Le Monde.fr avec AFP | 14.04.2013 à 6 h 47 • Mis à jour le 14.04.2013 à 6 h 49 Le virus H7N9 de la grippe aviaire se propage en Chine Deux personnes atteintes par le virus de la grippe aviaire H7N9 ont été repérées dans la province du Henan. Jusqu'à ce week-end, la maladie restait officiellement circonscrite à trois provinces de l'est du pays (Zhejiang, Jiangsu et Anhui) et à la municipalité de Shanghai. Samedi, le premier cas a été rapporté à Pékin, où les autorités ont annoncé qu'une fillette de sept ans, dont les parents sont marchands de volailles, était porteuse du virus et avait été hospitalisée. Les 19 personnes en contact quotidien avec deux malades dans la province du Henan n'ont présenté aucun symptôme, a indiqué Chine Nouvelle. Les deux patients sont un cuisinier de 34 ans, actuellement dans un état critique, et un fermier de 65 ans, dont l'état s'est stabilisé. CIRCONSCRIRE LA CONTAGION Pékin et Shanghai ont pris des mesures pour tenter de circonscrire la contagion entre oiseaux, notamment la fermeture des marchés aux volailles vivantes et l'interdiction des courses et lâchers de pigeons. Les autorités ont procédé à l'abattage de plus de 500 volailles dans la banlieue de Pékin où réside la famille de la fillette malade. Shanghai et d'autres grandes villes ont ordonné l'abattage de dizaines de milliers de volatiles, des mesures qui, s'ajoutant à la psychose, portent de rudes coups à la filière avicole chinoise. Au total, 51 personnes ont été déclarées infectées dont onze sont décédées. Avant les cas récemment enregistrés en Chine, la souche H7N9 de la grippe aviaire ne s'était pas transmise à l'homme. Comme pour la souche H5N1, la plus commune, les scientifiques redoutent qu'une mutation virale ne permette des contaminations d'homme à homme, ce qui pourrait déclencher une pandémie. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a souligné cette semaine qu'il n'y avait "aucune indication" quant à une transmission homme à homme du virus. Problème : comment intervient l'immunité adaptative ? Chapitre 2 L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée TS-tp-p3A-20-immu humorale TS-tp-p3A-21-immu cellulaire illu_TS_p3A_chap2 Activité 1 p. 298 1. L’entrée du virus de la grippe dans une cellule cible provoque le détournement de la machinerie cellulaire au profit de la production de nombreux nouveaux virions (parasite). Ces virions pourront aller infecter de nouvelles cibles voire d’autres individus. L’infection des cellules peut au final provoquer leur mort par épuisement ce qui rend nécessaire l’organisation d’une défense de l’organisme. 2. L'électrophorèse montre une augmentation de la fraction gammaglobulines du sérum du lapin infecté par rapport au témoin non infecté. Cette modification de la composition du sérum accompagne la réponse immunitaire. 1 3. Peu après l’infection par le virus de la grippe, la concentration en granulocytes, macrophages et Ly (obtenus par lavages broncho-pulmonaires) augmente fortement en quelques heures idem pour les LB, LT CD4 et LT CD8 dans le sang. Ces différents types cellulaires semblent impliqués dans la réponse immunitaire contre une infection virale. 4. Une réponse précoce des granulocytes et des macrophages, qui prolifèrent plus rapidement (pic en 12 h) puis réponse tardive des Ly (pic à 24 h). 5. LB, LT, molécules Ac. Activité 2 p. 300 1. Dans l’exp d’Ouchterlony, un précipité blanc traduit la présence de complexes Ac-Ag et donc la reconnaissance de l'Ag par l’Ac. On observe une précipitation entre le puits central et les puits 3 et 6. Les Ac de lapin du puits central ont donc reconnu et se sont fixés à l’albumine de bœuf uniquement. 2. L’absence de reconnaissance des albumines d’autres animaux par les Ac de lapin montre la spécificité de la reconnaissance Ac-Ag. 3. Schéma p. 312. 4. Seuls quelques acides aminés du site de fixation d’un Ac sont impliqués dans la reconnaissance d’un Ag. L’étude des sites de fixation de plusieurs Ac de spécificité différente (doc 3b) permet de mettre en évidence la très grande variabilité des acides aminés formant le site de fixation de l'Ac. La spécificité d’un Ac pour un Ag dépend directement de la nature des acides aminés formant le site de fixation de cet Ac. 5. En présence d'un Ag donné, l'Ac spécifique se fixe et neutralise cet Ag, c’est un mécanisme de défense immunitaire faisant intervenir un acteur moléculaire, ce qui est la définition de l’immunité à médiation humorale. Activité 3 p. 302 1. Dans les trois exps, des globules rouges ont été cultivés en présence de Ly. L’exp 1 sert de témoin positif et permet de vérifier que le virus de la grippe, par l’intermédiaire de l’hémagglutinine, est capable d’agglutiner des globules rouges. L'exp 3 est un témoin négatif assurant que les globules rouges incubés avec des Ly dans le milieu de culture ne peuvent s’agglutiner, même si l’individu a été au préalable infecté par le virus. L’exp 2 montre qu’en présence de Ly provenant d’individus infectés, le virus de la grippe n’est plus capable d’agglutiner les globules rouges. Les cultures 2 et 3 montrent la présence de plasmocytes, dérivant des LB, ces plasmocytes sont absents de la culture 1. On peut donc proposer que l’infection virale provoque la formation de plasmocytes à partir de LB. Ces plasmocytes pourraient produire des Ac qui, en se fixant aux particules virales, empêcheraient l’hémagglutinine d’agglutiner les globules rouges. 2. L’augmentation de la production d’Ac proviendrait d’une prolifération des LB associée à leur différenciation en cellules sécrétrices d’Ac : les plasmocytes. 3. L'exp d’Edelman montre que, dans une souris, quelques Ly sont capables de reconnaître et de se fixer à un Ag particulier qu’ils n’ont pourtant jamais rencontré. Cela signifie que des Ly spécifiques de l'Ag préexistent avant, les autres Ly devant être spécifiques d’autres Ag. Ces résultats sont en faveur de la théorie de la sélection clonale. 4. Schéma p. 313. 5. La reconnaissance d’un Ag par un Ac provoque sa fixation puis déclenche la reconnaissance de la partie constante de cet Ac par les cellules phagocytaires de l’immunité innée. La fixation du complexe AgAc par un phagocyte déclenche sa phagocytose et donc la dégradation de l’Ag. 6. L’entrée d’un Ag dans un organisme provoque sa reconnaissance par un ou plusieurs Ac qui lui sont spécifiques. Cette étape fait intervenir les mécanismes de l’immunité adaptative (présentation de l'Ag). Ce complexe est ensuite éliminé par phagocytose (cellules de l’immunité innée) ce qui montre la coopération de l’immunité innée et adaptative. Activité 4 p. 304 1. Seuls les LT ayant rencontré le virus sont capables de tuer des cellules infectées par ce même virus (exp 1). Les exps 2, 3 et 4 sont des témoins. Cette immunité a donc été acquise au contact de l’agent pathogène. 2. Le doc 2a montre que l’infection d’un individu par le virus de la grippe provoque la prolifération de LT CD8 spécifique de ce virus. Les Ags portés par le virus de la grippe ont été reconnus par une population spécifique de LT CD8 (un clone) qui a été spécifiquement sélectionnée et a proliféré (amplification clonale). Les autres LT CD8 non spécifiques de ce virus n’ont pas été sélectionnés. 3. Le doc 2b montre que des cellules non infectées par un virus ne sont pas détruites par les LT CD8, elles n’ont pas été reconnues. Au contraire, des cellules qui présentent en surface des Ag viraux sont sélectivement détruites par ces LT CD8. 4. 2 Différenciation et mode d’action des LT cytotoxiques. Activité 5 p. 306 : Maladies auto-immunes 1. Chez des individus parfaitement sains, le marquage de LT par des molécules du CMH associées à un fragment d’une protéine de l’organisme montre une différence significative par rapport à un marquage sans fragment protéique. Ces résultats traduisent donc la présence chez ces individus de LT spécifiques d’une molécule de l’organisme. 2. Les cellules isolées dans l’étape précédente ont la capacité à proliférer lorsqu’elles sont cultivées en présence de monocytes présentant la molécule GAD65. Or cette situation devrait se présenter in vivo chez un individu sain puisque toute cellule présente ses propres molécules en surface. Si ces cellules ne peuvent proliférer in vivo, cela signifie qu’elles ont été inhibées chez des individus sains. 3. Chez les individus diabétiques, les Ly spécifiques de GAD65 prolifèrent comme si GAD65 était une molécule étrangère. On peut donc supposer que chez les individus diabétiques, les mécanismes d’inhibition évoqués précédemment sont déficients, ce qui provoque l’élimination spécifique des cellules exprimant GAD65 : les cellules bêta du pancréas. 4. Les cellules reconnaissent une molécule de l’organisme et sont capables, sous certaines conditions, de proliférer en sa présence, il s’agit donc par définition de cellules autoréactives. 5. Les Ly produits par la moelle osseuse sont testés vis-à-vis des molécules de l’organisme. Seuls les Ly ne reconnaissant pas les molécules de l’organisme pourront être activés. Cela signifie alors qu’ils pourront reconnaître des molécules étrangères, même s’ils n’ont encore jamais été en contact avec ces molécules ! 6. Un Ly est capable de produire un Ac spécifique. Les réarrangements génétiques permettent plusieurs millions de combinaisons différentes soit autant d'Ac. Activité 6 p. 308 : Maladies par immunodéficience 1. Les LT CD4 sont les cibles privilégiées de l’infection par le VIH. L’organisme répond à l’infection par le VIH par l’intermédiaire d’une forte production d’Ac et de LT cytotoxiques spécifiques, toutefois la concentration en LT CD4 diminue progressivement à l’échelle de la décennie. Lorsque leur concentration passe sous un certain seuil (300 cellules/μL), les premiers symptômes du SIDA apparaissent puis ceux des maladies opportunistes (ce qui indique un affaiblissement des défenses immunitaires), ceci laisse penser que les LT CD4 sont indispensables à la réponse immunitaire adaptative. 2. Une agglutination des globules rouges de mouton traduit la présence d’Ac dirigés contre ces cellules et donc aussi l’activation et la différenciation des LB en plasmocytes. Les résultats des exp 3 et 4 montrent que la présence de LT est indispensable à l’activation des LB, même si ces deux types cellulaires sont physiquement séparés (la chambre de Marbrook est imperméable aux cellules, mais pas aux molécules) on peut donc supposer que l’activation des LB nécessite la présence de molécules libérées par les LT. 3. L’interleukine 2 (IL2) est nécessaire et suffisante à la différenciation des LB en plasmocytes ou des LT CD8 en LT cytotoxique. Cette molécule, produite par les LT auxiliaires joue un rôle central dans la réponse immunitaire adaptative. 4. Dans le cas du SIDA, la disparition des LT CD4 liée au VIH se traduit par une diminution conjointe des LT auxiliaires et de l'IL2. Sans cette molécule, la réponse immunitaire adaptative ne peut fonctionner, d'où l’apparition de maladies opportunistes. Activité 7 p. 310 1. "cellules phagocytaires" est un caractère primitif, "Ly" est un caractère dérivé 3 2. L’immunité innée est largement répandue chez les êtres vivants. 3. Les Vertébrés possèdent le caractère dérivé "présence de l’immunité adaptative" (- 450 et - 500 Ma). 4. Le doc 2b montre que la réponse des macrophages est une réponse stéréotypée, d’intensité plus ou moins constante, quelle que soit la souche de Salmonelle utilisée pour l’infection et la re-stimulation. Les macrophages répondent de façon non spécifique à un pathogène (récepteurs Toll non spécifiques). Le doc 2c montre une prolifération des Ly quelle que soit la souche rencontrée, mais cette prolifération est beaucoup plus intense lorsque la souche utilisée pour la re-stimulation est la même que la souche utilisée pour l’infection des souris (Mémoire et récepteur TCR spécifique). Activité 4 p. 284 1. Des êtres vivants variés possèdent des cellules phagocytaires voire sont capables de réaliser euxmêmes la phagocytose. C'est un mécanisme général et conservé au cours de l’évolution. 2. L’invalidation d’un récepteur (CD36) sur les macrophages empêche la phagocytose de deux espèces différentes de champignons, ce récepteur est donc impliqué dans la reconnaissance des deux espèces donc non spécifiques. 3. protéines TLR4 Homme Pourcentage de ressemblance* Homme 100 72 % souris 67,1 Poule 45,0 4. Les modes d’action de l’immunité innée sont très proches chez différents organismes. Les récepteurs aux pathogènes de différentes espèces sont semblables donc il s’agit de mécanismes conservés au cours de l’évolution. Alors que l'immunité innée est largement répandue chez les êtres vivants, l'immunité adaptative est propre aux vertébrés. Elle s'ajoute à l'immunité innée et assure une action plus spécifique contre des molécules, ou partie de molécules. Les cellules de l'immunité adaptative ne deviennent effectrices qu'après une première rencontre avec un Ag grâce aux phénomènes de sélection, d'amplification et de différenciation clonales. Les défenses adaptatives associées aux défenses innées permettent normalement d'éliminer la cause du déclenchement de la réaction immunitaire. Le système immunitaire, normalement, ne se déclenche pas contre des molécules de l'organisme ou de ses symbiotes. Cela est vrai notamment pour la réponse adaptative. Pourtant, les cellules de l'immunité adaptative, d'une grande diversité, sont produites aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes qui permettent potentiellement de répondre à une multitude de molécules. La maturation du système immunitaire résulte d'un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l'élimination des cellules autoréactives. Mots clés : cellule présentatrice de l'Ag, LB, plasmocytes, immunoglobulines (Ac), séropositivité, LT CD4, LT auxiliaire, interleukine 2, LT CD8, LT cytotoxiques ; sélection, amplification, différenciation clonales, immunité adaptative, antigène (Ag), anticorps (Ac). Lire p. 312 à 315 4 Problème : comment aider le système immunitaire ? Chapitre 3! Le phénotype immunitaire au cours de la vie TS-tp-p3A-30-vaccin Activité 1 p. 324 1. Pour les Ac ou les LT, la réponse secondaire est plus rapide et plus importante (taux) que la réponse primaire. 2. La réponse plus rapide et plus efficace lors d'un deuxième contact avec l’Ag suggère que des effecteurs formés sont conservés donc mémoire. 3. Les Ly B mémoires sont capables de s’activer et de proliférer plus rapidement que les Ly B naïfs (ces cellules mémoires sont spécifiques d’un Ag, elles ne s’activent qu’en présence de cet Ag). La réponse immunitaire secondaire est associée à l’existence de cellules mémoires (pour les Ly B). 4. Ly B naïfs se différencient en plasmocytes et en Ly B mémoires après activation par un Ag (p. 330). 5. Les LT peuvent se diviser régulièrement (à faible vitesse), les LT s’auto-renouvellent comme les cellules souches. 6. Les cellules mémoires sont des cellules issues de la sélection, de l’amplification et de la différenciation clonale de Ly naïfs après un contact avec l’Ag spécifique. Elles sont activées plus vite à un taux plus élevé que les cellules naïves et elles s'auto-renouvellent. Activité 2 p.326 1. Pasteur a utilisé des bactéries devenues immunogènes, mais non pathogènes (les bactéries atténuées ont perdu leur virulence) alors que Jenner a injecté au patient l’agent pathogène d’une autre espèce (vache). 2. On peut détecter des Ly B mémoires spécifiques d’un Ag de la variole chez des individus plusieurs dizaines d’années après leur vaccination. Pour la majorité des vaccins, les rappels à l’âge adulte ne s’effectuent que tous les dix ans ce qui suppose qu’il subsiste un pool de cellules mémoires. 3. Les préparations vaccinales actuelles sont plus proches de celles de Pasteur. Elles utilisent, le plus souvent des produits immunogènes, mais non pathogènes (virus atténués ou virus intacts, mais non vivants) ou des fragments de pathogènes. 4. L'Ag injecté avec un adjuvant provoque une bien plus forte augmentation de la concentration en Ac que sans adjuvant. La réponse immunitaire est stimulée par l’adjuvant, il augmente l’immunogénicité du vaccin. 5. L’adjuvant induit la réaction inflammatoire locale. Activité 3 p. 328 1. Seule l'exposition à un Ag donné (anthrax ou dengue) crée les Ly mémoires correspondants. 2. Seuls les individus exposés (âgés de plus de 15 ans) possèdent des Ac via les Ly mémoires. 3. Le pool de Ly naïfs diminue, celui des Ly mémoires augmente (le % de progéniteurs B diminue). 4. Suite à la vaccination, l’incidence de la rougeole a largement diminué dès 1998. La baisse de la couverture vaccinale (de 95 à 80 %) a entraîné une augmentation de l’incidence de la maladie (2008 2011) ; donc la vaccination d’une population permet de maîtriser les épidémies. Une fois formés, certains effecteurs de l'immunité adaptative sont conservés grâce à des cellulesmémoires à longue durée de vie. Cette mémoire immunitaire permet une réponse secondaire à l'Ag plus rapide et quantitativement plus importante qui assure une protection de l'organisme vis-à-vis de cet Ag. La vaccination déclenche une telle mémorisation. L'injection de produits immunogènes, mais non pathogènes (particules virales, virus atténués…) provoque la formation d'un pool de cellules mémoires dirigées contre l'agent d'une maladie. L'adjuvant du vaccin déclenche la réaction innée indispensable à l'installation de la réaction adaptative. Le phénotype immunitaire d'un individu se forme au gré des expositions aux Ags et permet son adaptation à l'environnement. La vaccination permet d'agir sur ce phénomène. La production aléatoire de Ly naïfs est continue tout au long de la vie, mais, au fil du temps, le pool des Ly mémoires augmente. Mots clés : mémoire immunitaire, vaccins, stratégie vaccinale, adjuvant. Lire p. 330 à 333 5