UE10 Do Van Lan neuropharmacologie

UE 10- Neurologie
Dr Do-Van-Lanh
Date : 28/02/2017
Ronéistes :
David RAYBAUD
Anthony MALLET
Promo : D1 2016/2017
Neuropharmacologie : dépression, maladie d’Alzheimer,
maladie de Parkinson
I. La dépression
1) Généralités
2) Les anti-dépresseurs
A.
B.
C.
D.
Tricycliques imipraminiques (AD tricycliques)
ISRS = Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de la Sérotonine
Inhibiteurs mixtes (IRSNa)
Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO)
II. La maladie de Parkinson
1) Généralités
2) Les médicaments anti-parkinsoniens
A.
B.
C.
D.
E.
La Dopathérapie
Agonistes dopaminergiques
Les Anticholinergiques
Les IMAO-B = Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase de type B.
Les ICOM-T
III. La maladie d’Alzheimer
1) Généralités
2) Traitements
A.
B.
C.
D.
Les Anticholinesterasiques (IAChE) de 2e génération: +connus
Antagoniste des Récepteurs NMDA
Autres traitements
Piste des futurs traitements
-1-
I. La dépression
1) Généralités
Définition : Pour être qualifié de dépressif, il faut (sur 15 jours) avoir en plus de l’humeur dépressive, perte
d’intérêt, au moins 4 des symptômes suivants : amaigrissement, perte d’appétit, troubles du sommeil,
asthénie, anxiété, difficulté à la concentration, idées suicidaires et troubles psychomoteurs.
Traitement : Il faudra favoriser la transmission de monoamines cérébrales (noradrénaline Nad et en
particulier sérotonine 5HT) car dans la dépression, on a une chute de la quantité de certains
neurotransmetteurs.
Les traitements font effet au minimum au bout de 15 jours, et peuvent ne pas être efficaces chez certains. Ils
améliorent l’humeur dépressive pathologique (thymo–analeptiques).
On ne peut donc juger de l’efficacité d’un traitement au bout d’un délai de 2 à 3 semaines, avec une
phase de consolidation qui suit de 4 à 6 mois pour éviter le risque de rechute.
Il y a ensuite un arrêt progressif du traitement afin d’éviter un phénomène de sevrage.
IMPORTANT : Les classes de médicaments présentés sont à savoir et les noms aussi !! Au moins les DCI !!
Elle a dit qu’il y aura 2 QCM sur les Antidépresseurs / 2 QCM sur les Anti-Parkinsoniens / 2 QCM sur les
traitements contre la maladie d’Alzheimer.
Classification / 4 classes d’antidépresseurs :
- Antidépresseurs tricycliques (3 cycles sur la molécule)
- Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs et sélectifs
- Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS)
- Inhibiteurs de recapture de la sérotonine et Nad (non sélectifs) = Inhibiteurs mixtes ;
Les AD tricycliques : Les AD les plus anciens, ce sont aussi ceux qui ont le plus d’effet secondaires. En
effet cela est dû à leur faible sélectivité et leur fixation irréversible, on a ainsi une forte cardiotoxicité
(blocage récepteurs muscariniques et alpha adrénergiques.
Les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) : sélectifs ou non sélectifs. Effets secondaires ++. Il y a
une fenêtre à respecter quand on les switch à un autre AD. Ils agissent en inhibant la dégradation de la
noradrénaline.
-2-
Les ISRS : moins d’effets secondaires car + selectifs !
Inhibiteurs mixtes IRSNa
2) Les antidépresseurs
A. Tricycliques imipraminiques (AD tricycliques)
AD tricycliques : (à retenir) !
• Absorption : bonne dans le duodénum +++, mais faible biodisponibilité dans l’ensemble
• Distribution : forte liaison protéique plasmatique dont l’albumine ➔ attention interactions
• Métabolisme
• Elimination urinaire
Indications : état dépressif de toutes natures, ce fut le traitement de référence autrefois mais aujourd’hui il
est moins utilisé en raison de ses nombreux effet secondaires.
Ils vont agir en bloquant de manière non sélective les récepteurs muscariniques, alpha adrénergiques
et histaminiques.
Effets secondaires atropiniques = anticholinergiques !!! ce qui veut dire : sécheresse de la bouche,
troubles de la vision, constipation, rétention urinaire, hypotension orthostatique, tachycardie et plus rarement
prise de poids.
Contre-indications :
Troubles de la conduction cardiaque, glaucome, adénome prostatique,
Infarctus récent, association aux IMAO non sélectifs, grossesse/allaitement
Bien retenir surdosage → cardiotoxicité (arythmie).
Interactions :
IMAO non sélectifs (intervalle libre à respecter), sultopride BARNETIL.
Précautions d’emploi :
Surveillance chez sujet âgé (hypotension orthostatique, constipation), les Épileptiques, insuffisance rénale
(élimination urinaire) ou hépatique.
Prise matin ou soir selon effet psychotonique/sédatif qu’on recherche.
Certains AD (notamment psychotoniques) peuvent lever l’inhibition et entraîner un passage à l’acte
(suicide).
Les apparentés aux tricycliques (en vert) sont eux dépourvus de toxicités cardiaque et d’effets
atropiniques.
DCI à connaître désolé… ne pas apprendre posologie et particularités
-3-
Ronéo de l’année dernière :
Ceux qui sont souvent utilisés :
- LAROXYL (Amitriptyline, AD tricyclique, sédatif anxiolytique) ;
- STABLON (Tianeptine, AD intermédiaire, sédatif et psychotonique) ;
- ANAFRANIL
Le choix se fait selon le type de dépression (anxieuse, avec inhibition, risque
suicidaire, etc) la typologie des patients (âge, cardiaque, etc), selon que l’on soit
hospitalisé ou en ambulatoire.
Les tricycliques sont à éviter chez la personne âgée et le patient cardiaque.
En ville, suivi et médication PO.
B. ISRS = Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de la Sérotonine
Ce sont les plus prescrits, car ils présentent moins d’effets secondaires que les autres catégories. Les
inhibiteurs 5HT3 de la sérotonine (= ISRS) sont aussi efficaces et n’ont aucune toxicité cardiaque.
Effets secondaires (plutôt faible) : nausées, vomissements, diarhées, troubles du sommeil.
ATTENTION cependant au syndrome sérotoninergique (en cas de surdosage) :
→ au niveau digestif : diarhées
→ au niveau moteur : rigidité myoclonique, tremblements
→ au niveau végétatif : tachycardie, sueurs, hypo/hypertension
→ au niveau psychique : agitation, confusion, coma voire décès.
Info : le syndrome sérotoninergique présente des symptômes variés et inconstants d’où la difficulté de
diagnostic, importance de l’anamnèse ++.
Interactions : IMAO (les IMAO interagissent
souvent), triptans – NARAMIG,
ZOMIG -, alcool, Antiépileptiques
(TEGRETOL et DEPAKINE),
benzodiazépines
(Par inhibition des enzymes hépatiques),
clomipramine et buspirone (potentialise le
Syndrome sérotoninergique).
Connaître au moins les 2 premiers
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C. Inhibiteurs mixtes (IRSNa)
Ils agissent à la fois sur la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ils ont moins d’effets
secondaires que les imipraminiques, mais ont les mêmes interactions que les ISRS.
Celui qu’on utilise le plus dans cette classe c’est l’EFFEXOR car il a un délai d’actioncourt (< 2
semaines), pas d’effet secondaire cardiaque, moins d’effet secondairesérotoninergique.
D. Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO)
Nombreuses interactions et effets indésirables +++
Ils inhibent la dégradation de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine.
Plutôt utilisés en deuxième intention !
→ IMAO non sélectifs : nombreuses interactions et effets indésirables (MARSILID = Iproniazine)
→ IMAO sélectifs de type A : inhibent ++ la dégradation de la noradrénaline et de la sérotonine. Ils ont
moins d’interactions médicamenteuses et alimentaire, cependant ils peuvent entraîner tachycardie ou
hypotension (HUMORYL = toloxatone / MOCLAMINE = moclobémine).
Rajout : Elle en a parlé l’année dernière aussi, son explication cette année étant très flou on a remis celle
de l’année dernière pour mieux comprendre :
Les IMAO de type B sont un peu plus sélectifs, ils inhibent ++ dégradation dopamine.
Comme IMAO irréversible, on a le MARSILID qui n’est d’ailleurs pratiquement plus utilisé (qu’en cas de
dépression résistante). Il peut induire des hépatites qui sont parfois mortelles.
Dans ce cas, les neuromédiateurs (noradré, sérotonine et dopamine) ne vont plus êtredégradés car l’enzyme
est bloquée sur toute la chaine jusqu’à ce qu’il y ait une nouvelle synthèse. Ce qui pourra provoquer du
coup des risques de crise hypertensive; on peut avoir aussi des risques d’hémorragie cérébrale si il y a une
ingestion d’aliments qui apportent certaines amines ou de la tyramine qu’on trouve dans certains fromages
++ ou dans la bière.
Cette tyramine déplace la noradrénaline de ses sites de stockage et va la libérer dans la synapse et entrainer
des crises hypertensives ! Même raisonnement pour la sérotonine, donc elle entrainera un syndrome
sérotoninergique.
Donc ce qu’il y a à retenir avec les IMAO irréversibles, c’est qu’on a des risques de crises hypertensives et
d’hémorragies cérébrales avec les aliments qui contiennent de la tyramine donc risque d’effet fromage ++
Mais qu’est-ce que l’effet fromage ??? Non ça ne consiste pas à atteindre un état second psychique
intense par l’ingestion massive de fromage.
L’effet fromage est dû et à la capacité des anti-dépresseurs à bloquer l’enzyme MAO et aux niveaux
élevés de l’acide aminé tyramine dans le fromage, la bière ou le vin. Normalement, la tyramine est
métabolisée et inactivée par la MAO dans le corps et le cerveau. Lors de la prise d’antidépresseurs, la
MAO est inhibée, la consommation de ces aliments devient nocive et occasionne des troubles de la tension
artérielle..
(Fin du rajout année dernière)
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On peut utiliser des AD dans d’autres indications en dehors de la dépression, par exemple :
Antidépresseurs et associations médicamenteuses courantes :
→ Hypnotiques et anxiolytiques : lutter contre les troubles du sommeil et l’anxiété, ponctuellement en
début de traitement.
→ Neuroleptiques : afin de lutter contre le risque suicidaire et la levée d’inhibition qui peut être
occasionnée en début de traitement, cependant cette association avec les neuroleptiques n’est pas
systématiques et est réservée aux formes sévères.
II. La Maladie de Parkinson
1) Généralités
Définition : Maladie neurodégénérative de la voie dopaminergique des noyaux nigrostriés → vous avez une
baisse de dopamine, du coup l’acétylcholine augmente en réponse à cela → déséquilibre du couple
dopamine – acétylcholine.
On a en général 3 principaux symptômes typiques d’un syndrome extrapyramidal :
→ Akinésie
→ Tremblement au repos
→ Hypertonie
Avec d’autres symptômes secondaires (troubles psychiques avec anxiété et dépression, détérioration
intellectuelle, troubles végétatifs)
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2) Les médicaments antiparkinsoniens.
Attention ne pas confondre la maladie de parkinson avec le syndrome parkinsonien dû aux
neuroleptiques. En effet, dans la maladie de parkinson on a une dégénérescence des noyaux producteurs de
dopamine alors que dans le syndrome secondaire aux neuroleptiques on a un blocage post synaptique des
récepteurs dopaminergiques !!!
→ De façon très grossière, on peut considérer que l’activité motrice est régulée au sein d’un ensemble
complexe de boucles intracérébrales incluant la substance noire, le striatum et le thalamus.
Le thalamus sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le striatum.
→ Au cours de la maladie de Parkinson, il y a destruction lente et progressive des neurones
dopaminergiques. En fait c’est l’inhibition dopaminergique qui est alors déficitaire du coup certains
interneurones striataux deviennent alors hyperactifs (libération massive de glutamate et d’acétylcholine en
réponse).
→ Le résultat final de ces changements est le freinage accru du thalamus moteur.
Stratégie thérapeutique : Elle est simple, il faut rajouter de la dopamine et baisser l’acétylcholine.
4 principales thérapeutiques :
v L-DOPA (+/-inhibiteurs Dopa-décarboxylase) Précurseur de la dopamine qu’on associe à un
inhibiteur de la dopadécarboxylase (un seul comprimé per os pour les deux composants) : cet
inhibiteur va empêcher la dégradation du précurseur en dopamine au niveau périphérique (foie,
estomac…) qui pourrait induire de nombreux effets secondaires.
v Agonistes dopaminergiques (DA2) : molécules qui auront le même effet que la dopamine (ciblent les
même récepteurs).
v Inhibiteurs du catabolisme (IMOA et ICOMT = inhibiteur de CO méthyl transférase, enzyme qui
interviennent dans la dégradation de la dopamine) sont moins utilisés.
v Anti-cholinergiques
Petit aparté pour mieux comprendre le syndrome parkinsonien dû aux neuroleptiques :
Il faut d’abord différencier la dyskinésie tardive (survient après un traitement au long cours par les
neuroleptiques) et la dyskinésie précoce (survient dans les 36h suivant une administration de
neuroleptiques). C’est un effet indésirable rare mais très handicapant.
Le syndrome parkinsonien secondaire aux neuroleptiques correspondrait plutôt à la dyskinésie précoce,
facilement traitable grâce aux anticholinergiques (comme si vous traitiez une maladie de parkinson un peu).
En revanche la dyskinésie tardive elle n’a pas vraiment de traitement, hormis l’arrêt des neuroleptiques et
encore ce n’est pas très efficace car de toute façon la dyskinésie tardive apparaît souvent après l’arrêt des
neuroleptiques. Une fois que cette dyskinésie tardive est installée, on ne peut plus rien faire c’est pour cela
que les neurologues essaient de retarder au plus possible son apparition.
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A. La Dopathérapie
→ On utilise un précurseur de la dopamine (la levodopa) qui est toujours associé à un inhibiteur de la
dopadécarboxylase extra-cérébrale. En effet la dégradation du précurseur en dopamine au niveau
périphérique va induire des effets secondaires qu’on va éviter grâce à cet inhibiteur (carbidopa ou
benserazide).
→ On aura quand même quelques effets indésirables assez courants :
Précoces : hypotension, troubles digestifs, coloration brunâtre des urines.
Tardifs : dyskinésie, perte d’efficacité après période « lune de miel » (sa meilleur période) après cette
période le patient se retrouve avec des fluctuations d’efficacité du médicament. Le patient peut aussi
présenter cauchemars, hallunications.
Contre-indications : troubles psychiatriques, association aux neuroleptiques.
Petit rappel sur le métabolisme de la dopamine :
→ La dopamine est un médiateur agoniste des récepteurs dopaminergiques centraux et périphériques.
→ Son métabolisme est partagé avec celui des catécholamines, l’intermédiaire de synthèse est le 3,4
dihydroxyphénylalanine, isomère lévogyre = L DOPA.
Comme vous pouvez voir sur le schéma, la L DOPA est décarboxylée par la décarboxylase et devient alors
de la dopamine.
Retenez bien : MODOPAR = Ldopa + Benzérazide
SINEMET = Ldopa + carbidopa
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B. Agonistes dopaminergiques
En se fixant sur les récepteurs, ils vont mimer l’effet de la dopamine.
Indications : → Action directe sur les récepteurs dopaminergiques
→ Efficacité sur l’akinésie et l’hypertonie, mais moindre sur les tremblements.
→ En association avec la Levodopa (L dopa), afin de retarder l’effet « lune de miel ».
Effets secondaires : proches de la L dopa (troubles digestifs, hypotension orthostatique et troubles
psychiques)
C. Les Anticholinergiques
• Indications :
- action sur le tremblement, pas sur l'akinésie
- correcteur du Sd Parkinsonien des neuroleptiques
- Adjuvant ou association aux dopaminergiques
• Effets secondaires :
- Atropiniques: bouche sèche, constipation, mydriase, rétention urinaire (dysurie) (sujet âgé + sensible),
trouble de l'accommodation
- Effets centraux (rares): confusion, hallucination
• Contre-indications : Glaucome à angle fermé, Hypertrophie prostatique, âge >70ans
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D. Les IMAO-B = Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase de type B.
Mécanisme : Empêche la dégradation de la dopamine cérébrale
Indications : On ne les utilise pas en 1ère intention car effets indésirables cardio- vasculaires ++ → hypotension,
troubles du rythme.
Plutôt en : Monothérapie en début de maladie ou association à la L-DOPA (augmente efficacité de la LDOPA au niveau cérébral, diminution de la posologie de la DOPAthérapie et fluctuations d’activité de la LDOPA ➔ diminution des effets on/ off, diminution des effets secondaires de la L-DOPA).
Principaux représentants des IMAO-B :
- Sélégiline DEPRENYL ® (effets IIres liés aux métabolites amphétaminiques)
- Sélégiline sublinguale OTRASEL ®
En cas d’ulcérations buccales et de stomatites : Rasagiline AZILECT ® (le plus souvent)
E. Les ICOM-T
Comtan (DCI : Entacapone) et Stalevo (= association Comtan et Sinemet).
Mécanisme : empêche la dégradation de la dopamine cérébrale.
Indications : -en association L-DOPA
-dernier recours car nombreux EI
Effets indésirables :
Dyskinésies, vertiges, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, coloration urine, céphalées
Surveillance hépatique (car éliminés par le foie et peuvent être toxiques)
SURVEILLANCE :
1) évaluer les effets indésirables :
Troubles digestifs (nausées, vomissements)
Troubles cardiovasculaires (hypotension orthostatiques)
Les mouvements involontaires (dyskinésie)
Troubles psychiques (dépression, excitation)
Rechercher les EI atropiniques (pour les anticholinergiques)
(Surveillance infirmière assez important pour cette pathologie)
2)Evaluer l’effet moteur : « on-off »
Pour les patients traités avec la L Dopa. Contrôle de la fonction urinaire (souvent chez le sujet âgé
risque d’infection), de la fonction intestinale (constipation car hypo sudation), alimentation (difficulté en
raison des dyskinésies), soins corporels. Le patient peut nécessiter d’une aide selon son degré de dyskinésie
et tremblement. Il faut aussi faire attention retentissement psychologique de la pathologie (dépression).
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Informations concernant le traitement :
Prendre médicament aux mêmes heures
L-DOPA à distance des repas (on peut les prendre pendant les repas si les troubles intestinaux sont trop importants)
Coloration possible des urines ou de la salive en rouge (entacapone) / Effet non immédiat (instauration graduelle) /
Attention somnolence (délai d’action assez long) / Attention trouble d’accommodations (anticholinergiques)
III. La maladie d’Alzheimer
1) Généralités
La maladie d'Alzheimer est une démence sénile et dégénérative caractérisés par détérioration des fonctions
cognitives, des capacités intellectuelles. Elle a été découverte par Mr Alois Alzheimer
Démences dégénératives:
Maladie d'Alzheimer
Maladie de Parkinson
Chorée de Huntington
Sclérose en Plaques
Maladie de Pick
Démence du lobe frontal
Démence avec corps de Léwy
Maladie de Creutzfeldt-Jakob
Autres démences très rares
Démences vasculaires:
Démences multi-infarctus
Maladie de Binswanger
Incidence: Selon l'OMS en France: 200-250 000 nouveaux cas diagnostiqué chaque année en France.
Prévalence: Selon l'OMS en 2014 en France: 900 000 patients diagnostiqués et on évalue 2 millions de
personne en 2025. La prévalence augmente avec l’âge et cette maladie devient un problème de santé
publique du à un vieillissement de la population.
À lire
De plus, il existerait peut-être certains facteurs de risque génétique et l’’éducation pourrait peut être
également avoir un rôle.
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La maladie d’Alzheimer est une maladie d’installation progressive, lente qui débute en général à partir de
60ans
v Signes/manifestations Cliniques cognitifs : à savoir
• Troubles mnésiques : le passé récent au début
• désorientation temporo-spatiale
• aphasie
• apraxie = impossibilité de coordonner les mouvements
• apathie = diminution réactions affectives ( on peut croire alors que le patient est dépressif alors
que ce n’est pas le cas)
• troubles visuoconstructifs
• troubles de la pensée abstraite
• troubles psychocomportementaux ou neuropsychiatriques
v Physiopathologie:
Alzheimer est une démence sénile avec détérioration des fonctions cognitives, c'est une dégénérescence
neurofibrillaire avec en plus une formation de plaques séniles à l'extérieur des neurones.
Processus lésionnel (dans les 2 cas) et cibles thérapeutiques:
• Amyloïdogénèse: dépôts de substance Aβ-amyloides
• Dégénérescence neurofibrillaire
Ces deux processus entraînent un déficit cholinergique précoce et massif et une stimulation excessive des
neurones glutamatergiques : donc + glutamate et - AcétylC. Pour traiter cela, on va augmenter le taux
d’acétylcholine dans le cerveau .
→ Les processus dégénératifs s'accompagnent de réactions inflammatoires et d'un stress oxydatif
potentialisant l'effet des plaques amyloïdes et la dégénérescence fibrillaire.
Pour diagnostiquer et suivre la maladie d’Alzheimer, on va utiliser les échelles qui permettent d’estimer la
sévérité de la maladie, classer l’efficience intellectuelle :
-la + connue est la MMS (mini mental state) : 0 à 30, plus le score est bas et plus la démence est sévère.
- existe d’autres échelles mais sont plus rarement utilisé : EDR, GDS
2) Les traitements
Le principe du traitement est d'inhiber l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine (les inhibiteurs de l'
acétylcholynestérase ). Et aussi on utilise des antagonistes du récepteur NMDA qui interviennent avec le
glutamate.
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A. Les Anticholinesterasiques (IAChE) de 2e génération: +connus
Donépézil (Aricept®)
Rivastigmine (Exelon®)
Galantamine (Réminyl®)
Ce sont donc tous des inhibiteurs de l’Acétylcholine
estérase
Indications : Formes légères à modérement sévères
(MMS entre 10 et 26).
Voie Orale
(MMS = questionnaire dans le diagnostique clinique de l'Alzheimer où l'on obtient un score de 0 à 30, plus
c'est élevé moins s'est grave, et plus c'est bas plus ça l'est (héhé pas folle la guèpe))
L'acétylcholine qui soit arrive à son récepteur, soit est
dégradé par l'acétylcholinestérase.
Les anticholinestérasiques permettent donc d'augmenter
le taux d'acétylcholine dans le cerveau.
Ils améliorent le comportement du patient.
Effets secondaires: non négligeable
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, vomissements, diarrhées
Bradycardie, risque de Bloc de conduction
Rêves inhabituels
solutions : Origine Cholinergiques, dose dépendante
Prolonger la durée du palier posologie
Administration de Motilium
Posologie:
Augmentation progressive pour limiter certains effets indésirables cholinergiques (troubles digestifs et
cardiaque)
Précaution d'emploi: ATCD d'asthme
Troubles de la conduction
Ulcère gastroduodénal
Epilepsie
Association médicamenteuse à risque: Bétabloquants
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B. Antagoniste des Récepteurs NMDA
Ce sont des antagonistes non compétitif du glutamate (NT qui va être libéré dans la synapse lors de
processus de mémorisation). Chez les patients Alzheimer, ce glutamate va s'accumuler et devenir toxique et
perturber la transmission.
Mémantine (Ebixa®)
Mode d'action: inhibition des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-Aspartate)
L’excessivité du glutamate va provoquer une stimulation non pas phasique mais continue ce qui va être
néfaste ( entrée trop importance Ca2+..)
La mémantine va prendre la place du glutamate dans les synapses. Elle se fixe sur ces récepteurs sur les
neurones au repos, et lors du processus de mémorisation elle va se détacher du récepteur pour permettre au
glutamate de transmettre le message nerveux.
La mémantine inhibe l’afflux prolongé de calcium qui est à la base de la neurotoxicité neuronale.
La mémantine agit uniquement au niveau du glutamate pour favoriser le processus de mémorisation, elle ne
permet pas de ralentir la dégénérescence neuronale.
Indication dans les formes modérées à
sévères (3<MMS<14)
Possibilité de l'associer au IAChE
Prescription initiale à 5mg/j puis
augmentation par palier (5mg/sem)
jusqu'à 10mg x2/ j.
Effets indésirables :
Peu importants, juste au niveau rénal
IRC: diminuer la dose par 2 si Cl.
Créat. entre 40 et 60ml/min
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Ce sont des traitements à long cours, remboursés par la sécu.
C. Autres traitements
Ce ne sont pas des traitements pour la maladie d'Alzheimer mais souvent ce sont des traitements qui lui sont
associés, chez les personnes âgées.
- IRS: action sur la tristesse, l'irritabilité, l'anxiété, l'hostilité
- Antipsychotique de 2e génération: action sur les manifestations psychotiques (problèmes d'effets
secondaires)
- Antiépileptiques thymoregulateurs: carbamazépine et divalproate de sodium: actifs sur l'agitation,
l'irritabilité, l'hostilité
- Autres psychotropes: lorazépam et olanzapine: efficaces sur l'agitation mais olanzapine
déconseillée par l'ANSM chez les personnes agées
D. Piste des futurs traitements
• Géne SORL1 (découvert en 2012) impliqué dans les formes précoces de la maladie.
En 2013 une équipe islandaise a découvert une mutation assez rare sur un gène qui était sensé
préservé de la maladie. Ils ont donc pensé à un lien entre ce gène et la maladie. De plus une étude à
découvert un gène à risque de développer la maladie. Ne retenez que SORL1.
• Arômes artificiels de beurre: (pop corn, margarine) facteur aggravant de la maladie. Ils
intensifieraient les effets toxiques de la prot β-amyloïde.
• Epothilone D (Epo D): Anti-cancéreux qui interviendrait en perturbant le fonctionnement normal de
la protéine Tau (qui affecte les microtubule)
• Bexarotène (targretin): Anti-cancéreux utilisé pour le cancer de la peau: expérience souris montre
recul des plaques de béta-amyloides, essais chez homme 2013, peu concluants.
Traitements phare pour l'avenir (2015):
-Peptides bêta-amyloide (Aducanumab, Solanezumab, Crenezumab, gantenerumab...) Anticorps
monoclonaux qui vont s'attaquer aux protéines bêta- amyloides déformés et former un complexe
reconnaissable par le système immunitaire. Pour rappel ce sont ces protéines déformées qui vont s'agréger à
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l'extérieur des neurones et former des plaques séniles. Et dans la maladie d'Alzheimer le système
immunitaire ne reconnait pas ces plaques comme étrangères donc il ne les élimine pas.
-Verubecestat : BACE1 , Ac monoclonal qui diminue les protéines toxiques bêta-amyloides dans le
cerveau en bloquant une enzyme
-Protéine Tau, vaccin ACI-35 Les plaques séniles vont induire une hyper- phosphorylation la protéine Tau.
Cette protéine hyper-phosphorylé entraine une dégénérescence neuro-fibrillaire. Cela affecterait surtout
l'hippocampe qui agit sur la mémoire à court terme. On recherche donc des anticorps contre cette protéine
hyper-phosphorylé (vaccin ACI-35)
-Maladie a prions? Est-ce que la déformation de la protéine bêta-amyloïde serait une déformation Prionlike ? cela bouleverserait notre vision de la maladie et de ses traitements.
-Remplacer les neurones ? Les chercheurs arrivent à créer des cellules qui ressemblent à des neurones
à partir de cellules souches de peau humaine. Pour l'instant on a pas réussi à en créer avec toutes les
capacités neuronales.
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