Interactions et effets indésirables
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TRAITEMENT ANTICHOLINESTÉRASIQUE ET CO-PRESCRIPTIONS: Interactions et effets indésirables Pr Jean DOUCET Service de Médecine Interne Gériatrique CHU de Rouen INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES + ET/OU Interactions pharmaco-CINÉTIQUES PK (CYP 450) Interactions pharmaco-DYNAMIQUES PD Associations synergiques (potentialisatrices) Associations antagonistes (inhibitrices) QUELLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ? Defilippi et al. Drugs Aging 2003 • Médicaments anticholinergiques (muscariniques) quelle que soit la dose car polymédication fréquente altérations cognitives, troubles du comportement effets anticholinergiques syndrome extra-pyramidal → antipsychotiques, métoclopramide, antidépresseurs tricycliques, hydroxyzine, oxybutinine etc… QUELLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ? Defilippi et al. Drugs Aging 2003 • Médicaments cholinergiques bradycardie, nausées, diarrhée… → anesthésiques etc… Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques M1 M1 M2 Albumine M2 M1 M1 M1 M2 M2 M2 Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques M2 Inducteur + M1 CYP 3A4 2C9 2D6 ... - M2 Inhibiteur Métabolite INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES ? • Donepezil CYP 2D6 et 3D4 fixation à l’albumine 75 % • Galantamine CYP 2D6 et 3A4 • Rivastigmine hydrolyse hépatique QUELLES MOLÉCULES « CIBLER » ? • CYP 3D4: kétoconazole, statines, anti-retroviraux… • CYP 2D6: antidépresseurs sérotoninergiques… • Compétition sur l’albumine : AVK, certains anticomitiaux… Inhibiteurs du CYP 3A4 Jus de pamplemousse Ciclosporine Diltiazem, Verapamil Erythro-, Clarithromycine Kéto-, Itraconazole - - Indi-, Rito-, Saquinavir Amiodarone CYP450 3A4 ↑ taux sériques Becquemont Lettre Pharmacol 2000 1° ÉTUDE ROUENNAISE Doucet et al. Thérapie 2006 • 58 malades déments traités par anticholinestérasique 82 ans • 35 effets indésirables = 26 patients < 6 mois • 10 nausées / vomissements, 4 rétentions urinaires… • antécédents médicaux à risque (CV, urinaire…): 12 patients • Association AchE – médicament anticholinergique: 19/58… QUELLE IATROGÉNÈSE ? Tavassoli et al. Drug Safety 2007 • CNPV: 1997 – mars 2006 • 1058 déclarations spontanées âge moyen 79.3 ans • 376 (35.5%) : 1 IAM potentielle ou plus ( PD 65.7%) • 118 effets indésirables: bradycardie (BAV), hypotension artérielle, confusion… • Médicaments CV ( β-, digitaliques, amiodarone) • Inhibiteurs du CYP (paroxétine, fluoxétine, amiodarone) • Anticholinergiques TRAITEMENT ANTICHOLINESTÉRASIQUE ET DIMINUTION DES MEDICAMENTS PSYCHOTROPES Etude EXELAN: Rivastigmine et psychotropes Verny et al. J Drug Assess 2004 Biais méthodologiques • 657 patients suivis pendant 4.7 ± 1.7 mois • Arrêt de psychotrope ou ↓ 25% posologie : 51 % • Antipsychotiques 47.5 % → 36.2% • Anxiolytiques 44.3 → 31.4 • Antidépresseurs 53.9 → 47.2 • Hypnotiques 29.7 → 24.8 MÉDICAMENTS PSYCHOTROPES ET DÉMENCE 2° ETUDE ROUENNAISE • 98 malades 84.4 ans • Maladie d’Alzheimer : • AchE et/ou mémantine: 83.7 % domicile-MR 57 (58.2%) 63 (64.3%) • 1-4 psychotropes associés: 83 (84.7%) • antidépresseur (IRS) 27% anxiolytique (oxazépam) 26% - hypnotique (zopiclone) 20% antipsychotique (rispéridone) 19% • Médicament de la démence: 1.6 psychotrope / malade Absence de médicament de la démence: 1.8 psychotrope… CONCLUSION • Attitude pragmatique – surveillance +++ antipsychotiques • Sous-estimation des évènements indésirables problème général de pharmacovigilance symptomatologie peu spécifique plaintes des malades moins exprimées • Plan Alzheimer : mesure 23 réseaux de pharmacovigilance gériatrique étude de prévalence des accidents iatrogènes
