Traitement de la maladie d’Alzheimer en stade avancé (Première partie) Dans les cinq dernières années, plusieurs instruments de mesure ont été conçus pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) en stade modéré ou avancé. Le premier de cette série de deux articles porte sur l’association des inhibiteurs de la cholinestérase et de la mémantine dans le traitement de la MA en stade modéré ou avancé. Nous vous invitons à lire le second article dans le prochain numéro de la Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer. par Serge Gauthier, M.D., FRCPC ien avant 19991, il y avait peu d’articles sur la littérature médicale qui étaient consacrés à la recherche sur la démence grave, et ce, malgré un nombre consi-dérable de personnes atteintes de la maladie et des répercussions affectives et financières pour la familles et la société. Aux stades avancés, une des difficultés inhérentes à l’étude de la maladie d’Alzheimer (MA) était l’absence d’instruments fiables pour évaluer la cognition, le fonctionnement dans les activités de la vie quotidienne (AVQ) et le comportement. Heureusement,aujourd’hui, plusieurs instruments et échelles d’évaluation ont été validés à l’étude de la MA très évoluée; et ils sont maintenant disponibles dans les essais cliniques à répartition aléatoire. On peut fonder une B Le Dr Gauthier est professeur de neurologie et de neurochirurgie, professeur de psychiatrie et de médecine de l’université McGill (Montréal, Québec). De plus, il étudie le vieillessement au Centre McGill. 4 • La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Janvier 2005 approche rationnelle du traitement symptomatique de la MA au stade avancé2 grâce à ces instruments qui apportent de l’information. Les plus utilisés sont les suivants; l’échelle CGI (Clinical Global Impression of change) ou «évaluation de l’impression globale clinique du changement», l’échelle SIB (Severe Impairment Battery), dérivée des questionnaires ADCS-ADL Inventory et NeuroPsychiatric Inventory. Comme dans la MA au stade précoce ou intermédiaire, cette stratégie pour le traitement symptomatique doit s’inscrire dans le plan global de prise en charge de la maladie au stade plus avancé – et non être le substitut3. Nous discuterons de l’utilisation des inhibiteurs de la cholinestérase (IChE) et de l’antagoniste des récepteurs NMDA (N-méthyl D-aspartate), mémantine, dans le traitement de la MA en stade modéré ou avancé. Il importe de souligner que le recours aux IChE dans la MA avancée et de la mémantine dans la MA modérée ou avancée n’a pas encore été approuvé par la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada. Preuves scientifiques de l’innocuité et de l’efficacité des inhibiteurs de la cholinestérase dans la MA en stade avancé Les meilleurs résultats au sujet des essais des IChE sont ceux de l’étude MSAD (Moderate to Severe AD), menée auprès de patients ambulatoires au Canada, en France et en Australie qui ont été désignés de façon aléatoire à recevoir le donépézil ou le placebo pendant six mois. Tous les résultats de l’étude ont été publiés4, et une sous-analyse selon les degrés de gravité5 et les domaines symptomatiques dont les AVQ6 et le comportement7ont enrichi nos connaissances sur les bienfaits des IChE dans la démence très évoluée. On tiendra compte de ces résultats scientifiques dans la mise à jour des lignes directrices à la Conférence du consensus canadien sur la démence (CCCD)8 qui se tiendra au début de l’année 2005. Les résultats de l’étude MSAD auront-ils des répercussions sur la pratique clinique? Les patients qui ont préservé une capacité fonctionnelle modérée continuent de recevoir au moins des doses thérapeutiques d’IChE à la maison ou à l’hôpital, peu importe les résultats du mini examen de l’état mental (MMSE). Lorsque la MA entraîne une grave détérioration de la capacité fonctionnelle, et après avoir eu discussion avec les proches du malade, le médecin interrompt le traitement par l’IChE pendant les trois semaines qui suivent. L’observation du patient vise à surveiller les signes du syndrome de sevrage de l’IChE, rare à ce stade, mais qui nécessiterait la reprise du traitement par l’IChE. parativement aux résultats du placebo dans MA en stade modérée ou avancée9,10. En outre, des essais cliniques ont démontré la tolérance d’un traitement d’association par la mémantine et l’IChE11. De plus, l’étude randomisée la plus récente a montré que l’association avec le donépézil avait procuré d’autres bienfaits12. La recherche a donc apporté des preuves de niveau 1 à l’effet que la mémantine, par des mécanismes non cholinergiques, procure des effets bénéfiques chez les patients atteints de MA modérée ou avancée, aussi bien en L’information nouvelle sur l’efficacité des IChE dans la MA avancée sera disponible à la fin de l’année 2004, suite aux résultats d’une étude de deux ans qui a comparé le donépézil et la rivastigmine. L’information nouvelle sur l’efficacité des IChE dans la MA avancée sera disponible à la fin de l’année 2004, suite aux résultats d’une étude de deux ans qui a comparé le donépézil et la rivastigmine. D’autres études contrôlées par placebo sont actuellement menées auprès de patients qui sont atteints de « MA avancée » (score MMSE £ 10). Preuves scientifiques de l’innocuité et de l’efficacité de la mémantine dans la MA en stade avancé En Europe et aux États-Unis, des études de bases contrôlées par placebo ont prouvé l’innocuité et l’efficacité de la mémantine com- monothérapie qu’en traitement d’association avec l’IChE. Une étude à répartition aléatoire est présentement en cours au Canada pour ajouter de la mémantine ou du placebo au traitement standard (qui peut inclure l’un des trois IChE) pour mieux comprendre les effets de la mémantine sur le comportement. On procède aussi à une sous-analyse des effets comportementaux qui sont observés dans les études complétées. L’importance de normaliser les preuves scientifiques pour le traitement de la MA en stade avancé Lorsque les résultats des études à répartition aléatoire et les analy- La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Janvier 2005 • 5 ses approfondies des données seront publiés ainsi que les ECR sur le traitement de la MA en stade avancé seront terminés, il sera possible d’élaborer des normes sur les preuves scientifiques pour utiliser judicieusement des IChE et de la mémantine en pratique clinique. Entretemps, les cliniciens devront traiter chaque patient avec les meilleures preuves scientifiques connues et leur propre expérience clinique. Les questions d’ordre pratique, qui abordent l’introduction du traitement symptomatique pour le stade plus avancé de la MA, doivent être évaluées cas par cas, avec le patient et son représentant légal. Il faudra réaliser des études pharmacoéconomiques et de validation à l’aide de données réelles pour convaincre les responsables des listes officielles de médicaments ainsi que les tiers payants au sujet des bienfaits socio-économiques du traitement d’association de l’IChE et la mémantine pour le stade plus avancé de la MA. Cette stratégie thérapeutique contribuera au moins à retarder la perte de l’autonomie fonctionnelle et l’apparition des symptômes neuropsychiatriques chez un grand nombre de patients. De plus, cette stratégie évitera aux patients de se déplacer à l’hôpital. Références: 1. Winblad B, Wimo A, Möbius HJ et al. Severe dementia: a common condition entailing high costs at individual and societal levels. Int J Geriat Psychiatry 1999; 14:911-4. 2. Boller F, Verny M, Hugonot-Diener L, et al. Clinical features and assessment of severe dementia. A review. Eur J Neurology 2002; 9:125-36. 3. Tariot PN. Medical management of advanced dementia. 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Patterson C, Gauthier S, Bergman H, et al. The recognition, assessment and management of dementing disorders: conclusions from the Canadian Consensus Conference on Dementia. Can J Neurol Sci 2001; 28(Suppl 1):S3-16. 9. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9MBEST Study (Benefit and Efficacy in Severely demented patients during Treatment with Memantine). Int J Geriat Psychiatry 1999; 14:135-46. 10. Reisberg B, Doody R, Stoffler A et al. A randomized placebo controlled study of Memantine, an uncompetitive NMDA antagonist, in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003; 348:133341. 11. Hartmann S, Möbius HJ. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18:81-5. 12. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al, for the Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. JAMA 2004; 291:317-24. 6 • La Revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Janvier 2005