6-medicaments-interferants-avec-le-systeme-nerveux

INTERACTIONS PHARMACOLOGIQUES AVEC LE SYSTEME
NERVEUX SYMPATHIQUE
I. Généralités
A. Agonistes et antagonistes directs
Au niveau des médicaments interagissant avec le système nerveux sympathique, on va trouver
essentiellement des médicaments qui interagissent directement avec les récepteurs alpha et bêtaadrénergiques.
On aura des agonistes ou sympathomimétiques directs (alpha- et bêta-stimulants).
On aura des antagonistes ou sympatholytiques directs (alpha- et bêta-bloquants).
B. Sympathomimétiques indirects
Ce sont des substances provoquant la libération d'amines ou augmentant leur concentration intrasynaptique.
Exemples :


Les inhibiteurs de la recapture neuronale (antidépresseurs imipraminiques "tricycliques").
Les inhibiteurs du métabolisme des amines : IMAO, ICOMT.
C. Sympatholytiques indirects
On a la réserpine qui est un inhibiteur de la concentration en amine dans les granules, à rapprocher
des bloqueurs directs de la libération des amines (guanéthidine, brétylium) ou par le biais de la
stimulation de récepteurs présynaptiques (récepteur α2)
II. Alpha2-stimulants et alpha 2-bloquants
A. Les alpha 2 bloquant
La molécule principale est la miansérine (athymil ®) qui est un antidépresseur.
Elle augmente la concentration en noradrénaline dans le SNC en inhibant sa recapture
(dégradation).
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B. Les alpha2 stimulants
Les antihypertenseurs centraux sont des alpha2 stimulants. Ils on des effets pré-synaptiques et de
sensibilisation du baroréflexe, situés au niveau des récepteurs de pression (carotides), permettant
la baisse de pression.
Exemples :



Clonidine (Catapressan ®)
Alpha-méthyldopa (Aldomet ®)
Rilménidine (Hypérium ®), monodixine (Physiotens)
III. Alpha1-stimulants
A. Généralités
Ce sont des récepteurs α1 agonistes. Il existe des substances très spécifiques de ce système : la
phényléphrine, l'adrénaline, la noradrénaline, l'isoprénaline.
Les α1 agonistes sont utilisés comme médicaments vasoconstricteurs locaux ou généraux.
B. Effets locaux
1. Applications
On a des applications locales comme l'adrénaline pour contrôler une hémorragie de surface, y
compris les hémorragies digestives.
On peut les associer avec des anesthésiques locaux pour diminuer leur diffusion
On les utilise aussi comme décongestionnant pour la muqueuse nasale (Aturgyl ®, Deturgylone ®,
derinox ®).
2. Effets indésirables
Les effets indésirables sont :
 Sécheresse de la muqueuse
 Risques de l'usage prolongé en automédication : rhinite iatrogène, insomnies, céphalées,
HTA
Kevin CHEVALIER
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C. Effets généraux
On retrouve :
MEDICAMENT
PRISE
Phényléphrine
(neosynephrine ®)
Intraveineuse
Midodrine
(Gutron®)
Comprimé
Adrénaline
INDICATIONS
Etats
lipothymiques
sans cause
organiques
Réservé aux
hypotensions
orthostatiques
sévères
Etats de choc
CONTREINDICATIONS
HTA
Insuffisance
coronarienne
Hyperthyroïdie
EFFETS
INDESIRABLES
 Hypertensions
artérielle
 Angine de
poitrine
 Bradycardie
 Nécrose des
extrémités
IV. Alpha1 –bloquants
A. Anti-hypertenseur
La molécule de référence est la prazosine (Minipress ®, Alpress ®) utilisée dans l'HTA. On a un risque
d'hypotension artérielle orthostatique parfois sévère (surtout en 1ère dose) avec une possibilité de
tachycardie.
Un autre alpha-bloquant utilisé dans l'HTA est l'urapidil (Eupressyl ®, Médiatensyl ®) mais il a aussi
un effet sur la régulation centrale de la pression artérielle. Il présente moins de risque
d'hypotension orthostatique.
B. En urologie
De nombreuses molécules sont utilisées en urologie dans le traitement symptomatique des
symptômes de l'adénome de prostatique.
Exemples :




L'alfuzosine (Xatral ®)
La doxazosine (Zoxan ®)
La tamsulosine (Josir ®, Omir®)
La térazosine (Dysalfa ®, Hytrine ®)
Ils agissent sur les récepteurs alpha1 au niveau du trigone vésical et du sphincter vésical.
Le risque d'hypotension artérielle est très important (on n'a pas de sélectivité sur les récepteurs α1
vésicaux).
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C. Autres utilisations
Il existe d'autres utilisations thérapeutiques :
 Artériopathies des membres inférieurs (AOMI)
 Anti-ischémique cérébral
 Troubles vasculaires de la sénescence. On a différentes molécules d'efficacité ± démontrée
avec une réévaluation actuelle du rapport bénéfice-risque de ces médicaments.
V. Bêta stimulants
A. Actions cardiovasculaires des bêta-stimulants
Ils ont un effet tachycardique. On a une augmentation de la pente de dépolarisation diastolique
lente des cellules du nœud sinusal.
Ils ont aussi un bref effet ionotrope (renforce la force des contractions).
On a une accélération de la conduction auriculo-ventriculaire.
On a une augmentation de l'excitabilité ventriculaire (risque d'arythmies).
Tout cela va engendrer une augmentation du débit cardiaque (augmentation de la fréquence
cardiaque et de l'effet ionotrope) et du travail cardiaque (consommation d'O2), d'où un risque
d'angor si on a une insuffisance coronarienne.
La stimulation β adrénergique va se traduire par une vasodilatation, surtout au niveau des
vaisseaux des muscles squelettiques, du myocarde (autorégulation coronarienne du fait de
l'augmentation du travail cardiaque) et des territoires mésentériques.
On a donc une diminution de la pression artérielle.
B. Autres effets des bêta-stimulants
Au niveau bronchique, on aura une broncho-dilatation (effet β2 stimulants dans le cas de crise
d'asthme par exemple).
On a une relaxation du muscle utérin gravide (effet β2 stimulants, pour éviter les menaces
d'accouchements prématurés).
On a une diminution du péristaltisme intestinal (β1)
On a une augmentation de la sécrétion des glandes salivaires
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On a des effets métaboliques : hyperglycémie par glycogénolyse, par lipolyse et par augmentation
des acides gras libres (effet β1), mais aussi, une augmentation de la sécrétion d'insuline (effet β2)
On a une stimulation de la sécrétion de rénine par l'appareil juxtaglomérulaire.
Au niveau du système nerveux central, on a des insomnies ou des angoisses.
C. Récepteurs β
Pour les bêta stimulants, l'effet dépend de quel récepteur est stimulé :
 Pour les récepteurs bêta 1 et 2, on aura l'isoprénaline
 Pour les récepteurs bêta 2 préférentiels on aura le salbutamol
 Pour les récepteurs bêta 1 préférentiels on aura la dobutamine.
1. L'isoprénaline (Isuprel)
Il est utilisé :
 En rythmologie, dans les bloc atrio-ventriculaires sévères mais aussi dans les bradycardies
sinusales (après atropine).
 En pneumologie, il a un effet bronchodilatateur dans l'asthme et les syndromes obstructifs
bronchiques.
L'action est rapide et fugace, elle est associée à de la tachycardie.
On a des comprimés sublinguaux, des aérosols. On a un risque accru de mort subite (2/1 000) par
ischémie myocardique ou trouble du rythme ventriculaire.
Ce médicament est à rapprocher de l'ociprénaline (Aleudrine ®)
2. Stimulants sélectifs des récepteurs bêta 2
Les effets bêta-1 sont réduits, on a peu de tachycardie aux doses faibles.
L'action est plus longue que celle de l'isoprénaline
Il existe 2 indications principales :
 L'asthme (effet bronchodilatateur)
 Menace d'accouchement prématuré (utéro-relaxation)
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a. Asthme






Le salbutamol (ventoline®) en aérosol ou en comprimé
La terbutaline (Bricanyl ®) en aérosol ou en comprimé
Le fénotérol (Bérotec ®) en aérosol
Le pirbutérol (maxair ®) en aérosol
Le salmétérol (Sérévent ®)
Molécules de plus longue durée d'action, plus
Le formétérol (Foradil ®)
particulièrement utiles en cas d'asthme nocturne
b. En gynéco-obstétrique
On utilisera le salbutamol en IV ou la ritodrine en IV, IM ou en comprimé
On rapproche ces produits de l'isoxsuprine (Duvalidan ®) qui est vasodilatateur
3. Dobutamine (Dobutrex)
Il a un effet β-stimulant préférentiellement β1 mais a un effet plus marqué sur la contractibilité que
sur la fréquence cardiaque.
Sa demi-vie est de 2 minutes nécessitant une perfusion continue.
On a un échappement des effets par désensibilisation des récepteurs si la durée du traitement est
supérieure à 72h. On a un effet lusitrope (relaxation du ventricule gauche).
VI. Catécholamines agissant sur différents récepteurs
DOSES
Dopamine
A rapprocher de
la Dopexamine
(Dopacard)
µg/kg/min
1à2
2 à10
Forte
doses
(>10)
RECEPTEURS
Effets rénaux
Ionotrope +
Vasoconstriction
↗PA
α 1 et 2, β 1
Vasoconstriction intense
artériolaire et veineuse
Tachycardie (aux faibles
doses)
Ionotrope +
Hypotension
Faible dose
(0,1)
Doses plus
élevée
Effet β 2
dominant
Effet alpha
dominant
Toutes
doses
α 1 et 2 β 1 et 2
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INDICATIONS
Dopaminergiques
β
α
Noradrénaline
Adrénaline
EFFETS
Pas
d'effets
centraux
Vasoconstriction alpha
HTA systolique ou systolodiastolique
Ionotrope +
↗ travail cardiaque
arythmogène
Chocs avec bas débit cardiaque
Traitement d'urgence dans les collapsus sauf si
infarctus du myocarde
Traitement de référence du choc anaphylactique
en IV mais aussi SC ou IM en seringue préremplie
(Anahelp®, Anakit®) utilisables directement par les
patients allergiques ou l'entourage.
Exemple : allergie au venin d’hyménoptéres
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VII. Bêtabloquants
A. Caractéristiques générales
Ils sont définis par leur pouvoir β-adrénolytique par antagonisme des récepteurs β
Ce sont des antagonismes compétitifs et réversibles. En présence d’un blocage β, la réponse à la
stimulation peut être antagonisée par des doses élevées d’agonistes β. La courbe dose-action de ces
derniers est alors déplacée de manière parallèle vers la droite avec conservation de l’effet maximum
Ils sont de puissance variable mais leur efficacité est similaire pour les antagonistes sans activité
agoniste partiel
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B. Différences pharmacologiques
Sur le plan pharmacodynamique, les différences pharmacologiques des médicaments sont dues à la
présence ou non d'une sélectivité relative pour les récepteurs β1, à la présence d'une activité
sympathomimétique intrinsèque ou d'une activité α-bloquante et/ou vasodilatatrice directe.
Sur le plan pharmacocinétique, les différences pharmacologiques des médicaments sont
essentiellement dues à leur distribution dans l'organisme et leur mode de distribution (ces
paramètres dépendant du degré d'hydro et de liposolubilité)
1. Conséquences de la liposolubilité
Un médicament liposoluble aura un métabolisme hépatique important. On aura :







Un effet de "premier passage" important
Une faible biodisponibilité
Une demi-vie courte (développement de forme retard)
Des variations individuelles d'effets importants (hydroxylateurs lents ou rapides)
Formation de nombreux métabolites, actifs ou non
Des risques d'interactions médicamenteuses métaboliques
Des effets indésirables sur le système nerveux central
Les médicaments qui sont considérés comme particulièrement liposoluble sont :




Le labétalol (Trandate)
Le métoprolol (Lopression, Séloken)
L'oxprénolol (Trasicor)
Le propanolol (Avlocardyl)
2. Conséquences de l'hydrosolubilité
L'hydrosolubilité confère aux bêta-bloqueurs des avantages et des inconvénients :
Avantages :




Ils sont peu mobilisés par le foie
Ils ne donnent donc pas lieu à "l'effets de premier passage"
Leur demie vie est plus prolongée (1 ou 2 prises par jour)
Ils pénètrent peu dans le cerveau (pas d'effet sur le sommeil)
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Inconvénients :
Leur élimination est rénale, elle n'est pas affectée par l'induction ou l'inhibition enzymatique, mais
elle peut être ralentie en cas d'insuffisance rénale, avec risque d'accumulation.
Les médicaments considérés comme particulièrement hydrosolubles sont :
 L'aténolol (Tenormine)
 Le nadolol (Corgard)
 Le sotalol (Sotalex)
C. Propriétés des β bloquants
1. Propriétés pharmacologiques associées permettant une classification des bêtabloquants
On a comme propriétés :
 La cardiosélectivité (ou sélectivité β1) surtout l'acébutolol, l'aténolol, le métoprolol, le
bétaxolol et le bisoprolol. Les cardiosélectifs présentent moins de risque chez le diabétique
ou pour les patients présentant des antécédents d’artériopathie oblitérante avec moins de
troubles de la circulation périphérique.
 L'activité sympathomimétique intrinsèque (ASI). Ils ont un effet agoniste partiel. Ils vont se
fixer par compétition sur les récepteurs à catécholamine β. On a un effet agoniste partiel
surtout le pundolol, moins l'acébutolol. Cette cardiosélectivité fait que
 On a moins de bradycardie nocturne
 Le blocage est surtout net si le tonus sympathique est élevé
 On a des β bloquants qui ont aussi un effet α-bloquant vasodilatateur comme le labétalol
(Tandate ®). Ils sont utilisés dans les HTA difficiles et l'HTA gravidique.
 On a des β bloquant qui ont aussi des effets sur les canaux potassiques impliqués dans la
repolarisation ventriculaire (sotalol (Sotalex ®)). On peut avoir des effets indésirables avec
certains troubles du rythme (torsades de pointe, allongement de l'intervalle QT).
Les β-bloquants vont souvent être associés à des diurétiques qui favorisent l'hypokaliémie favorisant
elle-même les torsades de pointe.
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2. Propriétés hémodynamiques
Pour l'essentiel, on a un ralentissement de la fréquence cardiaque et de la contractilité
myocardique si stimulation du système nerveux sympathique (effort, stress …). On utilise donc ces
médicaments dans les cas d'insuffisance coronaire.
Après administration aigue, pratiquement tous les bloquants entraînent une diminution du débit
cardiaque. Mais la pression artérielle est inchangée du fait d'une augmentation de la résistance
périphérique (moins marquée avec les substances β1 sélectives et pratiquement inexistantes si
Activité Sympathomimétique Intrinsèque).Le blocage β2 peut induire une vasoconstriction
périphérique
En traitement chronique, la réduction du débit cardiaque persiste mais à un degré moindre. On a
une diminution de la résistance périphérique. C'est alors que la pression artérielle diminue (d'où
l'indication des β bloquants dans l'HTA)
3. Propriétés électrophysiologiques
Elles sont fonction de l'importance de la stimulation sympathique au moment de leur
administration.
Au niveau du nœud sinusal on a une diminution de l'effet chronotrope positif qui résulte de la
stimulation sympathique, d'où une bradycardie.
Au niveau du nœud atrio-ventriculaire, au repos on a peu d'effets. En revanche, si le tonus
sympathique est élevé, l'espace PR augmente. Si on a une anomalie du nœud atrio-ventriculaire
(surtout chez le sujet âgé), on a un bloc atrio-ventriculaire du 1er degré.
Les β-bloquants appartiennent à la classe II de Vaughan-Williams des antiarythmiques et sont
utilisés en thérapeutique dans les arythmies de mécanisme sympathique.
Le sotalol appartient aussi à la classe III (et donc aussi à la classe III) dont l'amiodarone (Cordarone ®)
est le chef de file. On a une inhibition de la repolarisation par antagonisme des canaux potassiques.
4. Autres propriétés pharmacologiques
a. Au niveau du métabolisme
On a une diminution de la glycogénolyse hépatique (β2). On aura donc un risque d'hypoglycémie
sévère non compensée par l'organisme lui-même.
On a aussi une diminution de la sécrétion pancréatique d'insuline lors de la stimulation par le
glucose (β2). On peut donc avoir une hyperglycémie sévère post-prandial, surtout chez le
diabétique.
On a des effets lipidiques défavorables : On a une diminution du HDL-c et une augmentation du des
triglycérides (sauf si ASI)
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b. Au niveau respiratoire
Au niveau respiratoire on a des risques de bronchoconstriction. Les bêta bloquants sont donc
contre-indiqués chez l'asthmatique et il faudra prendre des précautions chez les patients atteints de
Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO).
c. Autres
On a une réduction de la production de l'humeur aqueuse par les processus ciliaires. On utilisera
donc des β-bloquants sous forme de collyre pour lutter contre les glaucomes (hypertension intraocculaire).
On aura une réduction de la libération de rénine par l'appareil juxtaglomérulaire du rein.
Les β-bloquants atténuent de nombreux symptômes de l'hyperthyroïdie liés à une hyperactivité du
système nerveux sympathique ou a une hypersensibilité tissulaire aux catécholamines.
D. Effets indésirables
Les effets indésirables sont à connaître car ils sont une certaine limite à l'utilisation des β bloquants.
On a une aggravation d'une insuffisance cardiaque. Ainsi, l'insuffisance cardiaque est une contreindication à l'utilisation des β bloquants si les conditions de leur prescription ne sont pas obtenues,
notamment en début de traitement. Par contre, on utilisera les β bloquants au long cours pour
permettre de maintenir un débit cardiaque. Ces stimulations sympathiques constantes vont altérer
les cellules myocardiques qui se dépensent plus et se modifient pour devenir fibreuses (cœur plus
gros mais moins efficace).
SI la bradycardie sinusale est mal tolérée on déclenchera les blocs auriculo-ventriculaires.
On peut avoir un syndrome de Raynaud, c'est-à-dire un refroidissement des extrémités à cause
d’une vasoconstriction intense. On peut avoir une aggravation possible d'une artérite des membres
inférieurs, surtout avec les β bloquants non cardio-sélectifs (β2), mais parfois aussi avec les cardiosélectifs.
On a une aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout avec les β bloquants non cardiosélectifs. On aura donc une contre-indication de la prescription de tous les β bloquants chez les
patients asthmatiques.
On a un risque d'aggravation d'un choc anaphylactique par inhibition partielle des mécanismes qui
s'y opposent.
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On peut avoir des troubles métaboliques :



Une augmentation des triglycérides
Une augmentation du cholestérol et des VLDL
Une majoration de l'hypoglycémie chez les diabétiques induite par un excès
d’antidiabétique par rapport à l’apport de glucose.
On a un rebond des symptômes à l'arrêt brutal du traitement β-bloquant entraînant une tachycardie,
une hypertension artérielle, des malaises, des sueurs et une nervosité, surtout chez les coronariens
où il existe un risque d'infarctus et de mort subite.
On a une diffusion dans l'organisme après administration sous forme de collyre (bradycardie,
asthme …) Ils sont donc contre-indiqués aussi chez les asthmatiques.
Les β bloquants entraînent fréquemment une asthénie due à une diminution du débit cardiaque à
l'effort.
Ils entraînent aussi une impuissance
On a aussi des troubles du sommeil pour les β bloquants liposolubles.
Il existe un risque important de l'arrêt brutal chez le coronarien (syndrome de sevrage).
On a une aggravation d'angor purement spastique qui est un angor de repos. Ils peuvent survenir à
tout moment, même la nuit. On a une hyper réactivité vasculaire qui fait que certaines substances
sont à l'origine de spasmes localisés.
CONSEQUENCES DE
L'EFFET β BLOQUANTS
Bradycardie
Diminution de l'excitabilité
Ralentissement de la
conduction
Diminution de la
contractilité myocardique
Diminution consommation
d'O2 par le myocarde
Coronaroconstriction
Vasoconstriction
périphérique
Bonchoconstriction
Utéro contraction
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E
F
F
E
T
S


1




2
Conséquences cliniques directes
Indication
Contre-indications
Traitement de certains troubles Bradycardies excessives
du rythme (à support βadrénergique)
Troubles de la conduction
auriculo-ventriculaire
Cardiomyopathies obstructives
Insuffisance cardiaque
décompensée
Insuffisance coronarienne (dans
sa forme habituelle : angor
d'effort)
Spasme coronarien
Migraine
Syndrome de Raynaud,
artériopathies évoluées des
MI
Asthme
Pas de CI, le risque (potentiel),
n'a pas été confirmé
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E. Indications et contre-indications
1. Principales indications thérapeutiques
On les utilise dans :











L'insuffisance coronarienne, notamment l'angor d'effort.
Les suites d'un infarctus du myocarde.
Les cas d'hypertension artérielle.
Les troubles du rythme
Les complications cardiaques de l'hyperthyroïdie
Les cardiomyopathies obstructives
Les migraines
Les tremblements (effet β2)
Le glaucome (utilisation de collyres)
L'hypertension portale (traitement préventif des hémorragies digestives)
Le stress et l'asthénie neuro-circulatoire
2. Contre-indications
Les contre-indications des β-bloquants sont :




L'asthme et tout terrain à risque de bronchospasme
Le bloc auriculoventriculaire
L'insuffisance cardiaque congestive non contrôlée par le traitement
Les syndromes et maladie de Raynaud.
3. Beta bloquants et grossesse
On a une utilisation possible pour l'HTA gravidique.
On a un passage foeto-placentaire.
On a un accouchement à risque. II y a un risque chez le nouveau né d'hypoglycémie, de dépression
respiratoire et de bradycardie.
Kevin CHEVALIER
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