Voon et al, 2006

MALADIE DE PARKINSON
Fabienne Ory Magne
18 juin 2009
PLAN

Rappels :


Physiopathologie
Diagnostic



Traitements



Clinique
Paraclinique
Actuels
Futurs
Troubles du comportement
PHYSIOPATHOLOGIE



Maladie dégénérative
Étiologie inconnue
Caractérisée par :
Inclusions de corps de Lewy
Dégénérescence
des neurones de
la substancia
nigra
Perte cellulaire
PHYSIOPATHOLOGIE

Altération des projections des
neurones dopaminergiques
originaires de la substantia nigra
vers le striatum :



voie nigrostriée
atteinte motrice
voie mesolimbique (noyau accumbens,
amygdale)


voie « émotionnelle »
voie mésocorticale (vers le cortex en
particulier le cortex frontal)

voie « cognitive »
MPI est une maladie dont l’expression n’est pas que motice
DIAGNOSTIC

Symptomatologie initiale




Début progressif parfois
trompeur (rhumato ou psy)
Symptomatologie unilatérale
Savoir reconnaître la
sémiologie du syndrome
parkinsonien
Akinésie :



Gène écriture ou geste de la
vie quotidienne
Voire marche à petits pas
Lenteur à l’exécution des
gestes alternatifs
DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC

L’hypertonie plastique
 constante
à l’étirement
 en tuyau de plomb
 Roue dentée
 Attitude générale en
flexion
DIAGNOSTIC

Le tremblement
 De
repos
 Faible amplitude
 Lent (4 à 8 cycles
secondes)
 Sensible au stress,
calcul
 Souvent asymétrique
 Ne touche jamais le
chef
DIAGNOSTIC

Rechercher les signes négatifs ++++
 Pas
de déficit sensitivo-moteur
 Pas de syndrome pyramidal
 Pas de syndrome cérébelleux
 Pas de trouble oculomoteur
 Pas de chutes précoces

Réponses aux traitements antiparkinsoniens
DIAGNOSTIC
 Le Dat scan ne permet pas de faire le diagnostic ce MPI
mais de différencier un sd parkinsonien dégénératif d’un sd park qui serait :
-Induit par les NLP
-Hystérique
 l’IRM est normale dans la MPI
BASE DU TRAITEMENT

Prévenir ou ralentir la mort des neurones dopaminergiques : futur

Compenser le déficit dopaminergique :


apporter de la L-dopa exogène

mimer l’action de la dopamine sur les récepteurs dopaminergiques : agonistes
dopaminergiques

Inhiber les enzymes du catabolisme de la dopamine comme le COMT ou la
MAO-B pour diminuer sa dégradation : ICOMT ou IMAO-B
Agir sur d’autres neurotransmetteurs : Glutamate, GABA, Acétylcholine
MOYENS THERAPEUTIQUES
ACTUELS
Classe médicamenteuse
Dénomination Commune Internationale
L-Dopa
L-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg)
L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg)
L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg)
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine
Lisuride
Ropinirole
Pramipexole*
Cabergoline*
Pergolide
Piribédil
Apomorphine
IMAO-B
Sélégiline
ICOMT
Entacapone
Tolcapone*
Anticholinergiques
Trihexyphénidyle
Bipéridène
Tropat épine
Autres
Amantadine
Stimulation cérébrale profonde
L DOPA : Sinemet, Modopar

Propriétés pharmacocinétiques :


Barrière hémato encéphalique
:seule L Dopa passe
Métabolisme :




Captation de la L Dopa par
terminaisons nigro striées
Décarboxylation en dopamine
Libération sur récepteurs
dopaminergiques
Métabolisée par MAO-B et COMT
L DOPA

Propriétés
pharmacologiques

Effets centraux :
Compensation du déficit
dopaminergique au niveau
du striatum
 amélioration des symptômes
moteurs

Stimulation des récepteurs
dopaminergiques mésocortico-limbiques
 hallucinations et confusion
 Sd de dysrégulation

Effets périphériques :

Digestifs : nausées et vomissements
par stimulation des récepteurs
dopaminergiques de la paroi du
tube digestif et centre bulbaire du
vomissement

Cardio-vasculaires :


hypotension orthostatique à faible
dose
L DOPA

Fluctuations motrices:
 Akinésie
de fin de dose
 Effets On OFF

Mouvements anormaux dopa
induits
 Dyskinésies
 Surdosage
 Biphasique
 Dystonie
L DOPA
fluctuations
motrices et
dyskinésies
 (86% des patients
parkinsoniens après
5 à 10 ans de
traitement, Riley,
1993)
AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Médicaments commercialisés en France:
 Pramipexole
(SIFROL°)
 Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°)
 Pergolide (CELANCE°)
 Lisuride (DOPERGINE°)
 Ropinirole (REQUIP°, REQUIP LP°)
 Piribidil (TRIVASTAL°)
 Apomorphine (APOKINON°)

A venir le patch de rotigotine
AGONISTES DOPAMINERGIQUES


Agissent directement sans
transformation ou
métabolisation sur les
récepteurs dopaminergiques
(essentiellement D2)
Efficacité similaire: aucun
AD n’a fait la preuve
d’une efficacité
supérieure aux autres
AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Effets indésirables :
Idem que L Dopa:
 Tb psychiques plus fréquents +++
 Fluctuations motrices et dyskinésies plus rares
 Somnolence et attaque de sommeil
 Dérivés ergotés: OMI, fibrose pulmonaire, rétropéritonéale et
valvulaire
 AD ergotés sont indiqués désormais en seconde intention

MANTADIX °

Propriétés pharmacodynamiques :
Mal connues
 Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type
NMDA
 Efficacité anti parkinsonienne faible
 Effet anti dyskinétique sur les complications motrices
dopathérapie


Effets indésirables :
Hallucinations visuelles et confusion
 Autres : hypotension, OMI, livedo

ANTICHOLINERGIQUES

ARTANE°, PARKINANE
Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le tremblement
 Effets indésirables :

potentialisation des effets confusiogènes des Psychotropes
 Sècheresse buccale, constipation, tb accomodation, rétention urines
 action sur les récepteurs hippocampiques
 tb mémoire et confusion

IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°, OTRACEL°)
Rasagiline, AZYLECT °

Mécanismes d’action :





Blocage sélectif et irréversible
de la MAO-B intra et extra
neuronale
retarde métabolisme de la
dopamine
Inhibition MAO-B cérébrale
augmentation tx de dopamine
striatale (effet anti parkinsonien
même si monothérapie)
Effet antiparkinsonien en
monothérapie et en association
avec L DOPA
ICOMT : entacapone (COMTAN°),
tolcapone (TASMAR °)



Pas d’effet symptomatique en mono thérapie
Prolonge la durée d’action de la dopa en
association
Effets indésirables :




comparables à ceux de le L-Dopa.
majorent les effets indésirables de la L-Dopa (sauf les
akinésies de fin de dose) lorsqu’on l’associe.
La tolcapone : la survenue d’hépatites fulminantes et de
rhabdomyolyses. Il a été rapporté des élévations des
enzymes musculaires avec l’entacapone.
1 essai, DA, rando comparant entacapone et
tolcapone (switch study, Mov Disord 2007) :
 Légère supériorité de Tolcapone ms du fait des EI
peu utilisée
Traitement médical :ICOMT

COMTAN, STALEVO, TASMAR

Augmentation durée d’action de la L Dopa

augmente l’aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques de L-Dopa sans majorer le pic de
concentration plasmatique
 diminution des fluctuations plasmatiques de L-Dopa
 Intérêt dans les akinésies de fin de dose

A un stade précoce ?
NOUVEAUTES
Traitement médical :RASAGILINE

Imao
 au
stade précoce: Tempo study
 étude
randomisée contrôlée effet
symptomatique en monothérapie
Traitement médical :IMAO

Au stade modéré et
avancé :

Effet symptomatique
en Add On
 Etudes
PRESTO,
LARGO, Lancet 2005
 Réduction
OFF
des périodes
Traitement médical : tt
neuroprotecteur : rasagiline ?

Etude Tempo
(Arch Neurol, 2004)
Traitement médical : tt
neuroprotecteur : rasagiline ?
Patients initialement traités
=> + faible augmentation
UPDRS que placebo
secondairement traités
(1,8 p=0,05 à 1mg, 2,29
p=0,01)
Effet neuroprocteur ?
Biais :
½ patients uniquement analysés
Suivi en ouvert
Patients restés dans l’étude : MPI plus lente
Essai ADAGIO
Traitement médical :IMAO
1176 patiens
Résultats en ouvert confirmés ?
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration
 Forme
 Au


LP : Requip LP
stade précoce MP
Efficacité et EI idem au
Requip std
Effet sur la prévention
des complications
motrices ???
 Au
stade des
complications motrices

Diminution temps OFF
2,1H Palwa et al 2007
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration


Nouvelles voies d’administration :
patch rotigotine
Au stade précoce
NEUROLOGY 2007 64: 272-6
Effet symptomatique dans les 2 groupes (>
pour rotigotine)
Amélioration UPDRS III dans groupe rotigotine (3,5 ±7,26) et UPDRS II (-0,3 ±3,54)
Réactions cutanées locales (44% vs 12%
placebo)
Stop patch (5% cas)
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration

Au stade avancé
NEUROLOGY 2007 68/1262-7
•
Diminue temps Off
– -2.46 h rotigotine
– -2.81 h pramipexole
•
Améliore temps On sans
dyskinésie gênante
•
Ne modifie pas le temps On
avec dyskinésie gênante
•
Tx de répondeurs similaires
avec les principes actif:
– 7.3% entre les 2 groupes
Réduction des temps OFF à 6 mois (2.5
heures/j)
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration

Par voie sous cutanée :
pompe à apokinon
ON
OFF
Réduction temps OFF :
↓akinésie de fin de dose
↓effets ON OFF
Gancher and al Mov Disorders, Vol 10 N°1, 1995
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration
Etude rétrospective de 64 Parkinsoniens
Manson et al, 2002
Réduction de 64%
Réduction de 30%
Réduction des dyskinésies de milieu de doses
Traitement médical :Nouvelles voies
d’administration

Adm continue intraduodénale de Levodopa
(Duodopa)
 Réduction
du temps OFF
 Réduction des dysk
 EI+
PATCH DE NICOTINE





Tabagisme protecteur de la dégénérescence
effet dopaminergique et protecteur
Chez le rat la nicotine ralentit la perte des N DA dans
+sieurs structures
Agonistes des R nicotiniques
Non démontré chez l’homme
SCP DU STN
SCP DU STN
Amélioration du critère principal ++++
Effet moteur et
QDV ++++
Pas d’effet cognitif
ou
neuropsychiatrique
SCP DU STN
INDICATIONS

Rapport HAS : indications reconnues : MPI
>
5 ans
 Tremblement sévère non contrôlé
 Fluctuations motrices majeures
 Dyskinésies sévères
 PAS DE CI

Quand, quelle sévérité,CI ?
APATHIE
8 patients apathiques
prise en ouvert de ropinirole
COMPLICATIONS PSY

Facteurs de risque: Voon
et al 2008
 Tb
compulsifs
 Dépression
 Célibat
 Autre :
 Début
précoce MP
 AGE
 ATCD

TS
Est-ce un acte dépressif
ou impulsif?
COMPLICATIONS COGNITIVES

Pas de modification
globale
 Mémoire verbale et de
travail
 Attention

 cognitive

Altération
 fluence
verbale
 Tps de réaction

Effets seraient liés SCP
=> modification
sélection réponse
Franck et al 2007
Altérations constatées
ne modifient pas la
qualité de vie des
patients
TROUBLES DU COMPORTEMENT
Les troubles du comportement dans la
maladie de Parkinson

Les symptômes « hyperdopaminergiques »

Hallucinations : prévalence de 15 à 50% (Aarsland et al, 1999,
Williams et al, 2005)
Hallucinations visuelles +++
 Illusions visuelles, sensations de présence


Troubles du contrôle de l’impulsivité (Impulse control disorder)

« Incapacité à résister à une impulsion malgré des conséquences
négatives »
Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hypersexualité
prévalence de 2 à 8% (Voon et al, 2006)
 majoration de la libido
 augmentation de la fréquence des rapports
 préoccupations sexuelles permanentes,
 rêves sexuels,
 augmentation des érections spontanées,
 Au max :comportements sexuels déviants: augmentation de
masturbation… exhibitionnisme, travestisme, délinquance
sexuelle, pédophilie, pédérastie, zoophilie…
 Plus fréquente chez l’homme
 Amplifié si psychose délirante de type paranoiaque associée

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hyperactivité et Créativité
 Souvent
nocturne (Insomnie nocturne avec
« occupations »)
 bricolage intensif, jardinage, pêche….
 impossibilité de rester inactif
 emploi du temps très chargé
 Déambulalation, sports +++
Trouble du contrôle de l’impulsivité

Trouble du comportement alimentaire
 Comportement




incontrôlé de prise alimentaire
Souvent nocturne
Souvent sucrée
Sans faim
grignotage ou boulimie
Trouble du contrôle de l’impulsivité

Jeu pathologique (Voon et al 2006)
Casino, grattage, internet…
 Dissimulation, vol mensonges, dettes
 retentissement familial : séparation, divorce, tentative de
suicide…
 6 à 10% des patients / 0,4 % dans population générale
 Rapidement après mise en route AD

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Achat compulsif
Besoin impérieux d’acheter puis désintérêt des achats
 Plus fréquent chez la femme
 Prévalence : 7 à 13% dans la maladie de Parkinson (Voon
et al, 2006) versus 5.8% dans la population générale
(Koran et al, 2006

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Prise de risque :
 Ensemble
de prise de risque inadapté et non critiqué
(sports extrêmes, conduite automobile à risque..)
Trouble du contrôle de l’impulsivité

Punding
Décrit chez les consommateurs chroniques d’amphétamines
ou cocaïnomanes
 Comportement stéréotypé, sans but, non productif
 Perçu comme inutile par le patient lui-même mais en peut
s’en empêcher
 Mais rarement rapporté spontannément par le patient luimême : entourage +++
 monter et démonter, classer et déclasser…
 collectionner+++
 activité interférant avec la vie quotidienne (sommeil,
repas..)
 Prévalence : 14% (Evans et al, 2004)

F Trouble du contrôle
acteurs prédictifs

de l’impulsivité
Facteurs prédictifs :(Potenza et al, 2007)
 Hommes
 Âge
jeune
 Début précoce MP
Voon et al, 2006
 Personnalité prémorbide
 Histoire personnelle ou familiale d’usage de drogue ou
d’alcool
 longue durée de tt
 Dose élevée de tt
 Agonistes dopa
Voon et al, 2006
ADDICTION à la DOPA
« compulsive médication »





« faim » de L-DOPA
Svt avant même d’être en « OFF »
Mauvaise évaluation de leur état moteur : se
sentent bloqués alors qu’ils ne le sont pas.
Besoin de prendre de la L-Dopa malgré la
présence de dyskinésies
Prévalence : 4% (Pezzela et al, 2005)
Addiction
Comportementale
Pharmacologique
Trouble du
contrôle de
l’impulsivité
Hypersexualité, hyperactivité,
Troubles du comportement
alimentaire, jeu pathologique,
achat compulsif, prise de
risque, punding
+
ADDICTION à la
DOPA
« Syndrome de dysrégulation dopaminergique »
« Dysrégulation de l’homéostasie hédonique »
Giovannoni et al, 2000; Evans and Lees, 2004