BRD 10/6-P « Evaluation de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au scanner (TEP-TDM au 18FDG) dans le diagnostic de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP)» Titre abrégé :TIPTEP Investigateur coordonnateur : Promoteur : CHU de Nantes Dr Nicolas REGENET 1 Plan Contexte Description générale de l’étude Déroulement de l’étude Divers (autorisation CPP & Afssaps, e-CRF, monitoring, BPC, contacts à la CPRC) 2 Contexte (1) Les TIPMP : - Tumeurs caractérisées par une prolifération de l’épithélium canalaire qui sécrète des quantités + ou – abondantes de mucus causant une dilatation des canaux pancréatiques - Affection initialement bénigne à potentiel malin : Hyperplasie épithéliale papillaire Dysplasie de bas grade Dysplasie de haut grade Carcinome in situ Carcinome invasif 3 Contexte (2) Indication opératoire (seul traitement curatif des TIPMP dégénérées) : si patient symptomatique (douleurs abdominales, pancréatite aiguë, ictère rétentionnel, stéatorrhée, diabète, wirsungorragie) OU si risque élevé de malignité révélé par imagerie conventionnelle: - Scanner abdominal - Pancréato-IRM - Echoendoscopie 4 Contexte (3) Problème actuel : Imagerie conventionnelle faiblement sensible (58 %) et faiblement spécifique (82%) Ainsi, actuellement , - Certains patients asymptomatiques sont opérés alors que leur TIPMP est bénigne et qu’ils pourraient justifier d’une résection moins étendue (lourde morbidité des résections étendues) ou d’une simple surveillance - On laisse peut-être évoluer des TIPMP en stade pré-néoplasique de dégénérescence alors que ces patients justifieraient d’une résection précoce 5 Contexte (4) Question : L’imagerie par TEP (Tomographie par Emission de Positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose) couplée au scanner (TEP-TDM) pourrait- elle apporter des éléments supplémentaires dans l’évaluation préopératoire de la dégénérescence des TIPMP ? Principe de cet examen: Détection des tissus tumoraux présentant une hyper consommation du glucose radiomarqué avec un émetteur de positons (fluor 18).Examen TEP combiné à un scanner de repérage anatomique (TDM) Résultats prometteurs des équipes de Sperti et Baiocchi avec petits effectifs de patients 6 Contexte (5) Volonté de la Clinique de Chirurgie Digestive et Endocrinienne & du service de médecine nucléaire du CHU de Nantes de réaliser un essai clinique avec un effectif suffisant pour pouvoir répondre à l’objectif principal suivant : Déterminer la spécificité de la TEP-TDM au 18FDG dans l’évaluation de la malignité des TIPMP chez des patients atteints d’une TIPMP et candidats à une chirurgie, l’examen de référence étant l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire 7 Plan Contexte Description générale de l’étude Déroulement de l’étude Divers (autorisation CPP & Afssaps, e-CRF, monitoring, BPC, contacts à la CPRC) 8 Description générale de l’étude (1) Etude nationale multicentrique (10 centres impliqués) 154 patients* atteints d’une TIPMP avec indication chirurgicale ou pour lesquels on pourra disposer d’une analyse anatomo-pathologique des lésions (histologie de la pièce opératoire) *Spécificité TEP-TDM supposée de 95% (étude de Sperti) Prévalence malignité TIPMP supposée de 50% Précision de 5% de l’intervalle de confiance à 95% de la spécificité Sorties d’étude estimées à 5% 9 Description générale (2) Période de recrutement : 3 ans Centres participants : -- Pr Alain SAUVANET, Hôpital Beaujon, AP-HP -- Pr Christophe MARIETTE, Hôpital Huriez CHRU de Lille -- Pr Patrick PESSAUX, Hôpital HautePierre, CHU de Strasbourg -- Pr Mustapha ADHAM, Hôpital Herriot, Hospices Civils de Lyon -- Pr Antonio SA CUNHA, Maison Haut Lévêque, CHU Bordeaux -- Pr Vincent MOUTARDIER, CHU Nord de Marseille -- Pr Jean-Robert DELPERO, Institut Paoli-Calmettes, Marseille -- Pr Bernard Meunier, Hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes* -- Pr Jean-Marc Regimbeau, CHU Nord d’Amiens -- Dr Nicolas Regenet, CHU Hôtel Dieu de Nantes - * Le Dr Claire PERY a participé à la rédaction du protocole avant de rejoindre 10 l’équipe du Pr Meunier au CHU de Rennes Description générale (3) Etude non randomisée Etude prospective Durée de suivi par patient : 3 mois. 11 Description générale (4) Objectif principal: Déterminer la spécificité de la TEP (tomographie par émissions de positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose) couplée au scanner (TEP-TDM) dans l’évaluation de la malignité des TIPMP chez des patients atteints d’une TIPMP et candidats à une chirurgie, l’examen de référence étant l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire. 12 Description générale (5) Objectif principal (suite): Les TEP seront interprétées visuellement et de manière semi- quantitative par les médecins nucléaires des centres L’examen sera considéré POSITIF s’il existe une fixation pathologique du traceur définie comme toute fixation focale ou diffuse supérieure au bruit de fond de la glande pancréatique. 13 Description générale (6) Objectifs secondaires de l’étude -Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques -Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM après une relecture centralisée* avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques -Concordance des résultats de la TEP-TDM entre les investigateurs et une relecture centralisée* * Relecture centralisée des TEP-TDM: Premier lecteur :Dr Catherine ANSQUER (service de médecine nucléaire du CHU de Nantes) et si discordance entre cette évaluation et celle du centre Second lecteur : Dr Caroline BODET-MILIN (service de médecine nucléaire du CHU de Nantes) 14 Description générale (7) Objectifs secondaires de l’étude (suite) -Spécificité de la TEP-TDM et spécificité de l’imagerie conventionnelle avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques. -Pourcentage de discordances entre l’imagerie conventionnelle et la TEPTDM -Nombre de patients pour lesquels des métastases sont détectées avec la TEP-TDM et confirmées par des biopsies et/ou une imagerie conventionnelle ciblée. -Etude de corrélation du degré de fixation en TEP-TDM au 18-FDG (défini visuellement et par le rapport de fixation SUVmax tumeur/SUV max pancréas) et degré de dégénérescence de l’analyse anatomo-pathologique. 15 Description générale (8) CRITERES D’INCLUSION : - Patient atteint d’une TIPMP avec indication chirurgicale, ou pour lequel on pourra disposer d’une analyse anatomo-pathologique des lésions (histologie de la pièce opératoire) - Age > 18 ans -Si femme en âge de procréer, contraception orale efficace obligatoire (pour ces femmes : dosage des -hcg plasmatiques à l’inclusion) - Consentement éclairé signé - Patient affilié à un régime de sécurité sociale 16 Description générale (9) CRITERES D’EXCLUSION: -TIPMP sans indication opératoire -Age < 18 ans Pour éviter faux positifs avec TEP-TDM -Chirurgie pancréatique ou radiothérapie en zone pancréatique dans les 4 mois précédant la TEP -Chimiothérapie dans les 2 mois qui précèdent la TEP -Poussée de pancréatite aiguë dans les 2 mois précédent la TEP-TDM ou 3 mois si pancréatite grave avec coulées de nécrose -Diabète non équilibré (vérifié par la glycémie et l’HbA1c à l’inclusion) et/ou glycémie à jeun >7 mmol/l avant la TEP-TDM17 Description générale (10) CRITERES D’EXCLUSION (suite) : -Femme enceinte, allaitante ou sans moyen de contraception efficace -Patients présentant des difficultés de suivi (motivation insuffisante, mutation imminente prévue dans une ville où l’étude ne peut être menée,…) -Patients incapables de donner leur consentement écrit -Patients claustrophobes -Patients récusés sur le plan anesthésique 18 Plan Contexte Description générale de l’étude Déroulement de l’étude Divers (autorisation CPP & Afssaps, e-CRF, monitoring, BPC, contacts à la CPRC) 19 Déroulement de l’étude (1) * Si fixation pathologique Examens d’IMAGERIE CONVENTIONNELLE 18FDG compatible avec métastases : biopsies et/ou examens complémentaires à réaliser. En cas de confirmation de métastases : annulation chirurgie pancréatique Délai de 2 mois (3 mois Max) J0 TEP-TDM (Visite inclusion: M3 (ou<M4) au 18FDG et Chirurgie consultation de Consultation interprétation Pancréatique post-opératoire Chirurgie et par médecin (au plus tard avec résultats examens nucléaire biologiques) 1 mois après anatomo du centre*) La TEP-TDM) -pathologiques Consentement pièce exérèse éclairé signé En fin d’étude (après dernière visite du dernier patient inclus) : M-2 relecture centralisée des TEP-TDM au 18FDG) 20 Déroulement de l’étude (2) Entre M-2 et J0 : Examens d’imagerie conventionnelle (scanner abdominal, pancréato-IRM, écho-endoscopie) Informations devant être notifiées dans le CRF : - Siège et taille de toutes masses tumorales - Dilation canal principal & canaux secondaires - nodules muraux - Bourgeons endolumineux -Calcifications - Sténoses canal principal, - Adénopathies -Envahissement vasculaire -Infiltration graisse péripancréatique -Présence de métastases 21 Déroulement de l’étude (3) Entre M-2 et J0 : TDM, pancréato-IRM, écho-endoscopie Pas de signe direct de malignité Lésions des canaux secondaires, sans critère péjoratif, patient asymptomatique Hors protocole Surveillance Signes directs de malignité (syndrome de masse principalement) Lésion à risque (atteinte du canal principal) Lésion douteuse Non (atteinte du extirpable canal principal Extirpable et des canaux secondaires, Preuve nodules) histologique possiblement Hors maligne protocole Indication pour chirurgie pancréatique Traitement non 22 chirurgical Déroulement de l’étude(4) J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques Consultation chirurgicale/visite d’inclusion : - Présentation étude au patient, vérification critères inclusion/excl. - Recueil consentement éclairé signé - Notification symptomatologie TIPMP et résultats imagerie conventionnelle dans CRF IMPERATIVEMENT, faxer la fiche d’inclusion complétée à: - service de médecine nucléaire du centre - CPRC CHU Nantes - Service Dr Regenet CHU Nantes 23 FICHE D’INCLUSION Essai clinique BRD 10/6-P A faxer au CHU de Nantes [Cellule de Promotion de la recherche clinique ET service du Dr Regenet (coordonnateur) : Fax:: 02 53 48 28 36 et 02 40 08 30 36 ] ETau service de médecine nucléaire de votre centre (Mr/Mme…………….. : Fax : _______________) puis ranger dans le CRF Titre étude : Evaluation de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au scanner (TEPTD au 18FDG) dans le diagnostic de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) Date de naissance du patient : |____|____| |____|____| |____|____|____|____| Jour Mois Année Première lettre de son nom : |____| Première lettre de son prénom : |____| Date de signature du consentement : |____|____| |____|____| |____|____|____|____| Jour Mois Année Je confirme que le patient satisfait à tous les critères d’inclusion et d’exclusion Date d’inclusion : |____|____| |____|____| |____|____|____|____| Jour Mois Année N° d’inclusion dans le centre: __ __ - ______ (N° de centre) (N° d’inclusion incrémenté par ordre chronologique en commençant par le n°1) Nom de l’investigateur :……………………………… Centre de : ………………………………………………………………...(indiquer ville du centre) Signature : 24 Déroulement de l’étude (5) J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques) (suite) Examens biologiques obligatoires pour tous les patients : - Glycémie à jeun (doit être <7mmol/l pour permettre l’inclusion) - Dosage HbA1c Examens biologiques non obligatoires mais qui, si effectués par les centres, sont à recueillir dans les CRF : Amylasémie, lipasémie, dosages sériques C19-9 et ACE Programmer la visite TEP-TDM :Dans un soucis de rentabilité logistique (pour le patient) et financière , il est Très recommandé de programmer l’examen TEP-TDM en même temps (le même jour) que la visite de consultation avec l’anesthésiste. 25 Déroulement de l’étude (6) Dans le mois suivant l’inclusion : TEP-TDM au18FDG (Dans un soucis de rentabilité logistique et financière, il est recommandé d’essayer de programmer la TEP-TDM le même jour que la -Produit utilisé : 18FDG (Flucis® ou Glucotep®) commandé selon les procédures habituelles de chaque centre -Vu l’existence d’appareillages TEP-TDM de générations différentes, paramètres d’acquisition et de reconstruction des images = fonction des appareils. 26 Déroulement de l’étude(7) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Préparation du patient : -Patient à jeun 6 heures avant l’examen -Mise en place voie veineuse périphérique au pli du coude -Glycémie à contrôler avant l’injection du Flucis® (besoin <7mmol/l). (si >7, reprogrammer examen après traitement adapté) -Activité du 18FDG à injecter adaptée en fonction poids patient et sensibilité caméra TEP - Faire boire au patient un grand verre d’eau - Administration du traceur par injection IV 27 Déroulement de l’étude(8) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Surveillance des réactions secondaires: Patient à surveiller pendant 60 min après injection IV du traceur Technique d’imagerie: -Images à réaliser 1 heure après l’injection (images couvrant une région allant du cou à la racine des cuisses) -Temps d’acquisition des images scintigraphiques par la caméra = défini dans chaque centre selon équipement - Couplage de ces images à un scanner de repérage anatomique pour correction d’atténuation et repérage anatomique des foyers de fixation 28 Déroulement de l’étude(9) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Analyse des images TEP-TDM: - Analyse visuelle et semi quantitative par médecin nucléaire du centre - Description de tous les foyers pathologiques de fixation en précisant leur LOCALISATION, NOMBRE et INTENSITE - Sera considéré comme pathologique tout foyer pancréatique supérieur au bruit de fond de l’organe (pancréas) ou tout foyer extra-pancréatique correspondant à un site anormal (non physiologique) 29 Déroulement de l’étude(10) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Analyse des images TEP-TDM (suite): - Gradation intensité fixation des foyers pathologiques pancréatiques via comparaison visuelle de l’intensité de la fixation à celle du foie. But : permettre de différencier des foyers pathologiques d’intensité inférieure ou égale au foie des foyers pathologiques d’intensité supérieure au foie. 30 Déroulement de l’étude(11) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Analyse des images TEP-TDM (suite): - Mesure de SUV max niveau lésion pancréatique, glande pancréatique extra-lésionnelle et foie But : calculer les rapports : - SUV max lésion pancréatique/SUV max pancréas - SUV max lésion pancréatique/SUV max foie (limitation des biais de mesure des SUV liés à l’utilisation d’appareillage de sensibilités différentes) 31 Déroulement de l’étude(12) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Analyse des images TEP-TDM (suite): - Indication nom commercial du 18FDG administré activité de 18FDG injectée poids, taille, glycémie du patient délai entre injection et début acquisition images durée d’acquisition par pas type d’appareillage mode de reconstruction utilisation ou non du temps de vol 32 Déroulement de l’étude(13) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) Sauvegarde des images TEP-TDM: Sauvegarde des données de reconstruction sur Cdrom* en mode DICOM (avec une hautre préférence pour le mode DICOMDIR) pour permettre la relecture centralisée de l’examen. Une attention particulière sera portée à ce que les données reconstruites soient normalisées en BQML. * Les Cdroms vierges seront fournis aux centres par le CHU de Nantes. 2 Cdroms anonymisés seront sauvegardés par examen réalisé: - 1 à conserver dans le classeur investigateur du centre 33 - 1 à envoyer à la CPRC du CHU de Nantes Déroulement de l’étude(14) M1: TEP-TDM au18FDG (suite) TEP-TDM au Absence de fixation pathologique 18FDG Fixation pathologique au niveau du site de TIPMP Chirurgie pancréatique + analyse anatomo-pathologique de la pièce Découverte de fixation(s) pathologique(s) compatible(s) avec des métastases Imagerie conventionnelle ciblée +/- biopsies de ces sites. Si métastases avérées: contre-indication chirurgicale 34 Déroulement de l’étude(15) M2: chirurgie pancréatique Type de chirurgie (sera à indiquer dans le CRF): -Pancréatectomie caudale (avec ou sans splénectomie) -Pancréatectomie intermédiaire -Pancréatectomie céphalique (avec ou sans conservation duodénale) -Enucléation -Autre geste (à préciser) Examen extemporané de la tranche de pancréatectomie afin de ne pas laisser en place une lésion cancéreuse 35 Déroulement de l’étude(16) M3: visite de consultation post-opératoire avec résultats anatomopathologiques pièce exérèse Pour chacune des lésions, indication: -Localisation -Taille -Degré de dysplasie (dysplasie légère, dysplasie modérée, dysplasie de haut grade, carcinome infiltrant) Scan pour l’e-CRF du compte-rendu anatomopathologique 36 Déroulement de l’étude(17) Biopsies et examens d’imagerie complémentaire post TEP-TDM au 18FDG si suspicion de métastases - Biopsie(s): Indiquer sur CRF date & localisation biopsie + résultats anatomopathologiques - Examens d’imagerie complémentaires : Indiquer sur CRF pour chaque examen, localisation taille et aspect lésion(s) 37 Déroulement de l’étude(18) EI et EIG : EI (Evènement Indésirable) = Toute manifestation nocive chez un patient participant à un essai clinique. Module spécifique dans le CRF Si l’EI est Grave : Compléter en plus le formulaire d’ EIG et le faxer immédiatement à la CPRC (Critères de gravité : décès, mise en jeu pronostic vital,Incapacité ou invalidité temporaire ou permanente ou anomalie congénitale, Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, événement jugé par le médecin investigateur comme médicalement important (= nécessite prise en charge pour éviter aggravation vers un des stades ci-dessus)) NB: L’ hospitalisation pour la pancréatectomie à M2 prévue par le protocole n’est pas à déclarer en EIG (sauf si décès) 38 Déroulement de l’étude(19) Critères de sortie/exclusion d’étude -Décès du patient -Retrait du consentement en cours d’étude -Grossesse déclarée après inclusion -Diabète non contrôlé &/ou glycémie à jeun>7mmol/l avant TEP-TDM -Patient ne se présentant pas à son RV de TEP-TDM -Perdu de vue avant obtention données nécessaires -Pathologie intercurrente en cours d’étude nécessitant radiothérapie en zone pancréatique dans les 4 mois avant TEP-TDM ou chimiothérapie dans les 2 mois avant TEP-TDM Besoin accord combiné Investigateur ET Promoteur pour toute sortie d’étude 39 Déroulement de l’étude(20) Possibilité pour le patient de participer simultanément à d’autres essais cliniques: Oui si ceux-ci n’impliquent pas de modifier les résultats de la TEP-TDM (modification du métabolisme du glucose) 40 Plan Contexte Description générale de l’étude Déroulement de l’étude Divers (autorisation CPP & Afssaps, e-CRF, monitoring, BPC, contacts à la CPRC) 41 Divers (1) Autorisation essai clinique par Afssaps & CPP : - Par CPP Ouest II d’Angers le 26 octobre 2010 - Par l’ AFSSAPS le 22 octobre 2010 Complétion du CRF électronique : Codes d’accès spécifiques pour la connexion au e-CRF Incohérences vérifiées automatiquement – questions immédiates 42 Divers (2) Monitoring: risque B (proche de celui des soins usuels) Bonnes pratiques Cliniques • Accès aux dossiers médicaux • Armoire fermée à clef: – CRF – Documents relatifs à l’essai • Archivage pendant 15ans – – – – – – Protocole et amendements Convention de recherche datée et signée Traitement informatisé des données Correspondance avec le promoteur Originaux des consentements des patients Documents sources de tous les patients 43 Divers (3) Frais engendrés spécifiquement par l’étude : Côut PET Scan incluant le forfait technique de la machine : -si la machine a réalisé moins de 1000 examens, côut = 1089.54 € -Si la machine a déjà réalisé plus de 1000 examens, côut = 589.54 € DONC PAS de fiche de remboursement SS à donner au patient - Forfait ARC par CRF complet : en cours d’élaboration 44 Divers (4) Contacts à la Cellule de Promotion de la Recherche Clinique du CHU de Nantes Médecin Pharmacovigilant : Dr Anne CHIFFOLEAU 02 53 4 8 28 42 / [email protected] ARC gestionnaire de l’essai : Monique MARGUERITE 02 53 4 8 28 32 / [email protected] ARC de Monitoring : Pierre PLANEL 02 53 4 8 28 16 / [email protected] Fax CPRC : 02 53 4 8 28 36 45