Pharmacologie des agents hypnotiques et analgésiques utilisés en

Pharmacologie des agents
hypnotiques et analgésique s
utilisés en réanimation
Dr Gaëlle Steinmann
Objectifs de la sédation en réanimation
(RPC SFAR-SRLF, 2000)
• Améliorer le confort et la sécurité du patient et de
son entourage
• Permettre la réalisation d’actes thérapeutiques ou
d’investigations diagnostiques dans des
conditions optimales de confort et de sécurité
• Améliorer certaines perturbations ou
conséquences physiopathologiques liées à des
pathologies spécifiques
• Assurer une myorelaxation
Pharmacologie du sujet en état d ’agression
pauvreté de la littérature
extrapolation de résultat d'étude d ’anesthésie
principaux facteurs de variation:
patient
pathologie aigue:
hypovolémie, hypoxie,
atteintes hépatiques ou rénales
réaction neuroendocriniennes de stress
SIRS
hypo/hyperthermie
dénutrition,brûlures
comédications
supports de fonctions: EER
Modifications pharmacocinétiques
voie d ’administration des agents de sédation:
voie IV; biodisponibilité de 100% et délai d ’action
rapide: fiabilité, prédictibilité et titration
voie orale: diminution de la vidange G, du transit
intestinal et de du débit sanguin splanchnique: diminution
de l ’efficacité de la voie orale
effet de première passage hépatique (midazolam):
majoration de l’effet du médicament par diminution du
métabolisme hépatique
voie d ’administration des agents de sédation 2:
voie sous cutanée: délai et intensité de l ’effet
très variable
voie intramusculaire souvent CI
voie intra rectale: troubles du transit et passage
hépatique
voie pulmonaire: anecdotique: xylocaïne pour la
tolérance de la sonde IOT
Distribution
volume du compartiment central: V1
(sang et cerveau cœur foie rein): important pour
l ’effet d ’un bolus, diminué chez les patients en état
de choc
concentration augmentée si réduit: conséquences
hémodynamique et ventilatoires
Distribution 2
volume à l ’état d ’équilibre: VdSS
volume virtuel ou le médicament diffuse lorsque l ’état
d ’équilibre est atteint au niveau plasmatique
dépend:
de la proportion de masse grasse pour les
agents lipophiles (sufentanyl et personnes âgées: augm
VdSS)
de la fixation protéique pour les agents
hydrophiles ( morphine et œdème, sepsis, altération
circulatoire régionale: augm VdSS)
CE VOLUME CORRESPOND A UN RESERVOIR DE STOCKAGE;
facteur d ’augmentation de la durée d ’action des agents
thérapeutiques
Distribution 3
fixation protéique:
albumine (thiopental, midazolam, propofol):
fréquemment diminuée (hémorragie, dilution, dénutrition,
atteinte hépatique): augmentation de la forme libre donc
des effets pharmacologiques des médicaments fortement
liés aux protéines.
α1-glycoprotéïne acide (fentanyl, alfentanil,
sufentanil)
Distribution 3
pH sanguin:
détermine le degré de ionisation des agents
thérapeutiques; seule la forme non ionisée franchit
les membranes biologiques. Acides et bases faibles
(pKa proche du pH physiologique): petite variation pH
entraîne de fortes variations de l’ionisation.
Sites de compétitions entre différents molécules
exogènes et endogènes au niveau de la fixation
protéique: risque d’augmenter la fraction libre d’un
médicament par l’administration d’un autre.
Métabolisme et élimination
modèle à 3 ou 2 compartiments
principaux sites de métabolisation: hépatiques et rénaux
atteinte fréquente: diminution de la clairance de nbx pdts:
retard d’élimination de la molécule mère
accumulation de métabolites actifs (morphine)
accumulation de métabolites toxiques
Métabolisme et élimination 2
• cytochrome p450 (midazolam, alfentanil, sufentanil…)
variabilité interindividuelle
diminution activité dans de nbses circonstances:
jeune, dénutrition, sepsis, hypoxie
induction enzymatique:
carbamazepine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine,
spironolactone, tabac
inhibition enzymatiques:
dépakine, cimetidine, erythromycine, isoniazide, metronidazole
Métabolisme et élimination 3
• intérêts des agents ayant métabolisme par organe
indépendant:
mécanismes non enzymatiques: voie Hoffman
(atracurium, cisatracurium)
estérases non spécifiques (remifentanil):
comportement cinétique plus prévisible mais
sensibilité thermique+++
Métabolisme et élimination 3
Durée d’action
• T1/2 bêta: demi vie d’élimination terminale très
allongée en réanimation/ anesthésie
Peu pertinent pour estimer la durée d’action clinique
• T1/2 contextuelle: temps nécessaire pour observer
une diminution de 50% de la concentration d’un agent
anesthésique
Modifications
pharmacodynamiques
• Concentration au site d’action (cerveau, moelle
épinière)
• Compartiment effet: retard d’action par rapport au pic
de [ ] plasmatique: hystérèse: constante
pharmacocinétique ke0
%
E
F
F
F
E
T
Midazolam/ fentanyl
sufentanil
Propofol/ kétamine
Alfentanil: remifentanil
temps
Agent de sédation idéal
• Hydrosoluble, non irritant, stable en solution, non absorbé
par les matériels de perfusion, pré conditionné
• Puissant, non allergisant et non toxique
• Délai d’action et d’élimination rapides, métabolisme
organe indépendant
• Effet relié à la concentration
• Absence de métabolites actifs ou toxiques
• Absence d’interaction chimique, pharmacodynamique avec
les autres agents
• Faibles coût
Propriétés communes aux
anesthésiques intraveineux
• Récepteur GABA-A: potentialise action ac
gamma aminobutyrique neurotransmetteur
inhibiteur SNC (canaux chlorés
• Effets centraux :
–  besoins métaboliques du cerveau
–  débit sanguin cérébral
– anticonvulsivants
• Effets respiratoires
– dépression de la commande centrale
– préservent la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique
Les benzodiazépines
•
•
•
•
•
•
Récepteurs GABA A : ouverture canaux chlorés
myorelaxant par action centrale
Amnésiant
Anticonvulsivants
Index thérapeutiques élevés
Effets hémodynamiques modérés (action VD par
modification non spécifique de l’activité
adrénergique): mauvaise tolérance des bolus en cas
d’hypovolémie
• Altération contrôle VAS
Midazolam :
Propriétés physico-chimiques
CH3
N
N
N
F
• Benzodiazepine
hydrosoluble à pH 3.5
par ouverture du cycle
imidazolé
• pKa : 6.15
• Liaison à l ’albumine
96%
Cl
Activation du récepteur GABA-A
Pharmacocinétique et
pharmacodynamie du midazolam
• Vss # 100 L
• Clairance métabolique # 0.5 l/min
(intermédiaire)
– Cytochrome P450 et glucuronoconjugaison
– Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des
problèmes lors de sédations prolongées
• Effet de premier passage hépatique 50%.
• Délai d’action long (plusieurs minutes pour le
début de l’action) et effet prolongé (90
minutes après une dose unique)
• Variabilité interindividuelle +++
Midazolam: Variabilité interindividuelle
vieillissement et obésité: augmentation du VD
par accumulation dans le tissu adipeux et
augmentation T1/2
défaillance hépatique
fumeur: augmentation de la clairance
Effets sur le S.N.C.
• Réduction des besoins métaboliques du
cerveau
• Diminution du débit sanguin cérébral dont
l’autorégulation est maintenue
• Diminution de la PIC
• Anticonvulsivant
Effets hémodynamiques
• Chute de pression artérielle
principalement due à une vasodilatation
artérielle et veineuse
• mal toléré en cas d’hypovolémie
• Dépression associée du baroréflexe :
peu de tachycardie
• Préserve l’autorégulation de la
circulation coronaire
• Effets dose-dépendants avec plafond
Effets respiratoires
• Dépression respiratoire concentration
dépendante
• Apnée transitoire lors de l’induction en
bolus, centrale d ’abord, puis obstructive
(importance +++ car effet prolongé et
utilisation fréquente sans contrôle des voies
aériennes)
Autres effets
• Effet myorelaxant d’origine centrale
Effets indésirables
•
Très peu d ’effets indésirables intrinsèques
• Somnolence résiduelle prolongée
• Apnées obstructives
• Surdosages relatifs (sujets âgés +++)
Thiopental :
Propriétés physico-chimiques
O
N
CH3CH2
5
2
CH3(CH2)2CH
O
N
S
• Apparu en 1934
• Barbiturique soufré
• pKa 7.6  en grande partie
non ionisé au pH physiologique
• Hydrosoluble sous forme de
sels
• Poudre à dissoudre (eau ou
NaCl mais pas Ringer lactate)
• Solution très alcaline (pH >10)
risque de nécrose
tissulaire
CH3
– précipitation avec les solutions
acides (curares)
• Concentration recommandée :
2.5% chez l ’adulte, 1% chez
l ’enfant
Activation du récepteur GABA-A
Pharmacocinétique du thiopental
•
Liaison à l’albumine saturable aux fortes
concentrations (effet bolus)
• Transfert rapide et bref au site d ’action +
distribution initiale rapide  effet rapide et bref
d ’une dose unique
• Clairance métabolique # 250 ml/min
– oxydation par les cytochromes P450 (E  15%)
– élimination saturable, dépendante de la clairance
intrinsèque
– Pas de métabolite actif
•
Accumulation +++ en cas de réinjection ou de
perfusion
Effets sur le S.N.C.
•
•
•
•
•
Réduction des besoins métaboliques du cerveau
Diminution du débit sanguin cérébral
Diminution de la PIC
La PPC dépend de la PAM
Anticonvulsivant
Hypnotique de référence en neuroréanimation pour
la prise en charge HIC réfractaires
Effets respiratoires
• Apnée transitoire (80% des cas) lors de
l’induction en bolus
• Dépression persistante de la commande
ventilatoire
• Dépression très modérée des réflexes
glottiques ne permet pas l ’intubation sans
curares aux doses habituelles
Effets indésirables
• Contre-indiqué en cas de porphyrie
aiguë intermittente
• Administration
extra-vasculaire
entraîne une nécrose tissulaire
• Administration intra artérielle entraîne
un spasme +++ et une ischémie d’aval
• Anaphylaxie exceptionnelle
Propofol :
Propriétés physico-chimiques
• Propofol
OH
(CH3)2CH
(CH3)2CH
–
–
–
–
PM = 178
liposoluble
pKa = 11
liaison à l’albumine # 98%
• Diprivan
–
–
–
–
–
Émulsion lipidique 10mg/ml
Isotonique - pH neutre
En France, pas de conservateur
Ne doit pas être congelé
Ne pas utiliser de filtre
antibactérien
Activation du récepteur GABA-A
Effets sur le S.N.C.
• Réduction des besoins métaboliques
du cerveau
• Diminution du débit sanguin cérébral
dont l’autorégulation est maintenue
• Diminution de la PIC
• La PPC dépend de la PAM
• Anticonvulsivant
Effets hémodynamiques
• Chute de pression artérielle (20 - 30%) à
l ’induction principalement due à une
vasodilatation artérielle et veineuse
• très mal toléré en cas d’hypovolémie
• Dépression associée du baroréflexe :
pas de tachycardie
• Action sur la contractilité myocardique du
cœur entier reste objet de débat
Effets respiratoires
• Dépression respiratoire concentration
dépendante, permet la ventilation
spontanée.
• Apnée transitoire
• Dépression des réflexes glottiques
• Préservation de la vasoconstriction
pulmonaire hypoxique
• Broncho-dilatateur
Effets indésirables
• Douleur
à
administration
mg/kg)
l’injection
conjointe
(prévention par
de lidocaïne 0.1
• Réaction anaphylactique rare
• Transmission d’agents pathogènes (a
justifié l’introduction de conservateurs
(EDTA, sulfites) dans certaines formulations)
Choix d’un hypnotique
Walder et al. (anesth analgesia 2001;92:975-83)
• 27 essais randomisés incluant 1624 patients
• Extubation plus précoce (2.2h) avec le propofol
vs midazolam pour des durées de ventilation < 36h.
• Pas d’impact sur la durée de séjour en
réanimation ni sur la mortalité
• Plus d’hypotensions et d’hypertriglycéridémies
avec le propofol
morphiniques
Choix d’un morphinique
• Les deux agents les plus utilisés en Europe en
2001 étaient la morphine et le fentanyl (Soliman
et al, BJA 2001)
• Le meilleur critère de choix serait un bénéfice
démontré en termes
– de devenir du patient (réduction de durée de
séjour ou de ventilation mécanique)
– D’amélioration du confort et/ou de la sécurité
du patient
généralités
Index de diffusibilité:
Fraction diffusible (non ionisé, non fixé aux protéines: pKa,
fixation prot), liposolubilité, inverse volume du
compartiment central
remifentanil=alfentanil > sufentanil > fentanyl > morphine
demi vie elimination et clairance:
volume de distribution d ’autant plus grand que liposolubilité
importante
fentanyl > sufentanil > remifentanil / alfentanil
importance DSH pour fenta et sufentacyt P450 alfentanil
esterases sanguine pour rémifentanil +++
Morphine: l’agent de référence
– Maniabilité délicate
– Variabilité importante inter et intra-patients
– Retentissement hémodynamique
– Risque d'accumulation
– Synergie avec le paracétamol
– Effets secondaires
morphine
•
•
•
•
•
La moins liposoluble: délai action long
durée action longue
histaminolibération
variabilité interindividuelle des effets +++ :
âge, acidose, IHC, ins rénale et accumulation
métabolites glucuronoconjugués ayant effets
analgésiques à forte concentration
• métabolisme hépatique : glucuroconjugaison
métabolites inactifs
• élimination urinaire
fentanyl
• 50 fois plus actif/ morphine
• très liposoluble, volume de distribution +++:
accumulation et T1/2 contextuelle importante
• métabolisme hépatique ; monooxygénase:
• peu influence ins rénale/ IHC +++
• effets cardiovasculaire modestes
sufentanil
•
•
•
•
•
5 à 6 fois plus puissant que fenta
index thérapeutique 90 fois > fenta
stabilité hémodynamique
moins d ’accumulation
0.75 à 1 g/kg/h VC, 0.25 à0.35 g/kg/h VS
remifentanil
• Index de diffusion rapide
• métabolisme spécifique: estérase plasmatique
intéressant en réanimation: métabolisme non influencé
par métabolisme rénal ou hépatique
• variabilité interindividuelle faible
• décroissance des concentrations plasmatique et au niv
compartiment effet plus rapides que tous les autres
morphiniques: demi vie contextuelle la plus courte et
qui n ’augmente pas avec la durée de perfusion ( 3min
50 min pour 3h perf alfentanil)
• O,O5 à 0,2 g/kg/mn
• Quid de l’hyperalgésie, maniabilité difficile
Effets secondaires des morphinomimétiques
• Dépression ventilatoire majeure
Incompatible avec le sevrage le plus souvent
Dépression centrale
Réduction de compliance thoracique
• Tolérance hémodynamique
Eviter les bolus
• Troubles digestifs, rétention urinaire
• Toxicomanie = non
• Tolérance aiguë = oui
Stratégies thérapeutiques (RPC)
• Sédation < 24 h:
– Propofol (2-5 mg/h)
– Fentanyl (0.1-0.3 mg/h) ou Morphine (1-5mg/h)
• Sédation > 24 h:
– Midazolam 2-6 mg/h
– Fentanyl ou Morphine
Conclusion: recommandations pour
une bonne utilisation des techniques
de sédation
1.
2.
L’indication de la sédation toujours tu discuteras
La pertinence de cette indication, quotidiennement tu
réevalueras
3. Les medicaments qui te sont familiers, tu prescriras
préférentiellement
4. Les posologies les plus faibles en administration lente toujours
tu considereras
5. Patient tu seras et aux réactions du malade, tu t’adapteras
6. D’associations dangereuses (H + M en VS) tu refuseras la
prescription
7. Comme une camisole chimique , la sedation tu ne considereras
pas
8. Le cout de la sédation te concernera mais point ne t’obnubilera
9. L’utilisation des techniques non médicamenteuses , toujours tu
envisageras
10. La surveillance clinique de ton patient, ton credo tu feras