Psychopharmacologie

Psychopharmacologie
Pharmacologie
Lucette Lacomblez
Année universitaire 2013-2014
6 février 2014
Pharmacologie et Thérapeutiques S3
S302PHARMA03LL
Neuroleptiques
antipsychotiques
BASES BIOLOGIQUES
SCHIZOPHRENIE
HYPERACTIVITE DOPAMINERGIQUE
système meso-limbique
Mais importance du ROLE FONCTIONNEL DES
VOIES DOPAMINERGIQUES ET
SEROTONINERGIQUES
Et du GLUTAMATE?
DESEQUILIBRE CORTICO-SOUS CORTICAL IMPLIQUANT DE
MULTIPLES RECEPTEURS
Les cinq dimensions de la schizophrénie
Comportement de type psychotique va se retrouver dans autre pathologie
psychiatrique mais aussi neurologique
Voies DA
• (a) Nigro-striée
• (b) Mésolimbique
– Comportements (plaisir, addictions,
hallucinations, délire)
• (c) mésocorticale
– symptômes négatifs (retrait..), cognitifs AE des
NL
• (d) tuberoinfundibulaire
– prolactine
Neuroleptique/antipsychotique
• Ce qui sous-tend l ’effet
thérapeutique:
– blocage des récepteurs
dopaminergiques
• meso-limbique
• nigro-strié
• tubero-infundibulaire
• meso-cortical
- voie strio-nigrique
SEP
dyskinésies
dystonie
akathisie
-Meso-limbique
antiproductif
-Meso-cortical
effets « négatifs »
troubles cognitifs
-Tubero-infundibulaire
galactorrhée
gynécomastie
amenorrhée
Effets blocage DA
Autres effets pharmacologiques
f° des classes
• Anticholinergique : constipation, bouche sèche,
rétention urinaire, troubles mémoire, confusion
• blocage alpha 1noradrénergique: hypotension
artérielle, hypotension orthostatique
• antihistaminique H1: sédation , comportement
alimentaire
• blocage 5HT2: anxiolyse, comportement alimentaire
NEUROLEPTIQUES
• Famille chimique
effets indésirables
VIDAL/pharmacovigilance
• choix en fonction effet plus que tolérance
(antiproductif, sédation, urgence…..)
• nécessité évaluation des effets donc des
doses donc du traitement
NEUROLEPTIQUES
• PHENOTHIAZINES
– CHLORPROMAZINE Largactil
• BUTYROPHENONES
– HALOPERIDOL Haldol
• THIOXANTHENES
– FLUPENTIXOL Fluanxol
• BENZAMIDES
– AMILSULPRIDE Dogmatil
Et les antipsychotiques « atypiques »?
DA
5HT2A
Blocage DA
et
Blocage 5HT2
5HT
de SEP
INTERACTIONMoins
DA/5HT
Effet anti-productif par blocage des récepteurs
D2 meso-limbique
Antipsychotiques
atypiques
Risperidone
risperdal
olanzapine
xyprexa
Quetiapine
seroquel
Clozapine
leponex
Attention
Agranulocytose
Surveillance NFS
Cahier spécial
Rapport bénéfice/risque
Syndrome parkinsonien, mouvements
anormaux
BLOCAGE DA
SEP : 10 à 30% NLconventionnels vs 2 à 10% pour atypiques
MAIS manque de recul …. Surtout avec patients de novo et NL atypiques 14
Blocage DA
dyskinésie
• Tardives
– risque plus important si
• Aigue
– Typiquement BB et
primpéran! 1ère prise !
– Épilepsie?
– Y penser pour diagnostic
• doses élevées,
• « cure »
• anticholinergique systématique
– Risque de survenue 5 à 10
fois moindre avec Atypiques
(Kane , 2004)
MAIS manque de recul …. Surtout avec patients de novo et NL atypiques
Prise de
poids
• Chez l’adulte > 0.42 kg par semaine
sur 10 semaines
Olanzapine Méta-analyse :Allison et al., 1999
• Chez l’enfant 0.4 à 0.68kg/ semaine
Malone et al., 2001; Frazier et al., 2000; Ratzoni et al., 2002;
Grothe et al., 2000; Kemner et al., 2000
Troubles endocriniens, sexuels, métaboliques
liés au blocage dopaminergique
• Élévation prolactine (dose-dépendant):
– galactorrhée, gynécomastie aménorrhée dysfonction sexuelle
• Troubles sexuels sous-estimés +++
– Baisse de libido, trouble de érection,éjaculation, cycle, orgasme,
gynécomastie, galactorrhée
– Liés: au blocage dopaminergique, à la sédation, à l’hyperprolactinémie
• Diabète++++ (blocage DA, 5HT, Hist)
– Prévalence diabète prise antipsychotique
• 9.7%homme, 14.7% femmes
• Intolérance glucose chez schizo, mode de vie, prise de poids++++
induite par NL, diminution sensibilité à l’insuline
– Augmentation risque cardio-vx
…
• Augmentation du risque d’AVC (1.6-1.7 )
– Population âgée ,démence
– Pathologie Vx?, troubles du rythme?, coagulation?...
– Survenue rapide/institution traitement (6mois)
Mortalité (personne âgée, démence)
++++recommandations EMEA
• Abaissement du seuil épileptogène
• Allongement QT+++ torsades de pointe
– attention associations médicamenteuses
– ECG +++
Syndrome malin
• hyperthermie (> 38 °C)
• Hypertonie majeure,
augmentation CPK
• trouble de la conscience
• Troubles neurovégétatifs:
(pâleur, hypersudation, une sialorrhée,
tachycardie, hypotension artérielle,
tachypnée)
• tremblements.
• Rhadomyolyse, Ins
cardiaque, rénale
• N’importe quel NL
• Nécessite ARRET, REA
• Quid de la reprise?
Schizophrénie et
1. Risque vasculaire majeur
1. Augmentation des facteurs de risque
vasculaire (métabolique/poids)
2. addiction majeure tabac+++
2. Des effets secondaires propres aux
neuroleptiques
3. Certains effets secondaires plus fréquents
chez l’enfant et l’adolescent
indication
• Psychiatrie :
– schizophrénie, troubles du comportement,
état maniaque
• Neurologie:
– Manifestations de type psychotique
(hallucinations/délire) dans MA/PARK
– Attention aux effets indésirables
– Ne doivent être prescrits que de façon
ponctuelle dans la MA
antidépresseurs
Dépression
hypofonctionnement
monoaminergiques (5HT) avec
en retour hypersensibilité des
récepteurs
Cinétique d’effet
amount of
NT
receptor
sensitivity
clinical effect
antidepressant introduced
imipraminiques
• Ce qui sous-tend
l ’effet thérapeutique
• autres effets
pharmacologiques
– effets indésirables
– inhibition recaptage
5HT, NA, DA
– modification sensibilité
et nombre de
récepteurs
– anticholinergique M1
• cœur, œil , sécrétions,
mémoire
– antihistaminique H1
• poids, sédation
ECG+++
Surveillance TA
– bloqueurs alpha 1
• hypotension, hypotension
orthostatique, sédation
imipraminiques
ECG+++
Surveillance TA
• Autres effets
– cardiaques: tachycardie par effet
anticholinergique, alpha, beta et quinidine
risque troubles du rythme+++
• autres effets indésirables
– liés à la maladie: TS, inversion
humeur, délire
Surveillance +++
Inhibiteurs du Recaptage de la
Sérotonine: IRS
• Ce qui sous-tend l ’effet thérapeutique
–inhibition recaptage 5HT
moins d ’effets indésirables??
Sur le cœur oui mais effets autres fréquents
IRS
Autres effets
akathisie
effets digestifs
troubles sexuels
hyponatrémie à l’origine d’une
confusion ( personne âgée )
exacerbation anxiété
Serotonin side effects profile
5HT2
Inhibition spinal neurons
sexual dysfunction
Decreased libido
( mesolimbic dopamine pathway)
Agitation/akathisia
5HT inhibits DA release
insomnia
Stimulation pathway which projects
to the cholinergic neurons
Anxiety/panic disorders
Stimulation pathway which projects
to the hippocampus and limbic cortex
IRS
fluoxétine prozac
paroxétine deroxat 
citalopram seropram 
escitalopram seroplex 
sertraline zoloft 
fluvoxamine floxyfral
Inhibiteurs 5HT/NA
venlafaxine ( effexor®)
milnacipran ( ixel®)
Duloxetine ( cymbalta®)
même effet que IRS plus effet NA
cœur et TA ++++
Surveillance TA
Inhibiteurs de la Monoamine
oxydase: IMAO
• Irréversible et non
sélectif
AE
hypotension orthostatique
insomnie
Troubles sexuels
restriction alimentaire(effet
tyramine « fromage »)
Interactions
médicamenteuses
Prescription en 2nd ligne
Dépression résistante
Marsilid ®
• IMAO sélectifs
(MAO A or MAO B)
réversible for MAO A
Moclobemide moclamide®
IMAO « effet fromage » tyramine
• Amine présente dans fromage vin
• Augmentation libération NA
(excès détruit par MAO)
• Si IMAO non sélectif :
accumulation importante de NA
HTA
• Si IMAO réversible :
accumulation de NA réactivation
MAO
destruction excès NA
ANTIDEPRESSEURS
Indications: Episode dépressif majeur
Effet évalué dans essais contrôlés
Délai d’action 15 jours /3 semaines ( à partir du moment
ou dose efficace atteinte)
Revoir patient pour efficacité/ tolérance
Durée du traitement 6 mois
Prolonger le traitement diminue le risque de récidives
Durée totale du traitement : ???
30% de non-répondeurs quelque soit le traitement
Syndrome de sevrage implique arrêt progressif des doses
Effets secondaires: risque de passage à l'acte suicidaire,
épilepsie
ANTIDEPRESSEURS
• Autres indications
– Troubles anxieux (anxiété généralisée,
attaque de panique, TOC, boulémie)
– antalgique
antidépresseurs enfant / adolescent
– traitements non pharmacologiques (psychothérapies)
particulièrement efficaces.
– dépression de l’enfant: facteurs psychopathologiques
et sociaux importants
– Effet des ISRS ( Fluoxétine…) mais nécessité
confirmation.
– risque suicidaire (déjà élévé dans la dépression) à
prendre en compte. En particulier lors du 1er mois de
traitement.
– immaturité/maturité du système NA.
– effet placebo peu étudié.
Maintien effet ? Récidive ?
Rechute ?
Risque
récidive épisode dépressif majeur
• À un an après 1 traitement
– Récidive:
• dans 33% si rémission
• dans 60% si non rémission
• À six mois après 3 traitements
• 50% si rémission
• 70% si non rémission
• Avec 4 traitements
• À 3mois 30 et 50%
• À 6mois 70%
conclusions
• Théorie biologique
monoaminergique insuffisante
• Écueil thérapeutique
• Autre approche (stimulation
vague/sismothérapie/stimulation
magnétique/stimulation profonde
anxiolytiques
Anxiété/anxiolytiques
• Trois neurotransmetteurs sont impliqués
dans les bases biologiques de l ’anxiété
système GABA
noradrénaline
Sérotonine (récepteurs 5HT2)
Et d’autres…. Glu, CCK
benzodiazépines
Classe anxiolytique de référence, homogène sur le
plan pharmacologique
– anxiolyse
– sédation
– anticonvulsivante
– oréxigène (animal)
– myorelaxante
– amnésiante
– tolérance, dépendance
benzodiazépines
• Effet biologique
GABA
ouverture canal chlore
nécessité GABA
réponse rapide
•
5HT
anxiolytiques
•
•
•
•
•
•
•
•
Alprazolam (xanax)
Bromazépam (lexomil)
Clobazam (urbanyl)
Clorazépate (tranxene)
Diazépam (valium)
Lorazépam (temesta
Oxazépam(seresta)
Prazépam (lysanxia)
hypnotiques
• Loprazolam (havlane)
• Lormétazépam
(noctamide)
• Témazépam (normison
• Nitrazépam (mogadon
• Flunitrazépam (rohypnol)
• Apparentés BZD:
– Zolpidem
– zopiclone
Durée réglementée, Prescription particulière parfois (rohypnol)
Intérêt des antidépresseurs
Très probablement via
les effets sur 5HT
normothymiques
lithium
• Prévention rechutes maniaco-dépressives
• Effet curatif accès maniaques (effet au bout
de quelques jours)
Prend la place du Na dans plusieurs mécanismes de
transport
de Na+ au niveau des membranes cellulaires
PK
Surveillance
importance pour maniement
Regime
diurétique
• Résorption rapide 100%
– Cmax en 2 à 4 heures pour forme
inmmédiate, ecrétée pour LP
La compétition entre ions Li et Na+ lors de la réabsorption tubulaire
– explique
Prisesque
répétées:
F variations
idem pour
des grandes
dans LP et
l’élimination
du sodium perturbent la lithiémie
immediate
• Distribution
: hydrosodée
Déplétion
– Passe mal la BHE,
passe laitLi+
placenta
Augmentation
réabsorption
TOXICITE excrétion
• Pas de métabolisme,
REIN avec réabsorption tubulaire
de 75% (suit Na+)
• ½ vie plasmatique: 24h
Effets indésirables
VIDAL……..
CI
• Absolue: intolérance gluten, femmes
enceintes, allaitantes
• Relative
– diminution excrétion rénale, risque de
surdosage:
• Insuffisance rénale
• Prise de diurétiques, AINS, IEC.
interactions
• Association déconseillée
– diminution excrétion rénale,
• Attention
risque de surdosage:
– SSRI: risque de Sd
• AINS
sérotoninergique
• Diurétique
– Clozapine : myoclonies
• IEC
– Carbamazépine: toxicité
neurologique
– Neuroleptique
• toxicité neurologique: SEP
Dosage plasmatique
• Relation concentration effet
– Thérapeutique
– Indésirables
• Importance du suivi des procédures de
prélèvement pour interprétation des
résultats
Autres normothymiques
• Anti épileptiques
– Dépakine
– tégrétol