STAT, un facteur soutenant la résistance au traitement

STAT, un facteur soutenant la résistance au traitement
thérapeutique des cellules de leucémie myéloïde chronique
La leucémie myéloïde chronique (LMC) représente un cas d’école en cancérologie : c’est le premier
cancer à avoir été lié à une anomalie chromosomique, la translocation t(9 :22). Cet échange entre
chromosome 9 et 22 au sein d’une cellule souche hématopoïètique aboutit à la formation du gène
BCR-ABL, qui permet la synthèse d’une tyrosine kinase constitutivement active et responsable de la
maladie. La découverte de BCR-ABL a conduit à l’identification d’un premier inhibiteur de la kinase,
l’imatinib mesylate (IM, ou Glivec), et à la mise en place de la première thérapie anti-cancéreuse
ciblée. L’IM bloque la croissance des cellules LMC et conduit à la rémission des patients. Cependant,
une majorité d’entre eux subissent des récidives lors d’arrêt du traitement, indiquant la persistance de
cellules souches leucémiques réfractaires à l’inhibiteur, et environ 15% développent des résistances
à l’inhibiteur. Par une approche d’ARN interférence, nous montrons que le facteur de signalisation et
transcription STAT5 permet le maintien des cellules souches hématopoïètiques normales, mais aussi
des cellules souches leucémiques réfractaires au traitement. De plus, indépendamment de son
activité transcriptionnelle canonique, STAT5 limite le stress oxydatif de ces cellules, ce qui favorise la
croissance leucémique et la résistance au traitement thérapeutique. STAT5 apparait ainsi comme une
nouvelle cible pour éradiquer les cellules souches leucémiques à l’origine des récidives.
Chronic myeloid leukemia has been the first human cancer linked to a genetic abnormality, the
reciprocal translocation t(9;22). This event originates in a hematopoietic stem cell and produces BCRABL, a constitutively active tyrosine kinase that drives expansion of leukemic progeny. This discovery
has favored the identification of the first ABL kinase inhibitor Imatinib mesylate (IM, or Gleevec) and
the development of the first targeted anti-cancer therapy. IM has transformed the natural history of
CML by selectively suppressing leukemic cell growth, thus inducing patient remission. However,
recurrence of active leukemia most often appears when treatment is discontinued, and ~ 15% patients
develop drug resistance. We report that the signal transducer and activator of transcription STAT5
sustains the maintenance of normal, as well as leukemic stem cells that are refractory to IM.
Furthermore, through unconventional mechanisms, STAT5 helps cells to manage their oxidative stress
and face therapeutic treatment, which contributes to resistance process. Thus, STAT5 offers new
opportunities to eradicate the most primitive and IM-resistant CML stem cells.
Références :
Differential contributions of STAT5A and STAT5B to stress protection and tyrosine kinase inhibitor
resistance of chronic myeloid leukemia stem/progenitor cells. Casetti et al. (2013), Cancer
Res ;73(7) ; 1-7
Contact chercheur :
Isabelle Dusanter-Fourt
Institut Cochin – 22, rue Méchain – Paris 14e
Tél. : 01 40 51 64 04 - [email protected]