Alcool et médicaments Présentation 1. Introduction Il est faux de dire

28/09/2012
Alcool et médicaments
SSPF
Jeannine Péters
Pharmacien, chef de service
CHP Le Chêne aux Haies Mons
Présentation
 Les principales interactions
alcool et médicaments
 Introduction
 L’alcool

 Le métabolisme de l’alcool
L’alcool et les stimulants
 L’alcool et la personne âgée
 L’alcoolisme
1. Introduction
 L’alcool et le tabac
 L’épidémiologie de l’alcoolisme
 L’alcool et la grossesse
 Le diagnostic et dépistage de
l’alcoolisme
 La conclusion
 Les traitements de l’alcoolisme
3
4
Il est faux de dire:
2. L’alcool

l’alcool désaltère car il déshydrate.

l’alcool réchauffe car le corps utilise de l’énergie pour le dégrader et entraîne
une diminution de 0,5 degrés par tranche de 50 grammes d’alcool absorbé. La
sensation de chaleur n’est due qu’à la dilatation des vaisseaux sous-cutanés.

l’alcool donne des forces car il procure simplement une euphorie et une
sensation de liberté.

l’alcool dilué est moins toxique car la quantité d’alcool pur absorbée reste la
même.

l’alcool ne fait pas grossir car il contient 7 calories par gramme (un verre de
vin contient 100 calories) et favorise le stockage des mauvaises graisses.

l’exercice et le froid éliminent l’alcool car ils rendent simplement l’activité
physique plus dangereuse.
 Éthanol=alcool éthylique
5
 Sol dans eau et graisses
 Dispersion rapide et partout
6
1
28/09/2012
Effets immédiats de
l’alcool
 Après quelques verres:
on se sent plus calme, on devient très loquace,
la gêne disparaît, on se sent un peu étourdi.
Conséquences somatiques
 Rythme cardiaque et pression sanguine : en petite
quantité, l’alcool accroît le rythme cardiaque et la
pression, mais les diminue lorsque consommé de façon
excessive.
 Reins : Lors de la consommation d’alcool, on doit uriner
beaucoup plus souvent.
 Plus on boit:
plus les effets augmentent et peuvent devenir
indésirables : l’étourdissement se transforme en
mal de tête, le calme en nausées et la parole en
balbutiements….
 Estomac : Les parois de l’estomac peuvent subir une
inflammation ou des hémorragies et le buveur souffre
souvent de nausées.
 Peau : la peau se réchauffe mais le corps perd de sa
chaleur.
7
8
L’alcool dans l’organisme
Au niveau cellulaire
 L’alcool est sol. dans eau et graisses > répartition rapide et
partout.
 Hépato toxicité
 L’alcool que l’on boit descend dans l’estomac, mais n’a pas besoin
d’être digéré.
 Production d’ions H+

IL passe directement de l’estomac dans l’intestin, puis dans la
circulation générale.
 De là, il est distribué dans toutes les régions du corps. C’est le foie
qui nous permet d’éliminer l’alcool.

Le foie met environ une heure à éliminer le contenu d’un verre
d’alcool.
 Modification de l’absorption et du métabolisme des
sucres et graisses
 Diminution de l’absorption des vit. B1
carences
 Une personne s’enivre lorsque qu’elle boit davantage d’alcool
que son foie ne peut en éliminer dans le même laps de temps.
9
10
L’alcool est une substance
psychoactive
L’alcool=psychotrope
 Désinhibiteur
 À petites doses, détente et euphorie
 À dose supérieure, excitation puis engourdissement
 Ensuite, perturbation des perceptions et des réflexes
11
 Anxiolytique
 Dépressogène: idées noires et risques suicide
 Ivresse: folie, agressivité et violence
 Aggravation des troubles psychiques préexistants
12
2
28/09/2012
L’alcool est une drogue
à petite dose, il détend et
apporte une légère euphorie.
 La dépendance sous plusieurs aspects
 Tolérance > doses
 Dépendance physique et syndrome de sevrage
 Dépendance psychique: impossibilité de s’en passer
Ambiguïté de l’alcool
à dose plus importante, l’alcool désinhibe,
procure une certaine excitation puis
entraîne un engourdissement progressif du
système nerveux (effet calmant), perturbe
fortement les perceptions et ralentit les
réflexes.
13
14
Conséquences cérébrales
3. Métabolisme de l’alcool
 Jugement : L’alcool, même consommé en petite
quantité, réduit l’aptitude à penser et à prendre des
décisions.
 Absorbé au niveau du jéjunum en 30 à 60 secondes,
plus vite si à jeun ou alcool fort.
 Réaction : Plus on boit, plus le temps de réaction
augmente (les réflexes diminuent).
 Traverse la barrière intestinale.
 99% est métabolisé par le foie, le reste par le rein.
 Coordination : L’alcool affecte la coordination
physique et empêche de bien coordonner les
mouvements.
15
16
Au niveau du foie
ALCOOL
ADH
Traverse
barrière
intestinale
Au niveau
du jejunum
ACETATE
ACETALDEHYDE
ALDH
17
18
3
28/09/2012
CONSOMMATION
4. L’alcoolisme = Maladie alcoolique
 Maladie chronique
ABUS
DEPENDANCE
 Caractéristiques: tolérance, sevrage, perte de
contrôle, conséquences délétères
 Facteurs






Génétiques: antécédents familiaux d’alcoolisme
Psychosociaux: Difficultés psychologiques
Environnementaux: Environnement à haut risque
Dépendance à d’autres substances
Recherche de sensations
Goût particulier pour les boissons alcoolisées
19
20
Rapports à l’alcool
Comportements par rapport à
l’alcool
 Appétence
 Non consommateurs
 Tolérance
 Consommateurs sociaux
 Accoutumance
 Consommateurs à risques
 Dépendance
 Consommateurs chroniques
21
22
Circuit de récompense
Voie dopaminergique
Sensibilisation aux drogues
 Augmentation progressive de la réponse du « circuit de
récompense » lors de chaque prise de substance addictive
 Augmentation parallèle du sentiment d’euphorie sous l’effet
de la drogue
 Conséquence : la drogue devient de plus en plus indispensable
et le consommateur ne peut en contrôler l’usage
 Sensibilisation croisée entre psychostimulants, alcool, opiacés,
cannabinoïdes, etc….
 La sensibilisation est irréversible
 Rôle des facteurs de stress
23
24
4
28/09/2012
Naissance d’une assuétude
Abus de substance > tolérance
DSM IV
•
•
•
•
•
Consommation
Répétition de la consommation
Tolérance
Augmentation de la consommation
Dépendance physique
 Substance prise en plus grande quantité et plus
longtemps que prévu
 Envie persistante de consommer et essais
infructueux d’arrêter
 Temps passé à se procurer, à consommer
 Abandon d’importantes activités sociales,
professionnelles ou récréatives du fait de la
consommation
 Poursuite de la consommation malgré la
reconnaissance des ennuis qu’elle entraîne
25
Quelques conséquences à long terme
de l’abus d’alcool
26
Maladie de Korsakoff
 fréquemment rencontré dans l’alcoolisme chronique
 consiste en une forte désorientation
 Des maux de tête, des vomissements.

Dommages au niveau: cœur, foie, reins, cerveau et estomac.
 Pertes de mémoire et même certains types de cancer.
 Dans le cerveau, altération des fonctions cérébrales en coupant
la communication entre les cellules nerveuses et détruisant des
cellules cérébrales.
 Réduction de la concentration, la mémoire, l’ouïe et la vue.
 A long terme, ces facultés peuvent être endommagées de façon
permanente > maladie de Korsakoff.
27
la dépendance physique
 Lors du sevrage: symptômes physiques ou troubles
du comportement mais qui disparaissent avec
reprise d’alcool
 Tremblements
 comporte à la fois




une amnésie des faits récents
une désorientation spatio-temporale, de fausses reconnaissances
de la fabulation et une certaine euphorie
une atrophie cérébrale généralisée due à une perte de neurones,
classée aujourd’hui parmi les encéphalopathies carentielles ,
bien que les améliorations obtenues par le traitement par
vitamine B1 ne soient pas totales
 s’accompagne fréquemment d’une polynévrite
 évolution de la maladie très lente et le pronostic très mauvais
28
Syndrome de sevrage=
risque vital
 Pré-délirium tremens: après 12 à 24 hrs:
tremblements intenses, sueurs profuses, anxiété,
insomnie, agitation, nausées, vomissements,
tachycardie, crise comitiale
 Délirium tremens: après 24 à 48 hrs: tremblements
généralisés, sueurs profuses, syndrome confusiononirique, hallucinations, dysarthrie, tachycardie,
crise comitiale
 Sueurs
 Anxiété
 Nausées
29
30
5
28/09/2012
5. Épidémiologie de
l’alcoolisme
 Espérance de vie
de la personne alcoolique :
52 ans
Alcoolisme - Mortalité
Causes de décès
Italie
Suède
Cirrhose
(Poldrugo, 1988)
32 %
(Berglund, 1984)
6%
Cancers
23 %
17 %
29 %
Mal. cardio-vasc.
22 %
Mal. respiratoires
4%
5%
Accidents
9%
17 %
Suicides
5%
17 %
31
 France:









15 à 25 % hospitalisations
1/3 hospitalisations : problèmes d’alcool
19 litres / an / personne
2 000 000 dépendants
3 000 000 consommation abusive
23 000 décès / an soit 7% des décès masculins et 2% des féminins
Alcool tue le plus , après le tabac
Origine de 19 % des délits
Risque accident de roulage X 2 si 0,5g/l = 2 verres
X 5 si 0,7g/l
X 10 si 0,8g/l
32
Les situations liées à
l’alcool en belgique
Chez les adultes:
 70 à 80 % de consommateurs de boissons alcoolisées
 20% de personnes ayant un problème avec l ’alcool
 5% d ’alcooliques
X 35 si 1,2g/l
33
34
L’alcool et les jeunes
 USA: 13%population
 Liege: prévalence des troubles liés à alcool: 30%
Vie raccourcie de 20 à 30 ans
35
 Consommé par un public de plus en plus jeune,
notamment sous forme d’alcopops : ces boissons
incitent à la consommation d’alcool car elles se
boivent comme des limonades.
 Rajeunissement de la population en cure de
désintoxication.
36
6
28/09/2012
Alcoolémie
6.Diagnostic et dépistage
de l’alcoolisme
 L’alcoolémie est le taux d’alcool pur dans le sang. Il s’exprime en
grammes par litre de sang. En Belgique, il est interdit de conduire
un véhicule avec une alcoolémie égale ou supérieure à 0,5 gr/litre
de sang (cela équivaut à +/- 2 verres d’alcool).
 A consommation égale, l’alcoolémie varie fortement d’une
personne à l’autre, selon le sexe, le poids, la race, la rapidité de
consommation, la prise de repas, etc.
 Peu digéré, l’alcool passe presque directement de l’estomac dans
le sang qui le transporte dans toutes les parties du corps.
L’alcoolémie atteint son maximum en moins de 1h.
 On dit en général qu’il faut compter en moyenne une heure par
verre pour ramener le taux d’alcoolémie à zéro. Attention :
certaines personnes éliminent beaucoup plus lentement.
37
38
Alerte
Identification précoce de
l’alcoolisme
 Je bois tous les jours
 Je n’ai pas toujours le contrôle de ma consommation
 Je pense à boire
 Accumulation de problèmes spécifiques ou
non
 Boire me fait du bien
 J’ai besoin de boire
 Je ne peux pas me distraire avec les autres sans boire
 Je ne me sens pas bien quand j’ai bu la veille
 Je ne me souviens pas de ce que j’ai fait quand j’ai bu
 J’ai plusieurs fois risqué un accident en ayant bu
 On me fait des remarques quand je bois
 Hypertension
 Problèmes digestifs
 Problèmes psychologiques (dépression, anxiété,
troubles du sommeil, ....)
 Absences répétées au travail
 Problèmes avec la famille
 Accidents de roulage
 Episodes d’ébriété
 Augmentation de la tolérance envers l’alcool
39
Identification tardive
 Complications majeures
 Cirrhose
 Polyneuropathies
 Atrophie cérébelleuse
 Consommation compulsive
 Dégradation sociale
 Marqueurs biologiques
 Gamma GT
 VGM
 CDT
40
Pouvoir diagnostic
Marqueur
Sensibilité
Spécificité
GGT
50 – 70 %
60 – 70 %
VGM
30 %
90 %
CDT
50 – 70 %
90 %
DETA ≥ 2
75 – 90 %
75 - 95 %
GGT gamma glutamyl transpeptidase
 Questionnaires
 CAGE (DETA)
 AUDIT
VGM volume globulaire moyen ( globules rouges )
CDT carbohydrate deficient transferrin
CAGE = DETA
41
42
7
28/09/2012
CDT
Questionnaire DETA= CAGE
 Carbohydrate deficient transferrin
1.
 La répartition des différentes formes syalées est
modifiée par alcool( 50 à 80 gr/jour pdt 1 sem )
Avez-vous déjà ressenti le besoin de DIMINUER
votre consommation ?
2.
Votre ENTOURAGE vous a-t-il déjà fait des
remarques au sujet de votre consommation
d’alcool ?
3.
Avez-vous déjà eu l’impression que vous buviez
TROP ?
4.
Avez-vous déjà eu besoin d’ALCOOL pour vous
sentir bien ?
 Les formes peu syalées
 Les GGT augmentent moins vite et sont modifiées
par d’autres pathologies( certains alcooliques ont
des GGT normales )
 Utilisé par police( retrait permis….)
43
44
Buts du traitement de
l’alcoolisme
7. Les traitements de
l’alcoolisme
•
•
•
•
•
•
•
 Augmenter l’espérance de vie
 Diminuer le risque de complications médicales
 Améliorer le fonctionnement personnel et social de
l’alcoolique
45
46
Objectifs de la cure de
désintoxication
Moyens de traitement
Interrompre la pharmacodépendance
Evaluation médico-psycho-sociale
Informer
Re-introduire un facteur “temps”
Préparer l’avenir à court terme
Organiser le suivi
Restaurer le réseau de communications du
patient avec ceux qui l’entourent
47
 Faire accepter un traitement
 Sevrage aux BZD
 Améliorer la santé en général
 Désintoxiquer
 Diminuer et gérer le risque de rechute
48
8
28/09/2012
TRAITEMENT
Après la désintoxication
 Maintenir la sobriété
 Vitamines hydrosolubles et en particulier thiamine
(vitamines B 1, injectable les 1ers jours)
 Apport de liquides, de sucres et d’ions
 Améliorer la santé
 Améliorer le fonctionnement personnel, familial,
social
 Médicaments présentant une tolérance et une
dépendance croisées avec l’alcool (benzodiazépines
comme premier choix)
49
50
Pharmacothérapie
DESINTOXICATIONSEVRAGE
 Traitement de sevrage
BZD
Diazepam (doses dégressives de 40 à 5 mg/jour)
 Traitement de l’alcoolodépendance
Vitamines hydrosolubles
1,5 L par jour jus de fruits
SEMAINE 1
SEMAINE 2
SEMAINE 3
Disulfirame: Antabuse
Acamprosate: Campral
Topiramate: Topamax
Baclofène: Lioresal
Naltrexone ≠ naloxone (cas de surdosage alcool et
morphiniques): Nalorex, Relistor
Nalméfène : moins hépatotoxique, serait efficace pour
réduire sa consommation> à utiliser occasionnellement
Ces 2 derniers bloquent récepteurs aux opioïdes
51
52
Antabuse= disulfirame

Effet désagréable si ingestion simultanée d’alcool, dose dépendant

Difficultés respiratoires

Nausées , vomissements

Transpiration, soif,

Vision brouillée, confusion

Palpitations

Arrêt cardiaque, inconscience, convulsions, mort

Le disulfirame provoque des hépatites graves.

Rares interactions médicamenteuses car inhibiteur du CYP 2E1
ANTABUSE
 200 à 500 mg / jour
 Biodisponibilité non démontrée sous forme d’implant
 Accumulation d’acétaldéhyde:
53









Céphalées
Nausées, vomissements
Transpiration
Hypotension
Tachycardie
Dyspnée
Flush
Troubles cardiaques
Insuffisances hépatique et respiratoire
54
9
28/09/2012
ACAMPROSATE = CAMPRAL
 L’acamprosate est le médicament le mieux étudié à
long terme
 Inhibition de la transmission glutama-ergique >
diminution craving et risque de rechute
 2x2 si < 60 kg
 3x2 si > 60 kg
 Non métabolisé par le foie
 Contre-indiqué si insuffisance rénale
La concentration d’acétaldéhyde dans le sang
5 à 10 X plus que si alcool seul
55
TOPIRAMATE= TOPAMAX
56
BACLOFENE=LIORESAL
 A évaluer davantage car encore controversé sur le maintien de l’abstinence
 Stimulerait les récepteurs GABA et inhiberait les voies
glutamaergiques
 Les effets indésirables les plus préoccupants de cet
antiépileptique sont oculaires : myopies aiguës,
glaucomes aigus liés au déplacement du cristallin et de
l’iris
 Somnolence et troubles de la concentration
 Paresthésies et dysgueusie
 Son usage ne semble pas justifié au vu d’une efficacité
pas plus importante que celle des autres options
thérapeutiques
57
NALTREXONE=NALOREX=RELISTOR
 Agoniste des récepteurs GABA
 Myorelaxant utilisé principalement en traitement de certaines spasticités
musculaires.
 Après 3 mois de traitement, le taux de rechute d’alcoolisation, l’envie impérieuse
d’alcool (craving), et divers critères biologiques ont également été en faveur du
baclofène/versus placebo.
 Pas de symptôme de manque, ni rebond de consommation alcoolique au cours des
4 semaines qui ont suivi l’arrêt du traitement.
 Pas d’effet indésirable notable versus placebo.
 Effets indésirables rapportés : sensations vertigineuses, nausées, fatigue,
confusion, douleurs et faiblesses musculaires, hypotension. Un syndrome de
sevrage et des crises convulsives ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du
58
baclofène.
NALTREXONE
 Blocage récepteurs opiacés µ > diminue effet de
récompense mais
 peut être plus efficace que l’acamprosate, mais avec plus
d’effets indésirables.
 contre-indiqué avec analgésiques opiacés
 Les résultats ont été en faveur de la naltrexone, avec une
différence moyenne de 20 jours de plus par rapport à
l’acamprosate pour le délai avant la première rechute
d’alcoolisation à risque.
 Diminue craving > risque de rechute
 Effets secondaires réduits: nausées, vomissements
diarrhées, somnolence, anxiété, troubles de l’humeur,
douleurs musculaires et articulaires, céphalées
 Métabolisation essentiellement hépatique
> ! Insuffisance hépatique
59
 Des meilleurs résultats chez des patients motivés,
observant et assidus.
 La naltrexone n’a pas été bien étudiée au-delà de 6 mois ;
elle provoque souvent des nausées et des syndromes de
sevrage chez les patients dépendants aux opiacés.
60
10
28/09/2012
Prescription
d’antidépresseurs?
Buts de la psychothérapie
 Le meilleur: la désintoxication
 Permettre de gérer l’envie de boire
 Peu efficaces si on continue à boire
 Améliorer les communications
 Interactions avec l’alcool
 Renforcer un lien thérapeutique
 Renouer les liens familiaux
 Revaloriser l’image de soi
 Déculpabiliser
61
8.Les principales interactions
alcool-médicaments
62
Médicaments et alcool
Un couple mal assorti
Prise de risque
L’alcool peut:
 Prolonger la présence de médicaments en
secondaires
leur activité et leurs effets
 Accélérer la dégradation puis son élimination, et
son activité
Les médicaments peuvent:
 Ralentir la dégradation de l’alcool long séjour des métabolites avec nausées,
maux de tête, baisse de tension, palpitations
 Si subst inductrices , augmenter la synthèse et l’activité des CYP
64
63
La PHARMACOGENOMIQUE
: lien entre génome (personne ou groupe) et
réponse aux médicaments.
Elle désigne tous les éléments de modifications de l’expression des gènes qui altèrent
la réponse aux médicaments.
Il existe une grande variabilité de l’ADME ( Absorption, Distribution, Métabolisation,
Elimination) de l’alcool due aux facteurs génétiques et environnementaux ; ce sont des
facteurs cinétiques.
Le CYP2E1 est augmenté dans l’alcoolisme chronique et des polymorphismes du
CYP2E1 seraient impliqués dans certains cancers (estomac) et pancréatites chez
l’alcoolique.
7 gènes codent pour l’ADH dont 2 polymorphes : l’ADH2*1 métabolise 12 x moins vite
que le ADH1 (wt) et l’ADH2*2 métabolise 15 x plus vite que le wt avec risque
d’accumulation toxique d’acétaldéhyde.
A forte dose
l’alcool retarde l’évacuation gastrique (par spasme du pylore),
diminuant la résorption et/ou la biodisponibilité de certains médicaments
nuisible aux principes actifs sensibles à un pH acide (érythromycine).
A l’inverse, certains médicaments auront une biodisponibilité accrue (trinitrine).
En alcoolisation aiguë
La consommation aiguë d’une forte dose d’alcool peut
 inhiber le métabolisme d’un médicament et
 retarder son élimination.
L’alcool entre en compétition avec le produit en monopolisant les mêmes enzymes
=(effet inhibiteur par liaison avec le cytochrome P450).
Cette interaction prolonge la disponibilité du médicament :
l’alcool potentialise l’effet du médicament et augmente les risques d’effets secondaires, Cf.
phénobarbital, AVK, méprobamate, bzd…
Le risque de toxicité des médicaments est alors augmenté.
2 gènes codent pour l’ALDH avec 2 allèles dont un est inactif; rare chez les
caucasiens, il est présent chez 40% de la race jaune avec risque d’accumulation
d’acétaldéhyde.
65
66
11
28/09/2012
En cas d’alcoolisation chronique
L’ingestion chronique d’alcool peut, au contraire, avec le temps,
 activer les enzymes du métabolisme du médicament, et
 accélérer son élimination,
 > diminuer l’efficacité du traitement.
 Une fois activés, les enzymes peuvent exercer leur action même en l’absence
d’alcool,
 perturbant ainsi le métabolisme de certains produits plusieurs
semaines après l’arrêt de la consommation d’alcool
 > les buveurs chroniques récemment abstinents nécessitent une posologie
supérieure à la normale afin d’obtenir l’effet thérapeutique attendu.
Certaines enzymes activées peuvent transformer les médicaments en
produits toxiques,
> lésions hépatiques ou autres organes.
Interactions médicamenteuses
 L’interaction entre médicaments pour leur métabolisme
hépatique est fréquente.
 Les interactions possibles :
 la compétition pour une même voie métabolique.
 l’induction par un médicament des enzymes métabolisant un
autre médicament.
 les conséquences des interactions médicamenteuses en termes
d’efficacité pharmacologique et de toxicité sont très variées.
 l’interaction est très fréquente entre médicaments et alcool.
 la prise aiguë d’alcool accentue l’effet de nombreux sédatifs.
67
68
Induction enzymatique
Les principaux iso-enzymes du
cytochromes P450
pour les médicaments
 1A2
 = une augmentation de la synthèse et de l’activité des
enzymes de l’hépatocyte (cytochromes P450) sous l’effet
d’une influence extérieure cf. exposition à des substances
chimiques nombreuses, médicamenteuses ou
alimentaires.
 L’alcool, les barbituriques, en particulier le
phénobarbital, et la rifampicine sont des inducteurs
enzymatiques.
 Une induction préalable peut augmenter la production
d’un métabolite toxique d’un médicament.
69
 3A4
 3A5
 2B6
 2C8
 2C9
 2C19
 2D6
 2E1
70
2 Diminution de l’activité des CYP
1. Augmentation de l’activité des CYP
Elle est le fait de substances inductrices, majorant la synthèse et l’activité des CYP
(cf. tableau) :
alcool (en prise chronique): CYP2E1
Tabac: CYP2A2 et 2E1
Millepertuis: 3A4
certains médicaments : principalement des anti-infectieux (rifampicine: 1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 3A4) et des antiépileptiques(carbamazépine).
•L’induction n’est généralement pas spécifique d’un seul CYP mais concerne
principalement les CYP des familles 2C et 3A.
•L’induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours.
•De la même façon, cet effet disparait progressivement à l’arrêt de l’inducteur..
71
Elle est le fait de substances inhibitrices, notamment médicamenteuses et autres :
jus de pamplemousse
antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases, antagonistes des canaux
calciques, bradycardisants (cf. tableau)
L’inhibition, à l’inverse de l’induction, s’exerce le plus souvent au niveau d’un seul
CYP.
L’inhibition, à l’inverse de l’induction est rapide et répond schématiquement à deux
mécanismes :
une réelle inactivation du CYP par l’inhibiteur
une compétition au niveau d’un même CYP entre 2 substances
Ce deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d’une affinité de la
substance inhibitrice pour le CYP considéré, qui est supérieure à celle de la
substance inhibée.
En fonction de leur degré d’affinité pour un CYP donné, certains médicaments
peuvent, dans ces conditions, se comporter comme substrats ou inhibiteurs du
métabolisme de médicaments moins affinés, mais aussi avoir leur métabolisme inhibé
par d’autres médicaments plus affinés (inhibition compétitive).
72
12
28/09/2012
Conséquences pratiques
En cas de prescription d’une association médicamenteuse, il convient de vérifier la
présence d’inducteurs ou d’inhibiteurs (cf .tableau).
Principaux cytochromes (CYP), principes actifs à risque interactif métabolisés
par ces CYP, inhibiteurs et inducteurs
CYP PRINCIPES ACTIFS
 l'association avec des médicaments à risque doit être prise en compte et se révèle
d’autant plus problématique, voire dangereuse, que la marge thérapeutique du
médicament associé est étroite.;
1a2
 les inducteurs, en accélérant le métabolisme de certains médicaments, peuvent,
par diminution de leur concentration plasmatique, entraîner des diminutions notables
d’efficacité aux conséquences :
 graves : par exemple, rejet de greffe en présence d’immunosuppresseurs (
ciclosporine) et millepertuis.
inattendues : par exemple, échec d’une contraception orale : substrats ou
inducteurs des CYP3A4.
 les inhibiteurs, en ralentissant le métabolisme de certains médicaments peuvent,
par augmentation de leurs concentrations plasmatiques, majorer le risque d’effets
indésirables avec des conséquences parfois graves (myopathies et plus graves,
rhabdomyolyses en présence de statines….).
3A4
2C8
2D6
-
-
-
-
INHIBITEURS
clozapine
tacrine
théophylline
répaglinide
flécaïnide
métoprolol
ergotamine
dihydroergotamine
amiodarone, disopyramide
midazolam, triazolam,
zolpidem
-
-
-
ifosfamide
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus
fentanyl,
méthadone
pimozide
-
fluoxétine, paroxétine
quinidine
jus de pamplemousse
amiodarone
diltiazem, vérapamil
kétoconazole,
itraconazole,
fluconazole, miconazole
ritonavir, indinavir,
atazanavir…
Conseils
Troubles
neuromusculaires,
cardiovasculaires, digestifs
Digitaliques
Troubles
digestifs,
visuels,
régulièrement la kaliémie
Théophylline
Troubles digestifs, convulsions, excitation, troubles cardiaques
Quinidines
Hypoglycémie, cinchonisme (troubles de la vision, surdité),
troubles cardiaques
neuropsychiatriques,
cardiaques.
Surveiller
Anticoagulants oraux
Manifestations hémorragiques
Lithium
Tremblement, nausées, diarrhées, troubles visuels, vertiges,
confusion, troubles du rythme cardiaque (premiers signes à
partir de 1,2mmol/l)
Coma, épilepsie et troubles du rythme cardiaque
(potentiellement mortel à partir de 2,5mmol/l)
Ciclosporine
Néphrotoxicité, tremblements, hypertension
75
Alcool et biodisponibilité
des médicaments
tabac
millepertuis
anticonvulsivants :
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne
-
anti-infectieux et
antiviraux:
a) rifampicine,
b) éfavirenz
c) névirapine
simvastatine,
atorvastatine,
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Principaux effets toxiques d’un surdosage
alcool(chronique)
érythromycine,
clarithromycine,
74
Anticonvulsivants
a)
b)
c)
sildénafil, tadalafil,
vardénafil
73
Médicament
INDUCTEURS
fluvoxamine
 Dans certains cas, pour contrebalancer l’effet de l’interaction, il est
recommandé de modifier la posologie du médicament associé à un
inducteur ou à un inhibiteur :
 augmentation avec un inducteur
 diminution avec un inhibiteur
 L’adaptation posologique préconisée peut parfois être guidée :
 par la mesure des concentrations plasmatiques du médicament associé,
surtout en cas de médicaments à marge thérapeutique étroite :
immunosuppresseurs, anticonvulsivants, théophylline, inhibiteurs de
protéases….
 Par le suivi d’autres paramètres : anticoagulants oraux et INR, anti
arythmiques et ECG….
 Dans tous les cas, ces contrôles ne dispensent pas d’un suivi clinique.
 L’arrêt d’un inducteur ou d’un inhibiteur doit s’accompagner :
 d’un retour à la posologie initiale du médicament associée,
 d’un suivi d’autant plus rigoureux que le médicament associé a une
marge thérapeutique étroite.
76
Alcool et biodisponibilité
des médicaments
Si alcoolisation aiguë
A forte dose
Spasme du pylore
> retarde vidange gastrique
>diminue résorption et/ ou biodisponibilité
> pH acide gastrique
> biodisponibilité diminue (érythromycine) ou
augmente(dérivés trinitrinés)
77
 Peut inhiber la métabolisation et retarder
l’élimination
 Entre en compétition avec certains iso-enzymes du
CYP450, d’abord le 2E1 puis les autres par
chevauchement d’activité >prolonge
disponibilité > effet potentialisé > effets
secondaires augmentés > risque de toxicité
augmenté
78
13
28/09/2012
Alcool et biodisponibilité
des médicaments
Analgesiques narcotiques
Si alcoolisation chronique
 Alcool et morphiniques, y compris tramadol
 Activation des CYP450 et autres enzymes hépatiques
 sont neurodépresseurs
> métabolisation et élimination accélérées
 donc ralentissent le système respiratoire
> efficacité diminuée
> même en l’absence d’alcool, le métabolisme est perturbé
pendant plusieurs semaines
 > mort possible
> les buveurs récemment abstinents nécessitent des
posologies supérieures et certains produits toxiques
peuvent créer des lésions hépatiques et autres
79
80
Les analgésiques
Acide acétylsalycilique
 Affaiblissement du système respiratoire
 Irritation du tractus gastro intestinal
 alcool conc. aspirine dans le sang > attendre 4 hrs
si gueule de bois
 Acide acétylsalicylique irrite la paroi gastrique
 Saignements muqueuse gastrique cumulés
 En présence d’alcool, des varices œsophagiennes
peuvent éclater
 Inhibition de la formation de caillots
81
82
Le paracétamol seul
Paracétamol et alcool
 Produit soi-disant banal car utilisé contre rhumes,
refroidissements, douleurs, fièvre
 Toxique pour le foie
hépatite aiguë
 Paracétamol transformé en métabolite toxique( normalement
éliminé par le gluthation dont la quantité est faible dans
l’organisme et donc très vite dépassé) par le même cytochrome
P450 que l’éthanol (avec lequel il entre alors en compétition).>
MAX 4 gr/jour chez le buveur régulier(= ou>3 verres /jour) et
3 gr par jour chez l’alcoolique chronique,
 ! Doses>3 gr / jour > hépatites aigües

 92% des hépatites aiguës causées par surdosage en
paracétamol (> 6 gr ) concerne des alcooliques et
85% ont pris du paracétamol au cours de la journée
 De ce fait, la toxicité du paracétamol est augmentée chez
l’alcoolique chronique, tout particulièrement dans les jours qui
suivent une forte réduction ou un arrêt de la consommation
d’alcool car il reste bcp de CYP induit pour un substrat
disparu > il reste bcp de CYP disponible pour métaboliser le
paracétamol
Diviser doses paracétamol par 2 chez
alcoolique si on dépasse 4 gr / jour
83
Ce cytochrome P450 est induit par la prise chronique d’alcool.
 Le jeûne également toxicité
84
14
28/09/2012
Les anti-inflammatoires
 les AINS (aspirine, ibuprofène,…), en association
avec l’alcool, risquent de provoquer des brûlures
d’estomac ou des reflux acides d’autant plus graves
si problèmes gastriques existants
Les corticoides
 Aggravent les problèmes gastriques dus à l’alcool
 Et pourtant souvent utilisés contre la gueule de
bois….
 Nécrose tubulaire possible après prise d’un antiinflammatoire non stéroïdien et intoxication
éthylique aiguë
85
86
Les anesthésiants
Les antibiotiques
 Alcool peut
effet anesthésiant
 Et créer des lésions hépatiques
 L’alcool , en prise aigüe, peut diminuer leur action
car il prolonge le séjour dans l’estomac si
antibiotique sensible au pH acide
 > nausées, vomissements, céphalées, convulsions
 Grande prudence avec ERYTHROMYCINE,
PENICILLINE et
QUINACRINE
87
88
La télithromycine: KETEK
AVK: antivitamine k
 La télithromycine, antibiotique macrolide, de
type kétolide.
 utilisé pour traiter une pneumonie causée par
certaines bactéries résistantes.
 Métabolisé par CYP450
 Très hépatotoxique
 Cas d’hépatites > grande prudence
 Sintrom: effet anticoagulant diminué par alcool car
aussi métabolisé par le foie
 Mais, alcool à forte dose potentialise effet
anticoagulant avec hémorragies possibles
 Mesure de l’INR: standardisation de l’expression
des diff. PTT (temps de prothrombine) des diff.
labos
 Usage réservé aux spécialistes
89
90
15
28/09/2012
Les anti-allergiques
Les antiasthmatiques
• Avec alcool > brûlures œsophage et estomac
 L’alcool ralentissement du fonctionnement
du cerveau et augmente la somnolence
• Essentiellement aves les
sympathicomimétiques:
o salbutamol(Ventolin)
o formoterol (Oxis)
o Salmeterol (Serevent)
o Indacaterol(Onbrez)
• Théophylline de – en – utilisée
• Encore rien de signalé pour les
anticholinergiques et les antagonistes des
leucotriènes
91
92
Les médicaments du SNC
Les neuroleptiques
 Antidépresseurs
 Neuroleptiques
Hypnotiques
Effet sédatif, altération
de la vigilance
 Anxiolytiques
Accoutumance plus rapide
 50 % des psychotiques consomment de
l’alcool
 Grande prudence car potentialisation des
effets secondaires de chacun > lésions
hépatiques
93
94
Les BZD
Les somnifères
 L’alcool affecte le complexe ionophore GABAbenzodiazépine-chlorure par action agoniste-like.
 Ralentissement des fonctions cardiaques et
respiratoires
 Interactions additives attendues de la combinaison de
l’alcool avec les benzodiazépines.
 Augmentation de l’effet sédatif > coma > décès
 L’alcool a une efficacité cliniquement significative
anxiolytique
 Potentialisation par l’alcool de l’effet
 amnésiant
 sédatif

des capacités attention et appréciation
95
96
16
28/09/2012
Les antiépileptiques
 L’alcool, même à faibles doses, peut modifier le taux sanguin de
certains médicaments. C’est ainsi que l’élimination de certaines
substances peut être accélérée (c’est le cas de la phénytoïne), et
donner lieu à une diminution de l’effet thérapeutique.
 Le danger de crise existe, même lors d’une prise occasionnelle
d’alcool, pour des patients dont les crises sont généralisées.
 La prise chronique d’alcool peut accélérer le métabolisme de
certains antiépileptiques > crises.
 Augmentation par certains de la sédation due à l’alcool .
 Certains sont des inducteurs enzymatiques.
Les antihypertenseurs
 Centraux: majoration de l’effet sédatif de l’alcool et
effet cumulatif de l’effet hypotenseur
danger lors de conduite engins motorisés
 Βéta bloquants:
 Effet du propanolol par augmentation de son
métabolisme hépatique et augmentation de sa
clearance rénale, effet dose-dépendant
 effet
du sotalol , non métabolisé par le foie, par
diminution de sa clearance rénale, effet non dosedépendant;
97
98
IPP et anti-ulcéreux
Les contraceptifs oraux
 Peu d’interactions avec CYP mais certaines existent
 Avec IPP , vidange gastrique
 tandis que alcool la
 Donc alcool contrarie effet des IPP au niveau de la
vidange gastrique
 Si alcoolisme chronique, induction du 3A4 et
l’efficacité de la pilule peut diminuer légèrement
 ! Vomissements et diarrhées
 Vitesse de l’exposition de l’alcool à l’ADH
 Conc alcool
plus vite
 Possibilité d’augmenter la disponibilité de faibles doses
d’alcool
99
100
Les dérivés nitrés
Les diurétiques
 En prise aigüe, augmentation des flushs cutanés
 Métabolismes additifs
101
 Majoration de l’effet diurétique et hypotenseur par
vasodilatation
102
17
28/09/2012
Plendil et Adalat
 Hypotension orthostatique par cumul de l’effet
hypotenseur
Alcool et diabète
 Normalement, lorsque le taux de sucre dans le sang
diminue , le foie puise à même ses réserves pour
produire du glucose.
 En présence d’alcool, le foie cesse d’équilibrer le taux de
glucose pour se consacrer uniquement à métaboliser
l’alcool et à l’éliminer.
 C’est ainsi que l’alcool contribue à abaisser le taux de
sucre.
 Effet antabuse-like des sulfonylurées: > 33% flush facial
103
104
Alcool et insuline
Le lithium
 Structure de l’alcool voisine de celle du sucre
 > 
sécrétion insuline par le pancréas
 L'absorption d'alcool risque de faire apparaître une
hypoglycémie pouvant se manifester entre 15
heures à une journée après l'ingestion d'alcool chez
un individu mal alimenté ou qui n'a pas l'habitude
de boire de l'alcool. Cela est dû à une production
diminuée de glucose par le foie .
 Prévention des rechutes des troubles bipolaires et
des états schizo-affectifs intermittents
 Traitement curatif des états d’excitation maniaque
ou hypomaniaque.
 Possibilité de déshydratation > augmentation de la
lithémie
 Importance de boire bcp
105
106
Apo-Leflunomide= ARAVA
Les statines
 Prudence si consommation > 3 verres / jour
 Traitement de l’arthrite rhumatoïde(polyarthrite) et
du rhumatisme psoriasique, maladies autoimmunes

rhabdomyolyse
myopathies et pfs risque de
 Hépatotoxicité
 La prise simultanée du léflunomide et de l’alcool
peut endommager le foie davantage que la prise de
l’une ou l’autre séparément.
107
108
18
28/09/2012
Les vasoconstricteurs nasaux
Tacrolimus et pimecrolimus
 Le tacrolimus, PROTOPIC et le pimécrolimus, ELIDEL
dermique sont indiqués pour le traitement de la
dermatite atopique modérée à sévère chez l’adulte et
l’enfant de plus de deux ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance aux traitements
conventionnels.
 Alcool = vasodilatateur périphérique
 S’oppose à l’effet vasoconstricteur
 En association avec l’alcool , flush facial, irritation
cutanée peuvent survenir.
 Peuvent entraîner intolérance à l’alcool
109
Médicaments à effet
antabuse-like
110
Principe actif
Effet de l’alcool (hors effet antabuse)
Antihypertenseurs centraux
En prise aiguë : majoration de l’effet sédatif de l’alcool
AVK (previscan, sintrom)
Si alcoolisme chronique : effet anticoagulant diminué
Benzodiazépines (triazolam, flunitrazepam,
En prise aiguë : potentialisation de l’effet amnésiant
lorazepam)
Bêtabloquants
Si alcoolisme chronique : effet diminué du propranolol par augmentation du
métabolisme, mais effet augmenté du sotalol par diminution de l’élimination
Contraception orale
Si alcoolisme chronique : effet de l’alcool éventuellement augmenté par
diminution du métabolisme
 Inhibition de ADH et accumulation d’acétaldéhyde
 Isoniazide
 Isotrétinoïne
Dépresseurs du SNC
En prise aiguë : majoration des effets sédatifs
Dérivés nitrés (molsidomine, nicorandil,
dinitrate d’isosorbide,trinitrine)
En prise aiguë : fréquence accrue des flushs cutanés
 Azolés(kétoconazole, métronidazole, tinidazole, ornidazole…)
Diurétiques
En prise aiguë : majoration de l’effet hypotenseur (vasodilatation due à l’alcool)
 Bactrim
Erythromycine, pénicilline
En prise aiguë : prolonge le séjour dans l’estomac, diminue l’effet de
l’antibiotique (molécules sensibles aux pH acides)
Félodipine, nifédipine
En prise aiguë : hypotension orthostatique par augmentation possible de
l’absorption
Hypoglycémiants
En prise aiguë : potentialisation de l’effet hypoglycémiant. Favorise la survenue
de coma hypoglycémique sévère. Avec la metformine, risque accru d’acidose
lactique
 Quinacrine (
patients revenant d’Afrique)
 Furadantine
 Coprin noir d’encre: champignon comestible mais effet AL
avec 1 verre de vin
111
Prescription 1
Lithium
En prise aiguë : lithémie éventuellement augmentée
Méthotrexate
Si alcoolisme chronique : augmentation de la toxicité hépatique du méthotrexate
Paracétamol
Si alcoolisme chronique
: toxicité hépatique sévère avec des doses usuelles
112
Prescription 2
 Antabuse ½ co/jour
 Liorésal comp : hépatotoxique
 Benerva 100 3 co/jour
 Erythromycine ou Sporanox
 Paracetamol 1 gr 3 co/jour + 1 si nécessaire
Chez un alcoolique, il est recommandé de réduire
les doses de paracétamol de moitié et
de ne pas dépasser 3 gr
113
Si le Lioresal est destiné à un patient alcoolique
( foie en très mauvais état),
l’érythromycine ou le Sporanox,
qui sont de gros inhibiteurs du 3A4,
vont augmenter l’hépatotoxicité du Liorésal,
114
19
28/09/2012
Prescription 4
Prescription 3
 Campral
patient alcoolique
 Verapamil : inhibiteur 3A4
 Métabolisme alcool
 Antabuse
 Tegretol
Chez un alcoolique, être très attentif aux
prescriptions concomitantes des gros
inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques
115
116
Prescription 5
Prescription 6
 ANTABUSE comp
 Baclofène
 DUOVENT spray
 Cialis
Antabuse
patient alcoolique
Duovent spray
: contient de l’alcool
! Vasodilatations additives > HYPOTENSION
Attention à l’alcool caché dans les excipients
117
118
Prescription 7
9. L’alcool et les stimulants
 Antabuse
 Propylène glycol dans magistrales et dans certaines
spécialités ( certains anti-HIV per os )
Métabolisé par ADH et ALDH
 > Élimination du PPG
 > Toxicité accrue
 > convulsions, tachycardie, hémolyse, toxicité rénale
Caféine, amphétamines, xtc, cocaïne, smart drinks
Augmente déshydratation ds endroit surchauffé > accident cardiaque, épuisement pfs
mortel
Alcool masque perceptions(crampes),les stimulants masquent la sensation d’ivresse.
GBH, drogue du viol: cumul des effets secondaires(dépression respiratoire et amnésie
Cannabis: nausées, vomissements, anxiété
119
120
Héroïne: cumul de l’effet sédatif et risque de surdosage
20
28/09/2012
Conséquences
10. L’alcool et la personne âgée
+
Polymédication
Métabolisme et élimination ralentis
Sensibilité accrue à l’alcool
> EFFETS SECONDAIRES ACCRUS
121
122
11. L’alcool et le tabac
12. L’alcool et la grossesse
• VONT SOUVENT DE PAIR
• ENTRE 71 ET 97 % D’ALCOOLIQUES FUMEURS
• SONT TOUS DEUX INDUCTEURS DES CYP450,
1A2 et 2E1pour le tabac et 2E1 pour l’alcool
123
124
Syndrome d’alcoolisme foetal
Alcool et grossesse
Syndrome alcoolique foetal
 Manifestations
 retard de croissance
 retard mental (principale cause en Belgique)
 dysmorphies faciales





microcéphalie
microphtalmie
fentes palpébrales courtes
philtrum hypoplasique
lèvre supérieure courte
 Pas de dose seuil !
125
126
21
28/09/2012
13. Conclusion: Importance des
soins pharmaceutiques
 Médicaments et alcool et surtout alcools forts font
très mauvais ménage.
 Il faudra toujours penser en termes d’addition, de
suppression et de potentialisation d’effet.
 Ne pas oublier que la ½ vie de l’alcool augmente en
fonction de la quantité d’alcool ingérée de part la
saturation de son métabolisme.
127
Ne me remerciez pas pour ce
questionnaire et surtout, ne
culpabilisez pas .
1. Pensez-vous que vous consommez une quantité d’alcool supérieure à la normale ?
2. Est-ce que votre conjoint, un parent ou un de vos proches vous a déjà fait des
reproches sur votre consommation d’alcool ?
3. Vous est-il arrivé de vous sentir coupable au sujet de votre consommation
d’alcool ?
4. Vos amis et vos proches vous considèrent-ils comme un buveur normal ?
5. Pouvez-vous toujours arrêter votre consommation d’alcool quand vous le
voulez ?
6. Avez-vous déjà assisté à une réunion d’anciens buveurs pour un problème
personnel d’alcool ?
7. L’alcool a-t-il créé des problèmes avec votre conjoint ou un de vos proches ?
8. Avez-vous eu des problèmes au travail à cause de votre consommation d’alcool ?
9. Vous est-il arrivé de négliger, à cause de votre consommation d’alcool, vos
obligations, votre famille, votre travail pendant deux jours de suite ou plus ?
10. Vous est-il arrivé de demander conseil ou de l’aide à cause de votre
consommation, conduite en état d’ivresse ou de conduite avec facultés affaiblies ?
11. Avez-vous déjà été arrêté, même pour quelques heures, à cause d’un
comportement lié à votre consommation d’alcool ?
12. Avez-vous été hospitalisé à cause de votre consommation d’alcool ?
13. Avez-vous déjà été arrêté par la police pour ivresse?
128
Dans le vin, il y a la sagesse,
dans la bière, il y a la liberté et
dans l’eau, les bactéries……
Benjamin Franklin
…Il reste encore à définir
réellement ce que signifie « boire
normalement »!
Et que tout ceci ne vous empêche pas de
préférer
129
130
le vin d’ici à l’eau de là……
22