le complexe hypothalamo-hypophysaire hypophyse antérieure

Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
LE COMPLEXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE
I - HYPOTHALAMUS ET HYPOPHYSE POSTERIEURE
II - HYPOPHYSE ANTERIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope
E - Hormones Gonadotropes
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope
H - Prolactine
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
1 - Rappel anatomique
2 - Rappel d’histologie fonctionnelle
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
1 - Régulation hypothalamo-hypophysaire
2 - Boucles de rétro-contrôle
3 - Rythmes sécrétoires
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes (LH & FSH)
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
H - PROLACTINE
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Rappel anatomofonctionnel
Cell. Somatotropes ≈ 50 %
Cell. Lactotropes ≈ 20 %
Cell. Corticotropes ≈ 15 %
Cell. Gonadotropes ≈ 10 %
Cell. Thyréotropes ≈ 5 %
NOMENCLATURE DES HORMONES HYPOPHYSAIRES
H. Corticotrope
H. Lipotrope
H. Mélanostimulante
H. Thyréotrope
H. Lutéinisante
H. Folliculostimulante
H. de croissance
H. Somatotrope
Prolactine
Appellation
Internationale
Abr.
AdrenoACTH
Corticotropic
Hormone
Lipotropic Hormone LPH
Melanocyteβ-MSH
Stimulating
Hormone
ThyreotropinTSH
Stimulating
Hormone
Lutheinizing
LH
Hormone
Follicle-Stimulating
FSH
Hormone
Growth Hormone
GH
Somatotropic
STH
Hormone
Prolactine
PRL
Nature Biochimique
Masse Mol.
polypeptide (39 aa)
4,5 kDa
polypeptide (91 aa)
polypeptide (22 aa)
11,7 kDa
2,6 kDa
glycoprotéine (α+βspé)
28 kDa
glycoprotéine (α+βspé)
26-29 kDa
glycoprotéine (α+βspé)
31 kDa
polypeptide (191 aa)
21,7 kDa
polypeptide (198 aa)
24 kDa
POMC
Nom Français
2
Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
CONTRÔLE HYPOTHALAMIQUE DES
SECRETIONS ANTE-HYPOPHYSAIRES
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
1 - Rappel anatomique
2 - Rappel d’histologie fonctionnelle
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
1 - Régulation hypothalamo-hypophysaire
2 - Boucles de rétro-contrôle
3 - Rythmes sécrétoires
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes (LH & FSH)
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
H - Prolactine
3
ANTE--HYPOPHYSAIRES :
SECRETIONS ANTE
RÉ
ÉTROCONTROLE
BOUCLES DE R
Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
GRH
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
RYTHMES BIOLOGIQUES
Fréquences
Rôles physiologiques
Ultradiens
Hautes fréquences :
- période < 1 min
ECG, EEG, cardiaque, respiratoire
Basses fréquences :
- période > 1 min
Rythmes endocriniens
La plupart des fonctions
physiologiques
Circadiens
20h < période < 28h
Rythmes comportementaux :
alternance veille / sommeil +++
Rythmes endocriniens
Infradiens
(Circannuels)
Période environ 1 an
Rythmes comportementaux
Rythmes endocriniens
Influence du rythme
nycthé
nycthéméral sur les
sécré
crétions hormonales
hypophysaires et
périphé
riphériques
Déviation à partir de la moyenne des 24h (%)
Rythmes
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Rythme circadien de l’ACTH
et du Cortisol chez un homme
adulte sain
Rythme circadien de la
testostérone en fonction de
l’âge
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes
1 - LH
2 - FSH
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
1 - ACTH
2 - LPH (lipotropic hormone)
3 - α-MSH
4 - β-endorphine
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
H - Prolactine
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Les glycoprotéines hypophysaires…
Sous-unité β
Sous-unité α
β - TSH
β - FSH
β- LH
α- glycoprotéine
sous unité non
spécifique
β - hCG
Hormone Récepteur
TSH
TSH-R
FSH
FSH-R
LH
LH-R
hCG
NB : hCG, human Chorionic Gonadotropin, produite par le placenta,
stimule le récepteur de la LH
Hormone Thyréotrope
Caractéristiques
- Glycoprotéine de 28kDa (α non spé+ β spé)
- Récepteur : RCPG couplé à une adénylate cyclase (cellules
folliculaire de la thyroïde)
Régulation
- Stimulée par TRH, inhibée par T3 et un peu par SMS
Actions
- Stimule : capture iodure, synthèse + sécrétion H. thyroïdiennes
- Effet trophique : ↑ taille et vascularisation (avec VEGF) thyroïde
Implications pathologiques
- Excès : Goitre hypo, normo ou hypersécrétant
- Mal. Basedow : auto-Ac mimant l’action de TSH sur son récepteur
- Défaut : hypothyroïdie centrale
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Hormone Gonadotropes : LH & FSH
Caractéristiques
- Glycoprotéines de 26 – 31 kDa (α+β spécif. = FSH ou LH)
- Récepteurs : RCPG couplé à une adénylate cyclase (gonades)
Actions de LH :
- Femme : ovulation et conversion follicule ovarien en corps
luthéal, sécrétion progestérone et nidation
- Homme : croissance testiculaire, testostérone (C. Leydig)
Actions FSH :
- Femme : croissance folliculaire, aromatisation androgènes
thécales en oestrogènes
- Homme : œstrogènes testiculaires (C. Sertoli), développement C.
Germinales et spermatogenèse
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes
1 - LH
2 - FSH
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
1 - ACTH
2 - LPH (lipotropic hormone)
3 - α-MSH
4 - β-endorphine
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
H - Prolactine
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
PROPRO-OPIOMÉ
OPIOMÉLANOCORTINE (POMC) ET SES FRAGMENTS
Fragments secrétés par l’anté-hypophyse
Signal
β-LPH
(1-91)
ACTH
(1-39)
JP
COOH
*
NH2
γ-MSH
α-MSH
(1-13)
CLIP
(18-39)
γ-LPH
β-MSH Met-enképhaline
(41-58) (4aa)
β-endorphine
Clivage dans la circulation
* Zone de spécificité zoologique
ACTIONS DES FRAGMENTS DE CLIVAGE DE POMC
Lipolyse (chez l’humain ?)
β-LPH
(1-91)
ACTH
(1-39)
Facteur de croissance ?
COOH
*
NH2
γ-MSH
α-MSH
CLIP
γ-LPH
Rôle ?
Met-enképhaline
(4aa)
β-endorphine
Clivage minime chez l’humain
(production périph par kératinocytes :
facteur paracrine du bronzage)
Sécrétion cutanée de mélanine
* Zone de spécificité zoologique
β-MSH
Agoniste morphinique (20x> morphine),
surtout noyau arqué hypothalamus…
rôle hypophysaire : Stress ?
NB : dégradation des LPH en partie rénale, augmentation dans IRC
terminale ⇒ coloration «grise» de certains dialysés
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
REGULATION ET FONCTIONS DE L’
L’ACTH
ACTH
(1-39)
* Zone de spécificité zoologique
*
NH2
Actions via MC2R = RCPG→Gs →PKA
- Récepteur de haute affinité
- Sécrétion stéroïdes surrénaliens
(fascilculé=cortisol,
réticulée=androgènes)
- Trophisme du cortex surrénalien
Actions via MC1R = RCPG→Gs →PKA
- Récepteur de faible affinité
- Forte concentrations : pigmentation
(muqueuses + peau)
Contrôle de la sécrétion
- Pulsatile (pic / 2h, T½ = 15 min)
- Stimulation : Horloge interne (pic
avant levé), CRH, Stress divers,
anxiété, dépression, hypoglycémie,
ADH (V1)
- Inhibition : cortisol (sauf stress : stim >
inhib du cortisol)
Application pharmacologique
- SYNACTHENE® = ACTH 1-24
NB : MC1R & MC2R = melanocortin-1 et 2 receptor
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
1 - L’hormone de croissance
2 - Insulin-like Growth Factors (somatomédines)
3 - Actions métaboliques de la GH
4 - Actions tissulaires et croissance
5 - Contrôle de la sécrétion
6 - Physiopathologie
H - Prolactine
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
L’HORMONE DE CROISSANCE (GH)
Caractéristiques
- Protéines de 191 aa = 22 kD (84 % homologie avec PRL +)
- Sécrétion pulsatile (3-4h), rythme nycthéméral (pic nocturne)
- Demi-vie : forme libre = 20 min, mais 50 % liée à GHBP
T½ réelle = 50 min
- Récepteur à activité Tyr Kinase couplée (superfam. EpO, PRL)
Fonctionnement du récepteur de la GH
GH
GH
NH2
Récepteur
NH2
NH2
GH
GH
GH
GH
Membrane
plasmique
COOH
COOH
COOH
JAK2 JAK2
P
P
P
P
P
P
ST
STAT
ST
AT
STAT
P
P
P
NOYAU
AT
P
STAT
STAT
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
L’HORMONE DE CROISSANCE (GH)
Caractéristiques
- Protéines de 191 aa = 22 kD (84 % homologie PRL, 92 % avec hPL)
- Sécrétion pulsatile (3-4h), rythme nycthéméral (pic nocturne)
- Demi-vie : forme libre = 20 min, mais 50 % liée à GHBP
T½ réelle = 50 min
- Récepteur à activité Tyr Kinase couplée (superfam. EpO, PRL)
Particularités cliniques :
- Variations : 0 – 30 ng/ml ⇒ dosage peu informatif en clinique !
- Spécificité zoologique forte (primates)
- Extraits purifiés interdits en 1981 (Creutzfeldt-Jacob) ⇒ hrGH
Actions Principales :
- Hormone clé de l’axe somatotrope
- Stimule synthèse hépatique de l’Insulin-like Growth Factor
(IGF-1)
LES INSULININSULIN-LIKE GROWTH FACTORS (IGF(IGF-1 et IGFIGF-2)
Caractéristiques
- Anciennement « somatomédines »
- IGF-2 : rôle ++ chez fœtus ; IGF-1 : rôle ++ après naissance
- hormones peptidiques (IGF-1 : 42 % homologie avec ProInsul.)
- Sécrétion endocrine (foie sécrétion, stimulée par la GH +++)
mais aussi paracrine ++ (nombreux tissus)
- Demi-vie longue: ≈ 12 heures car forte liaison (IGFBPs)
- IGF-1 : Récepteur à activité Tyr-Kinase intrinsèque (crossactivation avec InsulinR)
Particularité clinique :
- Dosage bcp plus informatif que GH en pratique clinique !
Actions Principales :
- Actions métaboliques (hypoglycémiante, anabolisme lipidique)
opposée à celle de la GH mais moins puissante (GH l’emporte)
- Stimule fortement l’anabolisme protéique
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
FONCTIONNEMENT DU RÉ
RÉCEPTEUR DE L’
L’IGFIGF-1
IGF-1
Milieu
extracellulaire
α
NH2
Autophosphorylation
-S-S-
-S-S-
-S-S-
-S-S-
COOH
-S-S-
-S-S-
Membrane
pY
pY
Cytoplasme
Zone d’activité
tyrosine kinase
pY
pY
β
Tyrosine kinase activée
COOH
pY
Activation de la voie
des MAPkinases
pY
pY IRS-1, 2,-3, 4 pY
Shc
Grb1 pY
pY
Recrutement des protéines
Contenant un domaine SH2
Synthèse protéique
MKKK
MKK
MAPK
Activation et translocation nucléaire
des facteurs de transcription
Y = tyrosine, pY = tyrosine phosphorylée
C-jun
C-myc
C-fos
Noyau
ACTIONS MÉTABOLIQUE DE LA GH ET DE L’IGF-1
Actions opposées… mais GH l’emporte !
•
Protéines
Stimule l’uptake des AA
Augmente la synthèse protéique
Rend positive la balance azotée
Effets liés à l’IGF-1
•
Lipides
Stimule la lipolyse en recrutant la LHS
Augmente la concentration circulante d’AGL (⇒ insulino-résistance
voir effet cétogène) : Effets liés à GH
•
Glucides
Induit hyperglycémie (effet modéré) par insulino-résistance et
néoglucogenèse (glycérol)
Effets liés à GH (abolis par insuline), faible effet opposé,
hypoglycémiant (insulin-like), de l’IGF-1
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
1 - L’hormone de croissance
2 - Insulin-like Growth Factors (somatomédines)
3 - Actions métaboliques de la GH
4 - Actions tissulaires et croissance
5 - Contrôle de la sécrétion
6 - Physiopathologie
H - Prolactine
Actions tissulaires et croissance
L’IGF-1 est l’hormone clé de l’effet somatotrope
•
Critique pour la croissance fœtale (IGF-2 +)
Mais KO IGF-1 et IGF-2 chez la souris = létaux en périnatal
•
Augmentation de volume des viscères
Foie, rein, cœur…
•
Croissance tissus mésenchymateux
T. conjonctif, cartilages, vaisseaux, T. hématopoïétique
Os : ↑ vol. du cartilage croissance + apposition périostée
OS en croissance
OS adulte
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Régulation de la sécrétion de GH
•
Contrôle hypothalamique
Stimulée par GHRH, inhibée par SMS (inhibée par Dopamine)
•
Rétrocontrôle par hormones périphériques
GH inhibe GHRH et IGF-1 inhibe GH (directement et via SMS) et
GHRH
↑ Par Glucagon et ADH
↓ Cortisol, oestradiol et testostérone (fortes concentrations)
•
Facteurs métaboliques
↑ Par hypoglycémie et fortes [ac. Aminés] plasm. (Arg et Leu)
↓ Par hyperglycémie
•
Circonstances physiologiques
↑ Exercice physique, sommeil profond, stress, puberté
↓ Déficit psycho-affectif et sénescence
Implications Physiopathologiques
•
Excès
Enfant : Gigantisme (T > 2,78m !)
Adulte : Acromégalie (diabète, HTA)
•
Déficit
Enfant : Nanisme harmonieux, pygmées
(déficit signal. récepteur GH)
Adulte : Hypoglycémie, fatigabilité
musculaire, ↑ masse adipeuse
•
Néphropathie et
rétinopathie diabétiques
Rôle délétère de l’IGF-1
•
Métab. Phosphore :
IGF-1 augmente phosphorémie
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
HYPOPHYSE ANTÉRIEURE
A - Anatomie et histologie fonctionnelles
B - Nomenclature
C - Contrôle des sécrétions de l’anté-hypophyse
D - Hormone Thyréothrope (TSH)
E - Hormones Gonadotropes
F - Pro-opio-mélanocortine (POMC)
G - Axe somatotrope (GH – IGF-1)
H – PROLACTINE
1 - Actions
2 – Control de la sécrétion
LA PROLACTINE (PRL)
Caractéristiques
- Protéines de 199 aa (84 % homologie avec GH… mais 100x moins !)
- Sécrétion pulsatile (2-3h), rythme nycthéméral (pic fin nuit)
- Demi-vie : 20 min, pas de BP
- Récepteur à activité Tyr Kinase couplée (superfam. EpO, GH)
Particularités cliniques :
- Concentration sérique de base identique chez homme et femme
Actions Principales :
- Plus de 80 actions décrites… mais surtout : Lactation +++
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
PRINCIPALES ACTIONS DE LA PROLACTINE
Mammogenèse (développement mammaire)
- Grossesse ⇒ ↑↑ de la concentration circulante de PRL
- Interaction avec oestrogènes, progestérone et hPL, insuline,
cortisol, T3
- Pas de production lactée (oestrogènes et progestérone ↑↑)
Lactogenèse (initiation lactation)
- Diminution oestrogènes, progestérone en présence cortisol ⇒
↑ extraction : Eau, protéines, lipides et synthèse lactose
INITIATION DE LA LACTATION : LACTOGENÈ
LACTOGENÈSE
Déterminé par la brutale variation de l’imprégnation
hormonale après l’accouchement (↓ progestérone)
Montée
de lait
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
ÉVOLUTION INITIALE DE LA LACTATION
Latation établie → galactopoïèse
Montée de lait
PRINCIPALES ACTIONS DE LA PROLACTINE
Mammogenèse (développement mammaire)
- Grossesse ⇒ ↑↑ de la concentration circulante de PRL
- Interaction avec oestrogènes, progestérone et hPL, insuline,
cortisol, T3
- Pas de production lactée (oestrogènes et progestérone ↑↑)
Lactogenèse (initiation lactation)
- Diminution oestrogènes, progestérone en présence cortisol ⇒
↑ extraction : Eau, protéines, lipides et synthèse lactose
Galactopoïèse (maintien de lactation)
- Grâce au pic de PRL (> 6 -8x/j) après 4 à 8 semaines…
Autres actions: comportement « maternel », aménorrhée du
post-partum 6 – 8 semaines si tétées > 10 x/j (méthode LAM),
lipolyse ?
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Physiologie Endocrine
Appareil Hypothalamo-Hypophysaire
Rôle de la prolactine dans la lactation
- Grossesse : PRL augmente x20
- Postpartum : PRL diminue valeur de base en 3 à 4 semaines
- Succion du mamelon et aréole ⇒ pic de PRL, si assez fréquents :
maintient de la lactation
PRL plasmatique
(x valeur de base)
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
Temps (semaines)
Régulation de la sécrétion de PRL
•
Contrôle hypothalamique
Inhibition tonique de dopamine (PIH) et stimulée par PRF
TRH stimule
SMS, GH et TSH inhibent modérément
•
Rétrocontrôle par hormones périphériques
Oestrogènes à forte dose
•
Circonstances physiologiques, pharmacologiques
Facteurs stimulants : Maternage, succion mamelon (réflexe
neuro-hormonal), stress, exercice physique, antagonistes
dopaminergiques : anti-dépresseurs tricycliques, neuroleptiques
Facteurs inhibiteurs : agonistes dopaminergiques (effet PIH)
type bromocriptine
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