améliorées sous traitement pour 25% des patients à M3, 50% à M6 et 40% à M12.
Elles étaient modérément améliorées pour 43,8% des patients à M3, 31,3% à M6 et
40% à M12.
- Les troubles de la marche étaient non améliorés pour 4 patients à M3 et M6,
peu améliorés pour 4, 5 puis 3 patients, modérément améliorés pour 5, 4 puis 3
57
patients et enfin nettement améliorés pour 2, 3 puis 3 patients.
- Les troubles de la déglutition étaient non améliorés pour 50% des patients à
M3, 62,5% à M6 et enfin 50% à M12. Le reste des patients se disaient peu ou
modérément améliorés.
Enfin les patients ont évalué leur qualité de vie (cf. figure 21) comme étant
pour 43,8% d'entre eux modérément améliorée à M3 puis 56,3%0 à M6 et 40% à
M12. 4 patients à M3 étaient nettement améliorés, comme à M12. Les résultats
étaient comparable concernant leur autonomie (cf. figure 22) avec 50% des patients
modérément améliorés à M3, M6 et 40% nettement améliorés à M12 (mais 40%
étaient peu améliorés).
- Fluctuations motrices (n,%)
Nettement améliorées
p
Modérément améliorées
p
Peu améliorées
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
- Dyskinésies (n,%) :
Nettement améliorées
p
Modérément améliorées
p
Peu améliorées
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
- Troubles de la marche (n,%) :
Nettement améliorés
p
Modérément améliorés
p
Peu améliorés
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
1 (6,2%)
3 (18,8%)
0,07
10 (62,5%)
0,8
2 (12,5%)
0,75
1 (6,2%)
0,71
0
0,62
6 (60%)
< 0,001
3 (30%)
0,12
1 (10%)
0,7
0
0,62
0
1
8 (50%)
0,04
5 (31,3%)
0,45
2 (12,5%)
0,75
1 (6,2%)
1
0
0,6
4 (40%)
0,28
4 (40%)
1
2 (20%)
1
0
1
0
1
3 (18,8%)
0,44
4 (25%)
0,79
5 (31,2%)
0,57
4 (25%)
1
0
0,62
3 (30%)
0,12
3 (30%)
1
3 (30%)
0,72
1 (10%)
0,47
0
1
9 (56,3%)
3 (18,8%)
2 (12,5%)
1 (6,2%)
4 (25%)
7 (43,8%)
3 (18,8%)
1 (6,2%)
1 (6,2%)
2 (12,5%)
5 (31,3%)
4 (25%)
4 (25%)
1 (6,2%)
Tableau 15 : Auto-évaluation des patients (partie 1)
58
- Troubles de la déglutition (n,%) :
Nettement améliorés
p
Modérément améliorés
p
Peu améliorés
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
- Qualité de vie (n,%) :
Nettement améliorée
p
Modérément améliorée
p
Peu améliorée
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
- Autonomie (n,%) :
Nettement améliorée
p
Modérément améliorée
p
Peu améliorée
p
Sans amélioration
p
Dégradation
p
M3 (n=16)
M6 (n=16)
M12 (n=10)
1 (6,2%)
1 (6,2%)
1
3 (18,8%)
0,42
2 (12,5%)
1
10 (62,5%)
0,45
0
1
1 (10%)
0,47
3 (30%)
1
1 (10%)
1
5 (50%)
1
0
1
3 (18,8%)
0,77
9 (56,3%)
0,33
2 (12,5%)
0,75
1 (6,2%)
1
1 (6,2%)
1
4 (40%)
0,28
4 (40%)
1
2 (20%)
1
0
1
0
1
3 (18,8%)
0,44
8 (50%)
1
3 (18,8%)
0,44
1 (6,2%)
0,71
1 (6,2%)
0,71
4 (40%)
0,03
2 (20%)
0,11
4 (40%)
0,03
0
0,62
0
0,62
5 (31,3%)
2 (12,5%)
8 (50%)
0
4 (25%)
7 (43,8%)
3 (18,8%)
1 (6,2%)
1 (6,2%)
2 (12,5%)
8 (50%)
2 (12,5%)
2 (12,5%)
2 (12,5%)
Tableau 16 : Auto-évaluation des patients (partie 2)
59
Pourcentage
50
70
60
Pourcentage
50
40
M12
40
30
20
10
M3
0
M6
Modérément amélioré
Sans amélioration
M12
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
30
20
10
0
Modérément amélioré
Sans amélioration
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
Figure 19 : Amélioration des fluctuations motrices
60
M3
50
M6
Pourcentage
40
M12
30
20
10
0
Modérément amélioré
Sans amélioration
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
Figure 20 : Amélioration des dyskinésies
60
Peu amélioré
Dégradation
Modérément amélioré
Sans amélioration
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
60
50
50
Pourcentage
40
30
20
10
Pourcentage
60
40
M3
30
M6
20
M12
10
0
Modérément amélioré
Sans am
Nettement amélioré
Peu amélioré
0
Modérément amélioré
Sans amélioration
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
Figure 21 : Amélioration de la qualité de vie
60
M3
50
M6
40
Pourcentage
lioré
M12
30
20
10
0
Modérément amélioré
Sans amélioration
Nettement amélioré
Peu amélioré
Dégradation
Figure 22 : Amélioration de l'autonomie
61
VI- DISCUSSION
1) SYNTHESE DES PRINCIPAUX RESULTATS
Notre étude montre que la mise en place de la pompe à apomorphine en
continu le jour à 3,4 mg/h en moyenne sur 13,6 heures chez les patients atteints de
la maladie de Parkinson idiopathique au stade des fluctuations motrices sévères a
permis une diminution de plus de 35 % en moyenne du traitement per-os en
équivalent dopamine à 6 mois de la pose, avec un faible nombre de bolus réalisé sur
une journée nécessaire, indiquant un débit horaire d'apomorphine adapté. Par
contre, malgré l'augmentation de la biodisponibilité du traitement, sa mise en place
n'a pas permis de diminuer les doses de traitement total.
La tolérance générale fut très bonne, en partie grâce à la couverture par
dompéridone
(seulement
quelques
épisodes
de
nausées
et
d'hypotension
orthostatique ont été décrits). La plupart des patients ont présenté un gain pondéral
durant l'année de mise sous pompe, probablement due en partie à une moindre
dépense énergétique secondaire à la réduction des fluctuations motrices et des
dyskinésies.
Nous
n’avons
pas
observé
d'effets
secondaires
cognitivo-
comportementaux notables (la faible dégradation du score du MMS est compatible
avec l'évolution naturelle de la maladie). Les résultats de l'étude concernant les
hallucinations vont dans le même sens que la littérature, suggèrant que la pompe
n'est pas contre-indiquée si le patient présente des hallucinations préalables, elle en
permettrait même sa diminution (et ferait donc mieux sur ce plan que le traitement
per-os)
67
. Les seuls effets indésirables significatifs ont été l'apparition quasiment
systématique de nodules sous-cutanés (que l'on peut prévenir par le massage local
du point d'injection et le changement quotidien du site d'injection) mais aussi la
somnolence diurne et la survenue d'une addiction à la dopamine selon les critères de
d'évaluation de la dépendance (en partie due à la demi-vie très courte de
l'apomorphine).
62
L'amélioration fut modérée mais significative sur les scores UPDRS I, II en ON
et OFF et III en best ON. L'UPDRS IV était le plus significativement amélioré avec
une diminution de 2,3 points sur 7 sur la cotation des fluctuations (reflétant la durée
et le degré de prévisibilité des périodes OFF sur une journée) et de 3,8 points sur 13
sur les dyskinésies (cotant la durée, l'intensité et les douleurs entraînées par cellesci). Cette diminution des dyskinésies n'était pas la conséquence d'une diminution du
traitement total qui n'a pas été possible dans notre étude mais bien du mode de
stimulation dopaminergique continue procuré par la pompe. Ce mode de stimulation
permet en effet une désensibilisation progressive des récepteurs dopaminergiques
post-synaptiques, à l’origine d’une réduction progressive des dyskinésies.
Le stade de Hoehn et Yahr n'a pas été modifié, contrairement aux scores de
l'échelle de Schwab et England témoignant d'une amélioration globale du degré de
dépendance physique grâce à la mise en place de la pompe.
Le score d'évaluation de la qualité de vie PDQ39 a permis de mettre en évidence une amélioration significative du score mental, mais pas du score physique
hormis sur l'inconfort physique. Ces résultats étaient discordants avec l'évaluation
subjective des patients, notamment par la CGI-I où 80% d'entre eux se déclarent fortement améliorés à un an de la pose, ainsi que celle du médecin (90% des patients
fortement améliorés à un an). Cette discordance peut être due en partie à un
manque de sensibilité de l'échelle de la PDQ39. En effet, des résultats analogues ont
été observés dans les études sur la neurostimulation du NST, avec uniquement une
amélioration du score physique mais pas d'effet sur le score mental 61.
La compliance au traitement a été bonne, aucun patient n'a arrêté la pompe
au cours de l'étude. Ils bénéficiaient tous d'un aidant familial à domicile.
2) COMPARAISON AVEC LA LITTERATURE
Les résultats de notre étude sont concordants avec ceux de la littérature. La
dose moyenne quotidienne moyenne d'apomorphine dans est de 72 à 98 mg dans
63
les différentes études déjà parues dans la littérature 4,38, traduisant des doses
supérieures à celle de notre étude (49,7 mg/jour au maximum). Les doses de
traitement per-os en équivalent dopamine sont réduites de manière conforme aux
données de la littérature (de 26 à 55% selon les études)
62,64
.
La durée des périodes OFF est elle réduite de 36 à 51%
44,64
dans la littérature
et nos scores UPDRS IV des fluctuations sont réduits de 45 %. Les différentes
2,63
études confirment également la diminution de la durée (de 50 à 85%)
et de la
sévérité des dyskinésies (jusqu'à 65%) 2,38. Les scores de dyskinésies sont réduits de
40 à 44% dans les études
63
, corrélée à la diminution du traitement per-os et aux
doses d'apomophine finales comme dans la notre où le score UPDRS IV moyen des
dyskinesies est réduit de 35%. Il n'était pas retrouvé d'amélioration des signes axiaux
65
en raison de leur doparésistance fréquente à ce stade de la maladie. Le score
moteur UPDRS était amélioré dans l'étude de Ruiz et al
38
(il existait une tendance à
l'amélioration du score dans notre étude).
La qualité de vie a déjà été évaluée dans l'étude de Drapier et al
64
où il a été
possible de mettre en évidence un haut niveau de satisfaction des patients (52,8%
grâce à la Visual Analog Scale) et dans celle de Stefani et al
66
avec une impression
globale d'amélioration clinique de 52%. Notre étude n'a pas permis de mettre en
évidence une amélioration du score physique mais uniquement mental de la PDQ39
mais par contre les échelles subjectives d'évaluation étaient toutefois fortement en
faveur d'une amélioration de la qualité de vie.
Les effets indésirables généraux de la pompe mis en évidence dans notre
étude sont communs à tous les agonistes dopaminergiques (nausées, vomissements
et hypotension orthostatique) et sont facilement maîtrisables. La littérature nous
confirme également la bonne tolérabilité cognitivo-comportementale, psychiatrique et
neuropsychologique contrairement à la neurostimulation du NST avec peut-être
même une tendance à l'amélioration des fonctions exécutives
mise en place en cas d'hallucinations visuelles pré-existantes
64,67
39,66
. Elle peut être
, avec possiblement
un effet sur celles-ci conséquence d'une diminution du traitement per-os.
64
La somnolence diurne, qui touche plus de la moitié des patients dans notre
étude est elle aussi rapportée dans la littérature
4,7
, tout comme les nodules sous-
cutanées qui peuvent atteindre 70 à 100% des patients
3,29
. En cas de survenue, le
risque de complications de type panniculite est de 20%, d'abcès et de nécrose de
10%43. 93,7% de nos patients ont souffert de nodules sous-cutanées de gravité
modérée sans complications. Tous avaient bénéficié des mesures de prévention.
Dans notre étude, des effets indésirables mais décrits sont survenus : deux
cas de dystonie douloureuse 4 et un cas d'hyperéosinophilie (des troubles
hématologiques de type hémolytiques avec test de coombs positif ont été décrits
dans 6% des cas) 7.
3) LIMITES DE L'ETUDE
Les limites de cette étude sont son caractère monocentrique, avec une
population de faible effectif constituée uniquement d'une population hospitalière. Le
suivi a été prospectif sur une durée de 6 mois mais seule une partie des patients ont
pu être réévalués à un an de la pose de la pompe, constituant un sous-groupe de
plus petite taille ayant pu entrainer un biais dans la réalisation des statistiques (moins
de puissance du fait d'un trop faible nombre de patient).
L'étude n'ayant pas été menée en double aveugle mais en ouvert, elle
s'expose à la subjectivité du médecin et du patient dans la réalisation des différentes
échelles d'évaluation de l'état moteur et psychique. De plus il n'a pas été possible de
réaliser cette étude contre placebo. Par ailleurs, le traitement n'a pas été évalué en
monothérapie mais uniquement en association avec le traitement per-os initial (avec
réduction des doses), en effet aucun patient n'a son traitement per-os stoppé
complètement, rendant l'effet de la pompe sur les dyskinésies controversé.
Comme discuté précédemment, les échelles choisies pour l'évaluation de la
qualité de vie notamment la PDQ39 n'étaient pas les plus adaptées pour des patients
65
atteints de la maladie de parkinson. La même réflexion peut-être faite pour
l'évaluation neuro-psychologique constituée d'un MMSE et d'une BREF, il ne
s'agissait en effet pas de tests sensibles pour dépister les troubles cognitifs chez les
parkinsoniens, contrairement à la Mattis associée à un bilan neuropsychologique
plus complet, mais qui auraient été de réalisation plus complexe.
4) PERSPECTIVES CLINIQUES
D'après les résultats de notre étude la pompe à apomorphine est une
thérapeutique efficace et bien tolérée chez les patients parkinsoniens fluctuants,
notamment en cas de contre-indications pour la neurostimulation du NST du fait de
signes axiaux ou d’un déclin cognitif. Elle n’aggrave pas, malgré son appartenance à
la classe des agonistes dopaminergiques, les aspects cognitivo-comportementaux
de la maladie.
Le constat de cette bonne tolérance cognitivo-comportementale d’une part et
du bénéfice de la pompe à apomorphine non seulement sur les fluctuations motrices
mais aussi les dyskinésies d’autre part soulèvent par ailleurs trois réflexions / projets
éventuels :
– Étudier l’efficacité et la tolérabilité cognitivo-comportementale de la pompe
à
apomorphine
chez
les
patients
parkinsoniens
âgés,
cognitivo-
comportementale de la pompe à apomorphine chez les patients
parkinsoniens âgés, fluctuants sous dopathérapie orale optimisée et
contre-indiqués à toute chirurgie en raison de troubles cognitifs et/ou
comportementaux.
– Comparer l’efficacité et la tolérance de la pompe à apomorphine et de la
stimulation bipallidale chez des patients parkinsoniens fluctuants récusés
pour le NST.
– Étudier l’efficacité de la pompe à apomorphine prescrite au stade de début
des fluctuations motrices chez des sujets jeunes, comme alternative à la
66
neurostimulation chez des candidats à la cible NST. L’apparition de
troubles dysexécutifs et comportementaux est en effet décrite après
stimulation du NST, malgré des critères de sélection très stricts. L’étude de
Drapier et al révélait par ailleurs, chez des patients parkinsoniens opérés
dans le NST, que seuls les scores physiques de la qualité de vie étaient
améliorés en post-opératoire et non les scores mentaux
montre
l’absence
de
dégradation
des
61
. Notre travail
paramètres
cognitivo-
comportementaux à un an de la pose de la pompe à apomorphine et une
amélioration des scores mentaux de la qualité de vie.
Les autres alternatives actuelles à ce stade de la maladie de Parkinson sont la
pompe à duodopa et la neurostimulation du GPi en cas de dyskinésies au premier
plan.
67
VII- CONCLUSION
Au stade des fluctuations (motrices et non-motrices) et des dyskinésies, la
perfusion sous-cutanée continue d’apomorphine permet une diminution de plus de
35 % en moyenne du traitement per-os en équivalent dopamine. Elle diminue la
durée et de l'intensité des fluctuations mais aussi des dyskinésies. Elle est
également responsable d'une amélioration de la qualité de vie des patients, évaluée
par échelles subjectives.
La tolérance générale et cognitivo-comportementale est très bonne.
Compte tenu de sa bonne tolérance générale, neuro-psychologique et
psychiatrique, sa prescription peut donc se faire sans arrière pensée en cas de
contre-indication ou en l'attente de la chirurgie, et laisse suggérer une bonne
tolérabilité y compris chez la personne agée au stade de déclin cognitif. Ces résultats
devront toutefois être confirmés sur un plus grand effectif de patients et notamment
dans cette catégorie de patients parkinsoniens âgés.
68
ANNEXES
ANNEXE 1
69
ANNEXE 2
70
ANNEXE 3
71
ANNEXE 4
72
ANNEXE 5
73
ANNEXE 6
CALCUL DES DOSES QUOTIDIENNE DE DOPAMINE EN EQUIVALENT L-DOPA
100 mg L-Dopa
= 10 mg apomorphine (Apokinon®)
= 10 mg bromocriptine (Parlodel®)
= 5 mg ropinirole (Requip®)
= 0,7 mg pramipexole (Sifrol®)
= 50 mg piribédil (Trivastal®))
si COMTAN ajouter 20% d'équivalent dopa par prise
si TASMAR ajouter 30% d'équivalent dopa par prise
pas d'ajout pour les IMAOB(Rasagiline, Deprenyl, Sélégiline)
pas d'ajout pour l'amantadine
pas d'ajout pour les anticholinergiques
74
ANNEXE 7
75
76
77
78
79
ANNEXE 8
80
ANNEXE 9
81
ANNEXE 10
82
83
84
Cotation :
Jamais = 0 pt
Rarement = 1 pt
Parfois = 2 pts
Souvent = 3 pts
Toujours = 4 pts
Score physique sur 76 pts
Mobilité sur 40 pts (questions 1 à 10)
Activités de la vie quotidienne sur 24 pts (questions 11 à 16)
Inconfort physique sur 12 pts (questions 37 à 39)
Score mental sur 80 pts
Bien-être émotionnel sur 24 pts (questions 17 à 22)
Honte sur 16 pts (questions 23 à 26)
Soutien social sur 12 pts (questions 27 à 29)
Déficit cognitif sur 16 pts (questions 30 à 33)
Communication sur 12 pts (questions 34 à 36)
Total sur 156 pts
85
ANNEXE 11
86
ANNEXE 12
87
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66 Montse Alegret et al., “Comparative Cognitive Effects of Bilateral Subthalamic Stimulation and Subcutaneous
Continuous Infusion of Apomorphine in Parkinson’s Disease,” Movement Disorders 19, no. 12 (December 2004):
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67 Teus van Laar, Anna G. Postma, and Martje Drent, “Continuous Subcutaneous Infusion of Apomorphine Can Be
Used Safely in Patients with Parkinson’s Disease and Pre-existing Visual Hallucinations,” Parkinsonism & Related
Disorders 16, no. 1 (January 2010): 71–72, doi:10.1016/j.parkreldis.2009.05.006.
Vu, le Président du Jury,
Vu, le Directeur de Thèse,
Vu, le Doyen de la Faculté,
NOM : BOURDAUD
PRENOM : Laure
Titre de Thèse : Efficacité, tolérance et impact sur la qualité de vie de la
pompe à apomorphine dans la maladie de Parkinson, à court et moyen terme
RESUME
Au stade des fluctuations (motrices et non-motrices) et des dyskinésies, les
traitements pharmacologiques classiques de la maladie de Parkinson idiopathique ne
suffisent plus à assurer aux patients un état moteur stable sur le nycthémère. La perfusion
sous-cutanée continue d’apomorphine a prouvé son efficacité dans cette indication en cas
de contre-indications pour la chirurgie de stimulation cérébrale profonde, ou dans l’attente
de celle-ci. Elle apparaît cependant sous-utilisée, notamment chez le sujet âgé, par crainte
d’une mauvaise tolérabilité générale ou cognitivo-comportementale.
Nous avons donc évalué l’efficacité, la tolérance et l’impact sur la qualité de vie de
la pompe à apomorphine à court et moyen terme grâce au suivi prospectif d'un an de 16
patients parkinsoniens suite à la pose de la pompe en continue sur le nycthémère.
Conformément aux données de la littérature, notre étude a montré que la mise en
place de la pompe permet une diminution de plus de 35 % en moyenne du traitement peros en équivalent dopamine à 6 mois de la pose. Le score moteur de l'UPDRS s'améliore
de façon significative dès le troisième mois. L'amélioration la plus significative est celle
des sous-scores de fluctuations et de dyskinésies (diminution respective de 45% et de
35%). L'évaluation de la qualité de vie par la PDQ39 a permis de mettre en évidence une
amélioration significative du score mental mais pas du score physique. Ces résultats sont
en partie discordants avec l'évaluation subjective des patients et des médecins,
notamment par la CGI-I (où 80% des patients se déclarent fortement améliorés à un an de
la pose et 90% selon les médecins). La tolérabilité générale est très bonne. Il n'y a pas de
dégradation des tests neuropsychologiques et la pompe permettrait même la diminution
des hallucinations visuelles préalables. Les seuls effets indésirables significatifs sont
l'apparition de nodules sous-cutanés, d'une somnolence diurne et d'une addiction à la
dopamine.
D'après les résultats de notre étude la pompe à apomorphine est une thérapeutique
efficace et bien tolérée sur le plan général, neuro-psychologique et psychiatrique chez les
patients parkinsoniens fluctuants, notamment en cas de contre-indications pour la
neurostimulation du NST du fait de signes axiaux ou d’un déclin cognitif, y compris chez la
personne agée.
MOTS-CLES
MALADIE DE PARKINSON - POMPE A APOMORPHINE - FLUCTUATIONS MOTRICES
DYSKINÉSIES - QUALITÉ DE VIE