NIARE Sanaba 10 pages Les Maladie
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IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes 28/09/2015 LEFEVRE Flora D1 Immunopathologie et Immunointervention Dr Sophie DESPLAT-JEGO CR : NIARE Sanaba 10 pages Les Maladies Auto-Immunes Plan A. Notions de base I. Le Soi et le Non-Soi II. Réaction immunitaire B. Mécanismes de l'auto-immunisation I. Mécanismes de contrôle des LT en périphérie II. Mécanismes de contrôle des LB en périphérie C. Mécanismes de lésions : auto-anticorps I. Argument en faveur du caractère pathogène des auto-Ac II. Rôle pathogène des auto-Ac D. Exemples de maladies auto-immunes I. Myasthénie II. Lupus III. Pemphigus IV. Syndrôme de Goujerot-Sjogren V. Prévalence VI. Facteurs favorisants les maladies auto-immunes A. Notions de base I. Soi et Non-Soi Le soi est ce qui rend unique un individu. L’organisme d’une personne est constitué de protéines qui diffèrent d’une personne à l’autre. Par opposition, le non-soi se définit par tout ce qui provient de l’extérieur de l’organisme. Le Système Immunitaire (SI) est éduqué pour distinguer le soi du non-soi (ce qui est difficile pour un lymphocyte débutant). La notion d’éducation lymphocytaire est très importante. Le « soi modifié » se situe à l’interface entre le soi et le non-soi. En effet, ce qui constitue le soi n’est pas stable et peut être modifié (biochimiquement par exemple à cause d’un médicament) et devenir du non-soi. 1/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes II. Réaction immunitaire Elle est vitale pour l’organisme. Elle permet la lutte contre les agents pathogènes, les cellules cancéreuses, etc. Il existe deux types de réactions immunitaires : (souvent distinguées mais très liées) • La réaction humorale : les molécules d’intervention sont solubles (Ig ou Ac, cytokines, chémokines... jouant le rôle d'intermédiaire entre les cellules ainsi que celui de médiateur lipidique de l'inflammation) • La réaction cellulaire : les cellules les plus importantes sont les lymphocytes T et B. Les LT sont produits dans la moelle osseuse et maturent dans le thymus. Les LB maturent dans la moelle osseuse. Ces deux lymphocytes ont un précurseur commun. CR : Les cellules préT passent dans le sang pour aller vers le thymus 1. Les lymphocytes T Les différents devenirs d’un lymphocyte T Un LT a plusieurs devenirs • TH1 (différenciation plutôt cellulaire) • TH2 (différenciation plutôt humorale) • TH17 : ils ont été découverts récemment et sont très impliqués dans les maladies auto-immunes. Ils produisent notamment de l'IL17 et de l'IL12. • Treg : il en existe deux sous-types : les Tr1 qui sont des régulateurs naturels, constamment produits par le thymus et les Tri qui sont eux inductibles et produits sous l’influence du TGFβ. Les Treg ont pour rôle de moduler les réactions immunitaires. Ainsi, on remarque souvent un défaut de fonction ou de production des Treg dans les Maladies auto-immunes (MAI) • T folliculaire Le savoir concernant les lymphocytes est en évolution constante. Activation et Prolifération d’un LT La Cellule présentatrice d’antigène (CPA) engendre trois signaux lorsqu’elle se fixe au LT. • Le complexe HLA/Ag est reconnu par le complexe TLR/CD3/CD4 (induisant le premier signal) • Les molécules B7-1 et B-2 sont reconnues par le CD28 du LT (induisant le deuxième signal aussi appelé le co-signal) • IL2 se fixe sur son récepteur induisant le troisième signal qui s’auto-entretient 2/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes Les trois signaux réunis permettent la prolifération du LT. Cette prolifération est clonale ce qui signifie qu'il va y avoir une production de très nombreux lymphocytes reconnaissant le même épitope. Cependant, le LT peut aussi rentrer en anergie dans le cas où B7-1 et B7-2 se fixent sur CTLA-4 et non sur CD28. 2. Antigènes et Anticorps Un antigène (Ag) est constitué de plusieurs épitopes. Un anticorps (Ac) peut reconnaître juste un des épitopes d’un Ag. Donc un Ag peut être reconnu par plusieurs Ac différents chacun spécifiques d’un épitope. C’est la raison pour laquelle la réponse immune est dite polyclonale (plusieurs Ac pour un même Ag). 3. Le Thymus Le thymus est une glande situé dans le thorax juste derrière sternum. Son rôle est la sélection et l’éducation des LT. Il involue avec l’âge mais il ne perd pas ses fonctions (il y a en effet une augmentation du volume graisseux mais une persistance de la fonction, en cas de besoins il peut rééduquer une grande quantité de lymphocytes). Il est constitué de lobules chacun formé d’une médullaire et d’un cortex. • Dans la médullaire on trouve des LT, des cellules thymiques épithéliales, des Ag du soi et le corpuscule de Hassal. La présence d’Ag du soi est très importante pour la sélection des LT auto-réactifs. Cependant ils ne représentent pas tous les Ag du soi présents dans l’organisme. La sélection d’un LT se fait en testant la reconnaissance de l’Ag et la distinction entre le soi et le non-soi. Cette éducation est très sélective (seul 2% des précurseurs LT deviennent des LT effectifs). Etapes de maturation des LT : Les pré-LT vont de la moelle osseuse au thymus. Dans le cortex a lieu une sélection positive. Les LT sélectionnés positivement passent dans la médullaire où a lieu une sélection négative. • La sélection positive vérifie que le LT sait reconnaître un Ag (dans le cas contraire il est éliminé). Il faut donc pour passer cette sélection positive que le LT possède le TCR nécessaire à la reconnaissance d'une cellule possédant le complexe Ag-HLA. • La sélection négative vérifie que le LT ne reconnaît pas les Ag du soi (dans le cas contraire il est éliminé). Cette sélection est dite ag dépendante et fait intervenir des cellules dendritiques. Les LT sélectionnés reconnaissent les Ag du non-soi et deviennent des cohortes LT CD4+, CD8 et LTreg naturels (Tri). 3/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes Cependant le système est imparfait et il existe des LT auto-réactifs en circulation. Chez un individu sain, ces clones auto-réactifs sont régulés et maintenus en sommeil, ils ne prolifèrent pas. On parle de MAI quand l’auto-immunité (humorale et cellulaire) devient trop importante et chronique et entraîne des lésions tissulaires. Ces lésions tissulaires sont des lésions histologiques qui peuvent toucher un ou plusieurs organes. Elles ne sont pas pathognomoniques d’une maladie. De fait, l’atteinte clinique est difficile à diagnostiquer précisément. Il existe des dizaines de MAI : des maladies spécifiques d’organe (comme le diabète insulino-dépendant, les MAI de la peau ou la myasthénie) et des maladies systémiques avec une atteinte de plusieurs organes (simultanément ou séquentiellement) comme le lupus érythémateux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde. Certaines MAI sont assez courantes (Polyarthrite rhumatoïde, maladies du thymus, diabète insulino-dépendant, syndrome de Gougerot-Sjödren, maladie cœliaque). B. Mécanismes de l’auto-immunisation L’échappement à la tolérance des lymphocytes fait que les LB et LT auto-réactifs activés et mal contrôlés entraînent des lésions tissulaires et donc une MAI. Qu’est ce qui provoque cet échappement à la tolérance ? Il existe une tolérance centrale impliquant le thymus et la moelle osseuse mais aussi une tolérance périphérique. La tolérance périphérique est un mécanisme additionnel de contrôle qui permet la présence physiologique de LB et de LT auto-réactifs circulants. 4/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes I. Mécanismes de contrôle des LT en périphérie • IGNORANCE : Certains Ag du soi ne sont pas exprimés par le thymus, il n’y a donc pas de sélection efficace des LT. Certains Ag sont séquestrés dans un tissu peu exposé au système immunitaire, c’est le cas des Ag de l’œil. En cas de libération de ces Ag ils seront reconnus comme des Ag du non-soi (uvéite auto immune). Il existe des Ag cryptiques qui sont cachés dans une molécule auto-immune, s’ils deviennent accessibles, ils entraînent une MAI. Sous l'action d'un agent chimique, d'un médicament (etc...) ces Ag vont changer de conformation tridimensionnelle et les épitopes cachés seront accessibles au SI qui va les reconnaître en tant qu'Ag du non soi. • ANERGIE : absence de signaux de co-stimulation • DELETION CLONALE PERIPHERIQUE : induite par une forte dose d’auto-Ag qui entraîne une délétion clonale pour protéger l’organisme. • LYMPHOCYTE T REG Ces mécanismes, en cas de MAI, sont pris en défaut. Un nombre trop important d’auto-Ag libéré ou un mimétisme moléculaire (virus ou bactérie dont la structure trop proche des Ag du soi trompent les LT et activent une immunité « inutile ») NB : les auto-Ag sont des Ag du soi qui sont anormalement reconnus comme étrangers et entraînent des réactions du système immunitaire. II. Mécanismes de contrôle des LB en périphérie • ANERGIE ou DELETION des LT : elle entraîne une anergie des LB car il y a une coopération cellulaire pour la production d’Ac (notamment pour les Ag thymo-dépendants) • ANERGIE par contact avec les auto-Ag circulants solubles • DELETION CLONALE PERIPHERIQUE : induite par forte dose d’auto-Ag (supérieure à celle des LT) Un défaut dans l’un de ces mécanismes de contrôle entraîne une auto-immunisation. Les lésions tissulaires sont donc dues à l’auto-immunité pathologique (action délétère d’auto-Ac et/ou de lymphocytes auto-réactifs). 5/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes C. Mécanismes de lésions : auto-AC Ac naturels VS Ac auto-immuns Dans les tests de dépistage d’auto-AC on recherche plus les IgG que les IgM. I. Argument en faveur du caractère pathogène des auto-Ac • Transmission passive de la maladie à un animal via du sérum ou des Ig (ce qui prouve que les éléments pathogènes sont dans le sérum) CR : L'expérience consistant à prendre un animal A malade et à réaliser l'injection de son sérum (donc de ses Ac circulants) dans une souris B saine prouve bien la transmission passive. Comme l'animal B devient malade, on peut affirmer que le sérum présente des éléments pathogènes. L'injection des Ac seuls (sans le reste du sérum) donne le même résultat. • Transfert materno-fœtal (myasthénie, maladie de basedow) : c’est un modèle intéressant car on sait que les Ig traversent le placenta surtout au troisième trimestre de la grossesse et que l’enfant se sert tout d’abord des Ig de sa mère puis les élimine pour fabriquer les siens pendant ses premières semaines de vie. Ainsi, les enfants présentent des signes cliniques de la maladie dans les premiers mois de vie, on parle de maladie transitoire. • Parallélisme entre le taux d’Ac circulants et l’activité clinique de la maladie • Efficacité des plasmaphérèses (échanges plasmatiques entre plasma qui permet d’épurer le patient de son plasma. Cette thérapeutique permet de passer un cap difficile de la maladie, ou d'améliorer les symptômes en attendant la mise en place d'un traitement immunosuppresseur. L’ensemble de ces arguments ne sont pas retenus dans toutes les MAI. Il ne faut pas oublier que les auto-Ac ne sont pas forcément impliqués directement dans les MAI. Bien qu’ils soient facilement dosés en routine (ce sont les témoins d'une réaction auto-immune) , ils n’expliquent pas tout. 6/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes II. Rôle pathogène des auto-Ac • Activation du système du complément (anémie hémolytique auto-immune : les auto-Ac sont dirigés contre des Ag de surface du globule rouge et en activant la cascade du complément vont permettre la lyse des GR par une entrée d'eau dans la cellule) • Opsonisation de la cellule (purpura thrombopénique idiopathique : l’auto-Ac anti-plaquette favorise la phagocytose des plaquettes par les macrophages) • Modification du signal transmis par un récepteur (myasthénie) • Formation de complexes immuns circulants (lupus érythémateux disséminé) qui se déposent dans les tissus et gênent la fonction de certains organes (peau et rein dans le cas du lupus) • Formation de complexes immuns in situ (pemphigus) NB : on remarque aussi un défaut d’élimination des complexes immuns. è Tous ces mécanismes ne sont pas forcément exclusifs et on peut retrouver 2 ou 3 mécanismes dans la même MAI! D. Exemples de maladies auto-immunes I. Myasthénie La cible de la myasthénie est la jonction neuromusculaire motrice. Les terminaisons axonales entrent en contact avec la fibre musculaire via l’espace inter-synaptique. Cette jonction comporte beaucoup de récepteurs à l’acétylcholine (Ach). On note aussi la présence de la cholinestérase pour détruire l’Ach de manière physiologique pour éviter l'accumulation de l'Ach dans la fente et ainsi éviter un signal long et un épuisement. Pour fonctionner, les récepteurs de l’Ach (RAch) doivent s’agréger. Ce récepteur comporte plusieurs sous-unités. C’est dans la région MIR de la sous-unité alpha que se situe l’épitope reconnu par l’auto-Ac anti-RAch. Il en résulte une absence de transmission de l’influx donc une fatigabilité et une faiblesse voir même une paralysie musculaire qui peut s’aggraver par une détresse respiratoire en cas d’atteinte du diaphragme (intérêt +++ de la plasmaphérèse). 7/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes Ce qui se passe exactement dans la myasthénie… : • Anomalie structurale Thymus (souvent inflammé par infection virale) avec une présence importante de LB ce qui est anormal et entraîne la production d’auto-Ac. • Rupture de la tolérance • Production d’auto-Ac pathogènes mis en évidence par une myasthénie néonatale transitoire (touchant 10 à 15% des enfants nés de mère myasthénique ; ces bébés « tout mous » sont à traiter avec un anticholinestérasique) par l’efficacité de la plasmaphérèse et par une transmission passive via le sérum et les Ig (modèles expérimentaux) • Déficit fonctionnel des LTreg La myasthénie auto-immune touche environ 3000 personnes en France. L’auto-immunité est humorale (autoanticorps) et cellulaire (déficit des LTreg). Elle entraîne des lésions tissulaires des muscles. Son diagnostic s’effectue par des éléments cliniques et paracliniques. Mécanismes d’action des auto-Ac dans la myasthénie • Dégradation accélérée du RAch membranaire (diminution du nombre et de la fonction) par endocytose ou altération de l’Ag • Destruction de la membrane post-synaptique par le complément (fixation du complément et lyse de la membrane) • Blocage du site de fixation de l’Ach qui entraine une altération directe de la fonction Détection des auto-Ac anti-RAch On utilise de l’alpha-bungarotoxine (qui est un ligand du RAch) marqué à l’iode 125. On y ajoute des RAch (=Ag) extraits de lignée humaine de rhabdomyosarcome (qui expriment beaucoup de RAch) et des auto-Ac anti-RAch pris dans le sérum du patient. Les auto-Ac anti-RAch se fixe à son Ag (le RAch). Pour obtenir une immunoprécipitation et mettre en évidence la réaction on ajoute des Ac anti-Ig humaine. Ceci aboutit à la formation d’une grosse molécule insoluble qui précipite dans le culot. La radioactivité obtenue est directement proportionnelle au nombre d'Ac anti Rach CIRCULANTS. On compte alors la radioactivité pour quantifier les Ac anti-RAch. Place du dosage des anti-RAch dans le diagnostic de la myasthénie • Présents dans : 77 à 99% des myasthénies généralisées et dans 47 à 60% des myasthénies oculaires (le reste sont des myasthénies séronégatives). CR : Les myasthénies séronégatives sont de moins en moins nombreuses car on trouve de plus en plus d'autoAc dirigés contre d'autres structures de la jonction neuromusculaire. • Excellente spécificité • Pas de corrélation entre le taux d’auto-Ac anti-RAch et la gravité de la maladie 8/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes • Bonne corrélation entre taux de RAch de la mère et le risque de myasthénie néonatale • Pas de redosage pour le suivi sauf en cas de plasmaphérèse II. LUPUS érythémateux disséminé Le lupus est une atteinte de la peau (éruption en masque de loup) et du rein. Si on effectue une biopsie cutanée ou rénale du patient, on remarque un dépôt de complexes immuns Ag-Ac (au niveau de la JDE pour la peau). Si on effectue un dosage sanguin, on note des Ac anti-nucléaires qui agissent contre la chromatine des noyaux (en Immunoflorescence indirecte on parlera lors de fluorescence homogène) ou contre d'autres Ag nucléaires ( fluorescence de type mouchetée avec nucléole épargné) Attention : tous les Ac anti-nucléaires ne sont pas forcément pathogènes mais ils aident au diagnostic. è C’est une maladie à auto-Ac pathogènes et à lymphocytes auto-réactifs pathogènes III. PEMPHIGUS : mécanismes des lésions par auto-Ac Les anticorps anti-substance intercellulaire (anti-desmosomes) entraînent la formation de bulles superficielles et fragiles qui provoquent des ulcérations nécessitant un diagnostic rapide. La quantité des auto-Ac circulants est corrélée à l’évolution de la maladie et le dosage des auto-Ac peut être ici intéressant. IV. Syndrome de GOUGEROT-SJOGREN : mécanismes des lésions par lymphocytes auto-réactifs Il se caractérise par une hypertrophie bilatérale des glandes parotidiennes qui entraîne un syndrome sec oculaire et buccal (toutes les glandes sont atteintes). Les lymphocytes T attaquent la glande avec perte des canaux excréteurs et donc perte de la fonction de la glande salivaire. CR : Ici Les auto-Ac dosés (anti SSA, qui est un Ag nucléaire) ne posent pas de problème dans la maladie. Ce sont surtout les lymphocytes auto-réactifs qui vont former des infiltrats lymphocytaires entraînant une destruction des cellules épithéliales et un encombrement dans les canaux excréteurs. Les auto-Ac anti SSA existent également dans le lupus donc ils ne sont pas très spécifiques mais restent un témoin de la maladie. V. Prévalence des maladies auto-immunes • Polyarthrite rhumatoïde ++++ (1% de la population) • Pathologie AI thyroïde ++++ (1% de la population) • Syndrome de Goujerot-Sjogren ++ (0,5 % de la population) 9/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes • Maladie Cœliaque ++ (0,5 % de la population) • Diabète ID ++ (0,5% de la population) • Lupus Erythémateux Disséminé– (très rare) • Sclérodermie – (très rare) • Dermatopolypyosite – (très rare) VI. Facteurs favorisants MAI • Facteurs génétiques : on a une transmission héréditaire quand la MAI est due à des molécules du système HLA ou à des anomalies de certaines protéines par exemple. Ces dysfonctionnements sont transmissibles. CR : Ces facteurs sont analysés lors d'étude de concordance des jumeaux • Facteurs hormonaux : Les MAI touchent principalement les femmes, en effet on remarque une forte influence des hormones féminines (puberté, contraception hormonale [contre-indiquée dans le lupus], grossesse, postpartum, ménopause) • Facteurs environnementaux : ils peuvent être climatiques (exposition au soleil), toxiques (pollution, chimique, etc), tabac, médicaments, vaccination, ou encore des agents microbiens qui provoquent des inflammations servant de terrain de base aux MAI. → Il faut surtout retenir que ces MAI sont multifactorielles Il existe cependant des syndromes auto-immuns monogéniques. Ils sont très graves et très difficiles à diagnostiquer. 10/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes CONCLUSION • Les maladies auto-immunes sont associées à une rupture de la tolérance à un (des) Ag • Il existe une auto-immunité physiologique • L’auto-immunité pathologique induit des lésions tissulaires (MAI) • Les auto-Ac ne sont pas toujours pathogènes Merci à Cam pour ton soutien en amphi ! Keur Keur sur mes co-orgas d'amour et à notre bus de rêve et de folie !!!! Une petite pensée à mon externe... 11/12 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Les Maladies auto-immunes 12/12
