Effets du valsartan sur la morbidité et la

ST. MICHAEL’S HOSPITAL
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Effets du valsartan sur la morbidité et la mortalité
chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ne
recevant pas d’inhibiteurs de l’ECA
Présenté initialement par : A L D O P. M A G G I O N I , M.D., F L O R E N C E , I TA L I E
Une présentation initiale à la 51e réunion scientifique annuelle de l’American College of Cardiology
Atlanta, Georgie 17 au 20 mars 2002,
Présenté et commenté par :
Juan Carlos Monge, M.D.
delage du ventricule gauche, l’activation neurohormonale et la
qualité de vie.
L’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (ECA) est devenue le fondement du traitement
de l’insuffisance cardiaque après les résultats de nombreuses
études cliniques randomisées de grande envergure. Malheureusement, de nombreux patients ne peuvent pas prendre
ces médicaments en raison de leur intolérance aux effets secondaires et ne peuvent donc pas bénéficier des avantages vitaux
de l’inhibition du système rénine-angiotensine dans cette
maladie. Une approche spécifique et extrêmement sélective
pour inhiber l’angiotensine II consiste à bloquer le récepteur
AT-1 avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
(ARA) récemment lancés sur le marché. Le rôle de ces médicaments dans l’insuffisance cardiaque n’a pas été défini clairement jusqu’à présent et des études cliniques randomisées de
grande envergure sont en cours auprès de populations spéciales
atteintes d’insuffisance cardiaque (patients atteints d’insuffisance cardiaque ne tolérant pas les inhibiteurs de l’ECA ou
patients dont la fonction systolique ventriculaire gauche est
préservée et présentant une insuffisance cardiaque principalement diastolique). Dans l’étude Val-HeFT (Valsartan Heart
Failure Trial), on a examiné les effets de l’addition d’un ARA au
traitement traditionnel de l’insuffisance cardiaque qui, dans la
plupart des cas, comprenait un inhibiteur de l’ECA. Dans ce
numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous examinons en détail le rapport récent d’une nouvelle analyse d’un
sous-groupe représenté par 7,3 % des patients recrutés dans
l’étude Val-HeFT qui ne recevaient pas d’inhibiteur de l’ECA au
départ. L’utilisation du valsartan chez ces patients a entraîné
d’importantes améliorations du taux de mortalité et de morbidité ainsi que des paramètres de substitution tels que le remo-
Introduction
Division de cardiologie
Duncan J. Stewart, MD (chef)
Gordon W. Moe, MD (rédacteur)
David H. Fitchett, MD (rédacteur-adjoint)
Juan C. Monge, MD (rédacteur-adjoint)
Beth L. Abramson, MD
Warren Cantor, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Chi-Ming Chow, MD
Les résultats de plusieurs études cliniques randomisées de
grande envergure indiquent que les inhibiteurs de l’ECA réduisent
significativement la mortalité et la morbidité associées à l’insuffisance cardiaque1-9. Par conséquent, les inhibiteurs de l’ECA sont
devenus le fondement du traitement de cette affection cardiovasculaire de plus en plus fréquente. Cependant, dans la pratique, jusqu’à
20 % des patients atteints d’insuffisance cardiaque ne peuvent pas
recevoir des inhibiteurs de l’ECA, principalement en raison des
effets secondaires de ces médicaments tels que la toux. Récemment,
une nouvelle catégorie de médicament a été commercialisée, qui
inhibent de façon hautement spécifique le système rénine-angiotensine en antagonisant les récepteurs de type 1 de l’angiotensine II
(AT-1). Ces antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ont
une tolérabilité comparable à celle d’un placebo, mais leur rôle dans
le traitement de l’insuffisance cardiaque n’a pas fait l’objet de
recherches aussi intensives que celui des inhibiteurs de l’ECA. En
outre, leur rôle reste dans une grande mesure à clarifier, étant donné
qu’aucune étude contrôlée avec placebo de grande envergure n’a été
effectuée avec ces agents. La deuxième étude ELITE II (Evaluation
of Losartan In The Elderly) a comparé les effets de l’ARA, le losartan, à ceux du captopril chez 3152 patients âgés de 60 ans ou plus,
présentant des symptômes des classes II à IV de la New York Heart
Association (NYHA) et ayant une fraction d’éjection ventriculaire
gauche (FEVG) ≤ 40 %. Cette étude n’a pas établi qu’un ARA ou
son équivalent était plus efficace que l’inhibiteur de l’ECA10.
L’étude Val-HeFT
L’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) visait à évaluer
si l’addition de l’ARA, le valsartan, améliore les résultats chez des
Paul Dorian, MD
Michael R. Freeman, MD
Shaun Goodman, MD
Anthony F. Graham, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Victoria Korley, MD
Michael Kutryk, MD
Anatoly Langer, MD
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Bradley H. Strauss, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités
scientifiques, sont choisis de façon indépendante et les
médecins membres de la Division de cardiologie du St.
Michael’s Hospital sont exclusivement responsables de
son contenu. L’élaboration de Cardiology, Actualités
scientifiques par l’éditeur Snell Communication Médicale
Inc. bénéficie d’une subvention à l’éducation sans
restriction offerte par l’industrie pharmaceutique à titre
de soutien pour la distribution de cette publication.
Figure 2 : Réduction du paramètre combiné de la
morbidité avec le valsartan (aucun sous-groupe
recevant un inhibiteur de l’ECA)12
100
100
Valsartan
(N = 185)
90
Placebo
(N = 181)
80
70
60
Valeur p (rang
Réduction du risque = 33,1 % logarithmique) = 0,0171
Probabilité de l’absence
d’événements
Proportion de survivants (%)
Figure 1 : Réduction de la mortalité avec le valsartan
(aucun sous-groupe recevant un inhibiteur de l’ECA)12
50
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Valsartan
(N = 185)
90
80
Placebo
(N = 181)
70
60
50
Réduction du risque = 44,0 %
40
0
30
valeur p (rang
logarithmique) = 0,0002
Temps depuis la randomisation (mois)
3
6
9
12
15
18
21
24
Temps depuis la randomisation (mois)
27
30
Risque relatif (modèle Cox) : 0,560
Premier événement morbide comprenant la mort ou l’hospitalisation
Risque relatif (modèle Cox) : 0,6694
patients atteints d’insuffisance cardiaque recevant un traitement
standard qui dans la plupart des cas comprend un inhibiteur de
l’ECA. Dans l’étude Val-HeFT, on a recruté 5010 patients qui ont été
répartis au hasard pour recevoir le valsartan à 160 mg ou un
placebo deux fois par jour. Les deux paramètres coprimaires étaient
la mortalité toutes causes et la mortalité et la morbidité composées,
définies comme le taux d’hospitalisation pour insuffisance
cardiaque, la mort subite avec réanimation ou l’administration
d’un traitement inotrope ou vasodilatateur par voie intraveineuse
pendant au moins 4 heures. Les hospitalisations représentaient
94 % des paramètres non mortels dans cette étude. La mortalité
était similaire dans les deux groupes, mais le paramètre combiné
regroupant la mortalité et la morbidité était de 13,2 % inférieur avec
le valsartan (risque relatif 0,87; intervalle de confiance à 97,5 %,
0,77-0,97, p = 0,009) principalement en raison de la réduction du
nombre des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive (13,8 % vs 18,2 %). Plusieurs paramètres secondaires ont
également été améliorés par le valsartan, tels que la fraction d’éjection, les signes et les symptômes d’insuffisance cardiaque congestive
et la qualité de vie11.
On a également obtenu des résultats intéressants dans une
analyse de sous-groupes formés en fonction du traitement de base.
Dans le sous-groupe de patients recevant un inhibiteur de l’ECA et
un bêta-bloquant au départ, le valsartan a eu un effet défavorable
sur la mortalité (p = 0,009) et a été associé à une tendance à une
augmentation de la mortalité et de la morbidité combinées (p =
0,10). Ces résultats soulèvent d’importantes questions à propos du
bien fondé d’une tri-thérapie à l’aide de bêta-bloquants, d’inhibiteurs de l’ECA et d’un ARA chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque modérée à sévère.
Analyse d’un nouveau sous-groupe : les patients ne
recevant pas d’inhibiteurs de l’ECA
L’analyse du sous-groupe de patients qui ne recevaient pas d’inhibiteurs de l’ECA est peut-être encore plus intéressante en raison
du grand nombre de patients qui ne peuvent pas prendre d’inhibiteurs de l’ECA. Elle a montré que l’utilisation de l’ARA, le valsartan,
a réduit significativement la mortalité et la morbidité. Dans ce
numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous examinons les
toutes dernières données provenant de l’étude Val-HeFT sur le
sous-groupe de patients ne recevant pas d’inhibiteurs de l’ECA
comme traitement de fond.
Les paramètres primaires de la sous-étude menée auprès de
patients ne recevant pas d’inhibiteurs de l’ECA étaient la mortalité
toutes causes, la mortalité et la morbidité combinées (mort toutes
causes, mort subite avec réanimation, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration de médicaments inotropes ou
vasodilatateurs par voie intraveineuse pendant ≥ 4 heures sans hospitalisation). Les paramètres secondaires étaient la mesure des taux
de neurohormones, de norépinéphrine (NE) et de peptide natriurétique cérébral, la détermination du diamètre interne du ventricule
gauche pendant la diastole (DIVGd) et de la FEVG ainsi que l’évaluation de la qualité de vie. Parmi les 5010 patients recrutés dans
l’étude Val-HeFT, 366 (7,3 %) ne recevaient pas d’inhibiteurs de
l’ECA au départ et 185 ont été répartis au hasard pour recevoir du
valsartan, alors que 181 ont été assignés au hasard à un placebo.
Les caractéristiques de base des patients assignés aux deux
groupes étaient similaires avec deux exceptions : il y avait un pourcentage plus élevé de femmes (33,1 % vs 24,3 %) et de patients
manifestant des symptômes des classes II à IV (53 % vs 41,1 %)
dans le groupe assigné au placebo comparativement au valsartan.
Cependant, la FEVG et le DIVGd n’étaient pas différents entre les
groupes. Au total, 38,3 % de patients recevaient des bêta-bloquants
et ce pourcentage était assez bien réparti entre les deux groupes12.
Résultats
Le traitement avec le valsartan chez les patients ne recevant pas
d’inhibiteurs de l’ECA a entraîné une réduction de la mortalité de
33,1 % (p = 0,0171) et du paramètre combiné de la morbidité de
44 % (p = 0,0002; figures 1 et 2). Les courbes représentant ce
dernier paramètre ont commencé à se séparer à 3 mois et ont continué à diverger à la fin de l’étude. On a noté une réduction de 24
% du nombre total des hospitalisations, mais ce taux n’atteignait pas
le seuil de la signification statistique. Par opposition, la réduction de
56,4 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque atteignait le
seuil de la signification statistique (p = 0,010). Il est intéressant de
noter que le valsartan a eu des effets bénéfiques, que les patients
reçoivent ou non des bêta-bloquants. De fait, chez les patients ne
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 3 : Risque relatif de morbidité et de mortalité par
sous-groupes d’inhibiteur de l’ECA/ß-bloquant
Placebo supérieur
3034
1610
226
140
0,2
0,4
0,6
0.8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
recevant pas de bêta-bloquants, on a noté une réduction significative de la mortalité (51 %) et du paramètre combiné regroupant la
mortalité et la morbidité (48 %). Chez les patients recevant des
bêta-bloquants, l’assignation au groupe recevant le valsartan a
entraîné une réduction significative (49 %) de la morbidité et de la
mortalité et une tendance à une réduction de la mortalité de 20 %.
On notera que chez les patients qui ont reçu des bêta-bloquants et
le valsartan, le taux de mortalité n’a pas augmenté comparativement
à ceux recevant uniquement le valsartan. En fait, chez les patients
recevant cette bi-thérapie, le taux de mortalité était apparemment
inférieurs à celui des patients recevant uniquement le valsartan
(figure 3).
Ces observations suggèrent que le traitement à l’aide de deux
agents, tels qu’un ARA et un bêta-bloquant, en vue de supprimer
l’activation neurohormonale peut être plus avantageux qu’un traitement avec un seul agent chez les patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA. Cette constatation s’oppose aux résultats de l’étude
principale indiquant que l’utilisation d’une tri-thérapie antineurohormonale composée d’un inhibiteur de l’ECA, d’un bêta-bloquant
et d’un ARA a des conséquences potentiellement négatives.
Un suivi longitudinal de la FEVG et du DIVGd a été effectué
par échocardiographie à 4, 12 et 24 mois et à la dernière visite. On
a observé une augmentation significative de la fraction d’éjection et
une diminution significative du DIVGd au moment de la dernière
visite dans le groupe assigné au valsartan. Par conséquent, le traitement avec cet ARA a entraîné un remodelage cardiaque bénéfique
chez les patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA qui a une
forte corrélation structurelle avec l’impact positif du valsartan sur
les résultats cliniques (figure 4). En ce qui concerne les effets sur la
tension artérielle, on a noté une réduction significative de 8 mm Hg
chez les patients assignés au valsartan comparativement à ceux recevant le placebo, qui s’est maintenue pendant la durée de l’étude.
Cependant, malgré cette réduction de la tension artérielle, la
fréquence cardiaque n’a pas augmenté et en fait, on a noté une tendance à une réduction de celle-ci.
Les études sur les neurohormones ont également donné des
résultats d’un grand intérêt dans cette population de patients. Le
peptide natriurétique cérébral, l’un des meilleurs, sinon le meilleur
marqueur neurohormonal d’un pronostic défavorable dans les cas
d’insuffisance cardiaque, a démontré que le traitement avec le valsartan a eu un impact favorable. À 4 mois, on a noté une diminution marquée extrêmement significative du taux de peptide
6
5
4
3
2
1
0
0,05
0
-0,05
-0,1
-0,15
-0,2
P = 0,96
(N = 323)
P = 0,30
(N = 277)
P = 0,067
(N = 142)
P = 0,010
(N = 327)
Valsartan
Placebo
(N = 323)
P = 0,25
4 mois
(N = 275)
P = 0,31
12 mois
(N = 138)
P = 0,06
24 mois
(N = 327)
P = 0,0004
dernière visite
P = comparaison du valsartan et du placebo
N = nombre total de patients dans les deux groupes de traitement
SC = surface corporelle; MMC = moyenne des moindres carrés;
É-T = Écart-type
natriurétique cérébral qui s’est maintenue jusqu’à la fin de l’étude
(p = 0,0004). Par opposition, pour les patients assignés au placebo,
le taux de peptide natriurétique cérébral a augmenté de façon constante tout au long de l’étude. On a noté une tendance similaire,
bien que n’étant pas statistiquement significative, en ce qui concerne le taux de norépinéphrine, considéré comme un moins bon
marqueur pronostique (figure 5).
L’évaluation de la qualité de vie par une méthode bien acceptée
et standardisée, le Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, était un autre paramètre secondaire de l’étude. On a observé
une amélioration significative de la qualité de vie à un an chez les
patients assignés au valsartan comparativement à ceux assignés au
placebo (p < 0,05), et une forte tendance dans cette direction s’est
maintenue tout au long de l’étude (figure 6).
En ce qui concerne le profil d’innocuité du valsartan dans cette
population atteinte d’insuffisance cardiaque ne recevant pas d’inhibiteurs de l’ECA, 21 % des patients ont cessé de façon permanente de prendre le médicament de l’étude. On n’a pas noté de
différence statistiquement significative entre les deux groupes et en
fait, on a noté une tendance à un taux de cessation du médicament
Figure 5 : Valsartan vs placebo : changements
neurohormonaux avec le temps (aucun sous-groupe
recevant un inhibiteur de l’ECA) 12
Changements dans la
conc. plasmatique de
norépinéphrine ± E-T
Mortalité
ACE (oui), BB (non)
ACE (oui), BB (oui)
ACE (non), BB (non)
ACE (non), BB (oui)
100
80
60
40
20
0
-20
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Conc. plasmatique
de PNC
Changements dans
la MMC ± É-T
Paramètre
Nombre de
combiné
patients
ACE (oui), BB (non) 3034
ACE (oui), BB (oui) 1610
ACE (non), BB (non) 226
ACE (non), BB (oui) 140
DIVG.SC, cm/m2
Changements dans
la MMC ± É-T
FEVG (%),
changements
dans la MMC ± É-T
Valsartan supérieur
Figure 4 : Valsartan vs placebo : changements échocardiographiques avec le temps (aucun sous-groupe
recevant un inhibiteur de l’ECA)12
P = 0,19
(N = 264)
P = 0,14
(N = 236)
P = 0,70
(N = 122)
P = 0,21
(N = 276)
Valsartan
Placebo
(N = 263)
P = 0,0001
4 mois
(N = 232)
P = 0,004
12 mois
(N = 123)
P = 0,005
24 mois
(N = 275)
P = 0,0004
Dernière visite
PNC = peptide natriurétique cérébral p = valsartan vs placebo
n = Nombre total de patients dans les deux groupes de traitement
Cardiologie
Actualités scientifiques
visant à examiner de façon approfondie l’utilisation d’un ARA dans
le traitement des patients atteints d’insuffisance cardiaque et ne
tolérant pas les inhibiteurs de l’ECA sont en cours. Dans l’intervalle,
il serait raisonnable d’utiliser le valsartan pour bloquer le système
rénine-angiotensine chez les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de l’ECA.
Changement dans le score obtenu
au MLHFQ* par rapport au départ
(MMC ± É-T)
Figure 6 : Valsartan vs placebo : changements dans la
qualité de vie (aucun sous-groupe recevant un inhibiteur
de l’ECA)12
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
(N = 27)
Valsartan
Placebo
(N = 97)
Références :
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N Engl J Med 2001;345(23):1667-75
12. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN, on behalf
of the Val-HeFT Investigators. Effects of valsartan on morbidity and mortality
in patients with heart failure not receiving ACE inhibitors. Dans : Résumés de
la 51e réunion scientifique annuelle de l’American College of Cardiology; 17
au 20 mars 2002; Atlanta, Georgie. J Am Coll Cardiol 2002. Résumé 839-5.
(N = 73)
(N = 48)
(N = 112)
(N = 86)
1 an†
2 ans
Dernière visite
Changement dans la moyenne des moindres carrés (MMC) ± erreur-type (É-T)
* Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire † Statistiquement significatif à P < 0,05
moins élevé chez les patients recevant le valsartan (17 % par
rapport à ceux recevant le placebo (24 %, p = 0,076). Le taux de
cessation du médicament due spécifiquement à des événements
indésirables était de 11,2 % de la population totale à l’étude et l’on
n’a pas noté de différence entre le valsartan et le placebo. Ces constatations soulignent l’excellente tolérabilité de l’ARA, similaire à
celle du placebo, même dans une population atteinte d’insuffisance
cardiaque modérée à sévère.
Résumé
En résumé, cette analyse des patients ayant participé à l’étude
Val-HeFT suggère que le valsartan améliore la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentant
des symptômes des classes II à IV de la NYHA, qui ne sont pas
traités à l’aide d’inhibiteurs de l’ECA, mais reçoivent un traitement
traditionnel et recommandé pour l’insuffisance cardiaque comprenant des bêta-bloquants. L’ARA, le valsartan, inhibe efficacement
et spécifiquement le système rénine-angiotensine en bloquant les
récepteurs AT-1 et il offre également un excellent profil d’innocuité
dans ce groupe de patients à haut risque. En outre, conformément
à ses effets bénéfiques sur les événements cliniques, on a également
noté une amélioration des paramètres cardiaques structuraux et
physiologiques, des réponses neurohormonales et des critères standards de la qualité de vie chez les patients assignés au valsartan.
En conclusion, cette analyse d’un sous-groupe de l’étude ValHeFT fournit les premières données sur les résultats cliniques contrôlés avec placebo démontrant les effets bénéfiques d’un ARA sur
la mortalité et la morbidité chez des patients atteints d’insuffisance
cardiaque qui ne sont pas traités avec des inhibiteurs de l’ECA. Sur
la base de toutes les données provenant de l’étude ELITE-II et de
l’analyse actuelle d’un sous-groupe (malgré les limites des analyses
de sous-groupes), un ARA tel que le valsartan est apparemment un
traitement sûr et efficace dans cette population de patients. Ces
observations sont potentiellement d’un grand intérêt clinique, étant
donné que comme nous l’avons mentionné précédemment, jusqu’à
20 % des tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque ne
peuvent souvent pas bénéficier de l’administration d’un inhibiteur
de l’ECA. Des études cliniques randomisées de grande envergure
SNELL Communication Médicale reconnaît qu’elle a reçu une subvention à l’éducation sans restrictions de Novartis Pharma Canada
pour la publication de ce numéro de Cardiologie – Actualités
scientifiques. L’octroi de cette subvention était fonction de l’acceptation par les commanditaires de la politique établie par la Division
de cardiologie et par SNELL Communication Médicale garantissant
le but éducatif de la publication. Cette politique garantit que
l’auteur et le rédacteur jouissent d’une indépendance scientifique
rigoureuse totale sans l’interférence de toute autre partie.
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
©2002 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de
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