Pr Vincent Probst
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DIU de rythmologie et stimulation cardiaque Titre : Autres canalopathies : QT long, QT court, Tachycardies ventriculaires cathéconergiques Orateur : Vincent PROBST Le 27 janvier 2012 Long QT syndrome Pr Vincent Probst, Centre de référence pour la prise en charge des maladies rythmiques héréditaire et USIC L’institut du thorax, Nantes Nantes Long QT syndromes ¾ Rare disease 1/5 to 20000 people ¾ Abnormal prolongation of the QTc>440 ms ¾ Ventricular arrhythmias ¾ Sudden death ¾ Without cardiac morphological abnormalities Long QT syndromes ¾ Clinically and genetically heterogeneous: ¾ 10 genes identified: 9 5 genes encoding for K channel • LQT1 and LQT5= KCNQ1 and KCNE1= Iks • LQT2 and LQT6= KCNH2 and KCNE2= Ikr • LQT7= Andersen syndrome = KCNJ2 (Kir 2.1)=IK1 9 3 genes inducing modification of the Na current • LQT3= SCN5A=INa • LQT9= Caveolin-3 gene • LQT10= SCN4A 9 1 gene for anchor protein • LQT4= Ankyrine B 9 1 gene encoding for Ca++ channel • LQT8= CACNA1C= ICaL= Timothy syndrome Three questions ¾How to perform the diagnosis? ¾How need treatment? ¾How to treat? How to perform the diagnosis? Nombre de patients 30 sains 20 atteints 10 0 0,38 0,40 0,42 0,44 0,46 0,48 0,50 0,52 0,54 0,56 0,58 Intervalle QTc (sec) Nombre de patients 12 hommes 10 femmes 8 6 4 2 0 0,38 0,40 0,42 0,44 0,46 0,48 0,50 0,52 0,54 0,56 Intervalle QTc (sec) 0,58 Diagnosis criteria > 4 points Long QT syndromes Normal 1 T ample 2 T ample , double bosse 3 déflection terminale 4 complexe TU 5 T sinusoïdale 6 ST prolongé Moss AJ, circulation, 1992 LQT1+5 LQT2+6 LQT4 LQT3 LQT1 Broad base T wave LQT2 Bifid T wave LQT3 Late onset peak, biphasic T wave Who need treatment? Arrhythmic risk ¾LQT1: Exercise (90%, swimming +++) ¾LQT2 : Emotional stress or (80%, sudden loud noise +++) ¾LQT3 : At rest while sleeping Risk of arrhythmia regarding to the sex and age Goldenberg et al, 2008 Risk of arrhythmia regarding to the QTc duration Priori, S et al NEJM 2003 Risk of arrhythmia regarding to the genotype Priori, S et al NEJM 2003 Risk of arrhythmia regarding to the genotype Moss, AJ et al Circulation 2007 Risk of arrhythmia regarding to the genotype Moss, AJ et al Circulation 2007 Risk of arrhythmia regarding to the genotype Moss, AJ et al Circulation 2007 Risk of arrhythmia regarding to symptoms ¾Recent syncope (<2 years) 9Increase risk 10 to 15 times ¾Prior syncope (>2 years) 9Increase risk 5 times ¾Familial history of SCD 9No modification of the personal risk Sauer, AJ et al JACC 2007 In summary Goldenberg I et al, JACC 2008 Beta-blocker therapy Priori, SG et al JAMA 2004 Main rules for long QT syndrome patients ¾ Avoid drugs that prolong the QT interval www.qtdrugs.org ¾ Avoid competitive sports ¾ Adapt therapeutic strategy to the type of long QT syndrome (suggested by ECG and confirm by genetic) ¾ Adapt therapeutic strategy to the QTc duration and the presence of symptoms ¾ Beta-blocker therapy (LQT1, LQT2?) with high and adapted doses and without interruption ¾ Potassium supplementation (LQT2) Main rules for long QT syndrome patients ¾ Na channel blocker (LQT3)?? ¾ ICD for LQT3 with QTc>>500ms or after syncopal episode ¾ Readapt treatment regarding to symptoms and evolution of the stress test ¾ Systematic familial screening to detect other family members at risk Quelques situations particulières et discutables ¾Faut il traiter systématiquement les enfants? 9LQT1 et LQT2: oui ¾A partir de quel âge? 9Probablement 5 ou 6 ans Faut il traiter systématiquement les adultes? ¾ Non à décider en fonction 9 9 9 9 9 9 9 9 de la durée du QT du type de QT long du sexe de la présence d’arythmies asymptomatiques du souhait du patient de la sévérité de l’histoire familiale de la position de la mutation (pore ou non pore) de la présence de polymorphismes (dans l’avenir) ¾ Hommes LQT2 avec un QT limite: non ¾ Femmes LQT 3 avec un QT limite: non ¾ Hommes LQT1 avec un QT très allongé: oui Grossesses Place du DAI dans les QT long ¾ A discuter en prophylaxie 9 Patients atteints d’un LQT 3 avec QTc>500 ms en particulier chez les hommes 9 Patients atteints d’un LQT 2 avec un QTc>500 ms sous traitement beta-bloquant en particulier chez les femmes Syndrome du QT court Très rare Risque rythmique élevé Tachycardies ventriculaires catécholergiques. Pr Vincent Probst, Centre de référence pour les maladies rythmiques héréditaires Nantes Tachycardies ventriculaires catécholergiques. ¾Première description en 1978 par Coumel ¾Reconnu comme une entité clinique en 1995 Coumel P, Br Heart Journal 1978 Leenhardt A, Circulation 1995. Caractéristiques cliniques ¾Survenue de syncope et de mort subite chez des enfants et des adultes jeunes ¾Symptômes survenant durant un exercise ou un stress émotionnel ¾Pas d’anomalie morphologique cardiaque ECG de repos ¾ECG normal 9Bradycardie sinusale 9Déviation axiale gauche ¾Parfois le QT est “limite” Enfant de 12 ans Tachycardies ventriculaires bidirectionnelles Transmission de la maladie ¾Des formes familiales sont retrouvées ches 50% des patients ¾2 types de transmission Forme Autosomique dominante (1q42-43) Swan H, JACC 1999. Mutations dans le gène du récepteur à la ryanodine (RyR2) Laitinen P, Circulation 2001. Mutations dans le gène du récepteur à la ryanodine (RyR2) ¾Mutations retrouvées chez 50% des patients atteints ¾Pas de différence clinique entre les patients mutés et non mutés mais l’atteinte semble plus précoce chez les patients mutés Priori SG, Circulation 2002 Forme Autosomique récessive Mutations de la calsequetrine ¾ 7 familles de la même tribu de bédouin Lahat H, Circulation 2001. Mutation dans l’ankyrine B Prise en charge clinique ¾Risque élevé de décès ¾Mortalité cumulée de 30% à 50% à 30 ans Prise en charge clinique ¾ Les syncopes sont rares avant l’âge de 3 ans ¾ Les morts subites surviennent rarement avant 10 ans ¾ L’âge moyen de décès est de 19.5 ans (9 à 47 ans) ¾ Risque de décès plus élevé si les premiers symptômes sont survenus précocément Prise en charge clinique ¾ Les béta-bloquants sont efficaces pour prévenir le risque de mort subite ¾ L’efficacité des béta-bloquants doit être évaluée par des tests d’effort et des Holter ECG ¾ Le but du traitement sera de bloquer la FC< 120 bpm ¾ Persistence d’ESV ou de doublets est fréquente ¾ Les parents et l’enfant doivent être informés du risque élevé de syncope ou de mort subite en cas d’arrêt du traitement Prise en charge clinique ¾Les autres anti-arrythmiques ne sont pas efficace (intérêt probable de la flécaine) ¾Chez les patients avec une efficacité incomplète de BB l’indication du DAI doit être discuté ¾Lors d’un suivi de 2 ans 50% des patients ont reçu un choc approprié Conclusion ¾Les TV catécholergique restent sous diagnostiquées ¾Le risque de mort subite sans traitement est élevé ¾Béta-bloquants sont efficaces pour prévenir la mort subite Mort subite familiale: quel bilan? Vincent Probst, MD, PhD Nantes Généralité ¾ Environ 1000 personnes décèdent de mort subite chaque jour aux USA ¾ Chez les jeunes de 1 à 22 ans, la mort subite représente 10% de l’ensemble des décès ¾ Entre 16 et 64 ans, la mort subite touche 11 pour 100 000 personnes par an ¾ 4·1% de ces décès restent inexpliqués sans anomalie à l’examen anatomo-pathologique et avec des tests toxicologiques négatifs Bowker TJ, QJM 2003 Diagnostics possible en cas de mort subite d’origine cardiaque ¾Avec une cardiopathie sous jaccente 9CMH 9CMD 9DAVD ¾Cardiopathie ischémique 9Hypercholestérolémies familiales 9Anomalie de naissance des coronaires ¾Myocardites Diagnostics possible en cas de mort subite d’origine cardiaque ¾Sans cardiopathie sous jaccente (canalopathies et apparentés) 9Syndrome du QT long 9Syndrome du QT court 9Syndrome de Brugada 9TV catécholergiques 9Syndrome de repolarisation précoce Intérêt du diagnostic étiologique ¾Expliquer l’origine de la mort subite 9Faciliter l’acceptation 9Permettre la reconstruction ¾Permettre le dépistage familial Limites du diagnostic génétique ¾On ne peut proposer un diagnostic génétique que: 9Chez les individus atteints • En cas de mort subite un prélèvement sanguin est rarement disponible • Chez les autres membres de la famille il faut avoir fait le diagnostic 9Chez les transmetteurs obligatoires Limites du diagnostic génétique ¾Le diagnostic moléculaire reste difficile sans orientation diagnostic 9Nombre de gènes à séquencer • QTL 10 gènes; QTC 4; Brugada 4; DAVD 8, TV catécholergiques 3, repolarisation précoce 1. 9% important de pathologies génétiques sans gène identifier • QTL 20%, Brugada 70%, DAVD 50%, TV catécholergiques 40%, repolarisation précoce 99% 9Difficultés d’interprétation de l’analyse génétique sans orientation clinique ni ségrégation familiale Un triste exemple familial de Nantes I II 1 1 2 3 2 4 5 6 7 SD MS III 1 MS 2 3 4 5 SD MS * IV 1 6 7 8 A I CD 2 3 5 6 10 11 SD * 4 9 * 7 8 9 10 11 SD * MS 12 13 SD MS MS 14 SD MS 15 16 Plusieurs membres de cette famille ont des ECG typiques de CPVT Une mutation dans le gène du récepteur à la ryanodine est identifiée Un triste exemple familial de Rennes MS MS MS MS MS MS MS MS MS MS MS D2 D3 aVf Tan, Circ, 2005 Diagnostic chez 40% des familles 17 sur 43 familles Tan, Circ, 2005 Behr, Eur heart J, 2007 Tan, Circ, 2005 Conclusion ¾Un diagnostic étiologique en cas de mort subite chez un sujet jeune est possible dans près de 50% des cas ¾Une recherche familiale doit être débutée chez tous les apparentés du premier degré du patient ayant présenté la mort subite ¾Dès la première mort subite non expliquée de moins de 40 ans Conclusion ¾Ce diagnostic nécessite une bonne organisation pour la prise en charge familiale ¾Une bonne coordination entre clinicien et généticien 9Facilité par la mise en place des centres de références et des centres de compétence
