Chimie des protéines de synthèse
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Chimie des protéines de synthèse CBM -Aspects moléculaires du vivant : synthèse, structure, fonction et interactions (AMV) (Equipe) COORDONNEES Chimie des protéines de synthèse CONTACTS Agnès DELMAS Responsable d'équipe 02.38.25.76.42 [email protected] http://cbm.cnrs-orleans.fr/spip.php?article81 SECTEUR DE RECHERCHE THEMATIQUES Développements d'une boite à outil pour la synthèse chimique de protéines L'équipe se consacre au développement de nouvelles méthodologies pour la synthèse de peptides complexes et de petites protéines, reposant sur les techniques de ligation chimique de fragments peptidiques déprotégés. Cette approche est basée sur la fonctionnalisation spécifique des fragments pour conduire à une réaction régio- et chimiosélective dans l'eau. Ces stratégies permettent un accès facile et rapide à une grande variété de macromolécules bioactives sophistiquées qui ne peuvent pas être obtenues par synthèse peptidique classique. L'aspect modulaire de cette approche permet d'envisager la production de chimiothèques de macromolécules au sein desquelles non seulement pourront être variés les fragments peptidiques, pseudopeptidiques mais aussi des entités de type oligosaccharides et glycopeptides. Les thématiques abordées appartiennent aussi bien aux domaines de la synthèse de produits naturels que de la synthèse de molécules à activité thérapeutique. Glycoingénierie De nombreux antigènes tumoraux pourraient être utilisés comme cibles pour une immunothérapie du cancer. Cependant ils ne provoquent généralement pas de réponse immune car ils sont déjà présents sur les cellules normales au cours du développement embryonnaire. Pour contourner ce problème, nous développons des analogues de N-acétylgalactosamine et d'acide sialique qui peuvent être incorporés dans plusieurs antigènes glucidiques tumoraux par le métabolisme particulier et très actif des cellules cancéreuses. En s'exprimant à la surface des cellules, ces sucres chimiquement modifiés sont capables de lier en grande nombre des molécules portant des groupements réactifs adéquats. Ainsi une telle approche peut amener à un ciblage spécifique dans le coeur d'une tumeur. Nous sommes aussi intéressés par le rôle des glycanes dans l'interaction des anticorps thérapeutiques avec les cellules effectrices, interaction nécessaire à l'élimination des cellules tumorales. L'interaction entre IgG et cellules effectrices peut être augmentée par la fixation de polysaccharides de levures (beta glucanes) au domaine lectine du récepteur du complément de type 3 (CR3) sans qu'on connaisse le mécanisme d'activation. Nous étudions sur un plan biochimique, l'interaction de ce domaine lectine avec des beta glucanes naturels et synthétiques. MOTS-CLES APPLICATIONS Premier axe : Synthèse totale de peptides complexes et protéines - Peptides riches en ponts disulfure - Petites protéines actives (100-200 acides aminés) - Synthèse chimio-enzymatique de glycoprotéines Deuxième axe : Molécules pour une imunothérapie des cancers Exemple de réalisation : les antigènes glucidiques présents sur les mucines surproduites par les cellules tumorales sont en partie responsables de l'inaction du système immunitaire vis-à-vis des tumeurs. La densité ainsi que la structure des glycanes portés par les mucines des cellules tumorales jouent un rôle prépondérant dans l'anergie des cellules immunes. Afin de mieux cerner la relation entre la structure des glycanes et la réponse immune, il est nécessaire de produire des mucines de taille variable portant des glycanes de structure bien définie. Nous avons pour cela développé des méthodes de synthèse de glycoprotéines sur support solide, alliant synthèse chimique et synthèse enzymatique. DOMAINES DE COMPETENCE - Chimie - Biologie - Enzymologie - Bioconjugaison SERVICES / PRESTATIONS Synthèse de peptides complexes/petites protéines, dans le cadre de collaborations contractuelles, académiques ou industrielles. SECTEURS D'APPLICATION - Pharmacologie - Cancérologie - Chemical biology SAVOIR-FAIRE - Synthèse peptidique - Chimie click - Ligation native / oxime/triazole - Glycosylation enzymatique - Repliement oxydatif EQUIPEMENTS PARTICULIERS Page 1 - Synthétiseurs de peptides - Systèmes de purification chromatographique Page 2
